La farmacogenomica è un termine che tra poco metteremo in soffitta, anche se giovane, poiché oggi si inizia a parlare di medicina di precisione.Medicina di precisione è un termine più vasto rispetto a farmacogenomica.Il concetto fondamentale dal quale partiva la

farmacogenomica è : dobbiamo ottimizzare il trattamento sul paziente, quindi ogni paziente è una storia a sé, ed io dovrei dare il farmaco giusto al paziente giusto.Questo si pensava di farlo prima con la genetica e poi con la genomica. Prima puntualizzazione importante per quello che ci diremo quando incontreremo la variabilità nella risposta ai farmaci: diremo che esistono degli studi che sono andati a cercare i cosiddetti geni candidati .Questo cosa significa?Che io conosco la fisiopatologia di una certa malattia, so come funziona un farmaco e vado a vedere se per caso i geni che sono correlati alla risposta di questo farmaco sono modificati.Questo è un approccio di genentica classica, diciamo così. Invece da qualche anno si è affermata la tecnologia del Gwas “genome whole scanning” ed è cambiato l’approccio.Io non dico più so che il farmaco X funziona perché gli serve il gene A, ma dico qualcos’altro; so che su 10000 pazienti, 100 mi rispondono allora andiamo a vedere facendo uno scan di tutti gli SNPs del genoma di questa persona, quali sono le caratteristiche che differenziano chi risponde da chi non risponde.Quindi identificherò una serie di SNP candidati, dopo di che vedo all’incontrario per cercare quello che potrebbe essere il gene interessato.Come si può capire, questo è un approccio stimolante, perché ci fa scoprire cose nuove. Se io s che la risposta al farmaco X dipende dal gene A e vado a cercare variazioni del gene A, come facevo con i geni candidati, non scoprirò mai niente di nuovo, perché già so che quello è coinvolto ed anche studiare questa parte della farmacologia è forse noioso; poiché vediamo un elelnco di SNP , di cui dirò quello me l’aspettto, come si chiama tizio e caio, va bene ma chi se ne importa.Invece se vado a fare il GWAS ho delle sorprese, posso anche non capire niente all’inizio, però è una strada nuova, ovviamente non è detto che quello che becco sia

In contrast to candidate gene studies, which test a priori hypotheses that variation in particular

genes influences a phenotype of interest, whole genome scans represent a fundamentally different, entirely “data-driven” approach to

identifying novel pharmacogenetic loci and, as such, are unbiased by pre-existing knowledge

regarding the location oridentity of genes influencing drug response.

“While GWA analyses provide an unbiased opportunity to discover novel variants not

previously implicated or suspected to influence BP responses, biologic mechanisms that may account for the other identified SNP associations with BP

response to candesartan are not readily apparent”.

effettivamente fisiolgicamente rilevante, perché può stare messo a centinaia di basi da quello che è il fattore coinvolto.

Perché non ci basta più farmacogenomica? Perché da un po’ di anni si inizia a parlare di micrornoma, proteoma, microbioma e variazione della risposta ai farmaci.Tutti questi –oma –omix possono a loro volta coinvolgere la risposta ai farmaci.

Quindi a me non basta più dire farmacogenomica.In più quello che si è capito è ch molto spesso non posso illudermi che la risposta ad un farmaco X mi dipenda solo da un fattore, ma che in realtà questo fattore ha senso se viene messo vicino ad altri n fattori. Quindi si comincia a parlare anche in ambito di risposta ai farmaci di interattoma. Come quindi si può capire non ci basta più il vecchio termine farmacogenomica.Questa era una precisazione doverosa da fare. Per vostra fortuna si è cominciato a lavorare su queste cose da pochissimo tempo per cui non ci sono tanti esempi che vi potrò far vedere in questo corso, però per non farvi uscire dalla laurea in biotecnologie con cose già antiche, vi volevo dare questo messaggio. La domanda che nasce spontanea a questo punto è: “Ma perché”?A questa domanda ci sono due risposte:

- la prima versione è quella buona ed è: i medici vogliono servire sempre meglio i pazienti e questa è anche l’idea di base della medicina personalizzata.

- La seconda versione o altro versante della medaglia è molto più terra terra ed ha a che fare con i soldi; perché si fanno sempre meno, nuovi farmaci, quindi il numero di molecole nuove che arrivano sul mercato è sempre di meno, ma questo non significa che si cerchino sempre meno farmaci, significa che la percentuale di insuccessi è alta e fare un farmaco costa tanti soldi e quindi le case farmaceutiche non vogliono nadare a fare uno studio clinico se non ha una qualche prbabilità di successo. Quindi la logica che c’è dietro è: io identifico prima la popolazione nella quale il farmaco potrebbe funzionare, dopo di che cerco di approvarlo per i responder, così ho un farmaco che funziona sicuramente ed ho risparmiato un sacco di denari.

Per venire alla pratica visto che parliamo di farmacologia, l’obiettivo più bello per chi lavora in farmacologia o in medicina personalizzata è quello di riuscire ad avere sul foglietto illustrativo del farmaco, un paragrafetto dove c’è scritto che è necessario il genetic testing. Incontreremo qualche esempio, ma non ce ne sono tanti, invece ci sono tanti esempi nei quali il label dice che ci può essere variabilità genetica, ma ci sono pochi esempi nei quali ci viene detto fai il test genetico prima di dare il farmaco.Infatti queste sono cose interessanti, ma l’impatto pratico è ancora piccino.Dopo tutte queste belle chiacchiere cominciamo il vero e proprio corso di farmacologia.

FARMACI CARDIOVASCOLARIDei farmaci cardiovascolari la prima classe che tratteremo è quella dei:

FARMACI ANTIPERTENSIVI

I farmaci antipertensivi sono quelli per la pressione alta.Esistono delle definizioni di pressione alta, queste definizioni sono codificate da documenti internazionali. Un documento chiave c’è stato dato dalle raccomandazioni della Joint National Committee 7 (JNC 7), un organo americano che distingue differenti soglie per la pressione sistolica e per la pressione diastolica e diversi gradi di ipertensione.

(vedi la tabella: sono cose a imparare a memoria)

Quando si parla di farmaci antipertensivi, si parla in genere di farmaci per l’ipertensione essenziale, quindi la distinzione che dobbiamo fare è tra:

- IPERTENSIONE ESSENZIALENon c’è una causa nota

- IPERTENSIONE SECONDARIARiconosciamo delle cause note. Ad esempio se si ha un tumore della midollare del surrene, che mi fa tanta noradrenalina, la mia pressione sale.Tra le Secondarie ci sono tante fortme di ipertensione da farmaci. (che per ora non ci interessano.)

Perché trattiamo l’ipertensione? Trattiamo l’ipertensione per ridurre la mortalità cardiovascolare.I farmaci antipertensivi sono tra i pochi esmpi di farmaci che noi diamo profilatticamente, il che significa che è probabile che se ad una persona chiedete che hai? Nulla, ogni tanto ti viene mal di testa? Vai a misurarti la presssione e trova la pressione a lta, quindi se questa persona non fosse andata dal medico non l’avrebbe nemmeno saputo e nonostante ciò li trattiamo per tanti anni.

C’entra o non c’entra la genetica? C’entra sicuramente, con i Gwas hanno confrontato ipertesi contro non ipertesi, ed hanno identificato più di 40 loci associati all’ipertensione; in realtà se andiamao a vedere il peso specifico di questi loci nell’ipertensione essenziale, ci accorgiamo che la loro predittività non è così alta. Quindi noi non possiamo dire tu c’hai lo SNP tot e sicuramnete diventi iperteso, questo è il senso della storia.Quindi questa è già una chiave di lettura per capire perché non troveremo la variabilità genentica che ci dice il 100% della risposta ad un farmaco.

Se parliamo di farmaci antipertensivi nell’ambito di un corso di farmacogenomica è anche perché esiste una grossa variabilità nella risposta. Quindi noi non ci possiamo aspettare che diamo il farmaco antipertensivo al paziente

e la pressione scenda per forza. Quindi esistono tanti farmaci ipertensivi e possiamo anche dire che se il paziente A risponde alla classe tot potrebbe non rispondere ad un’altra classe e viceversa.Tra l’altro secondo concetto importante: succede molto spesso, che se do un solo farmaco ipertensivo la pressione non scende se ne do due scende; se poi non scende con due, allora ne do tre.Quindi questa cosa per i farmacologi è molto carina, nel senso che quando mettiamo insieme i farmaci in genenre lo facciamo secondo una logica.Nella farmacologia del triennio avete studiato:Sinergismi Farmacodinamici e Sinergismi Farmacocinetici.Quindi quando io metto insieme due farmaci, possono potenziarsi e va da se che anache qui come per l’ipertensione “prevenire meglio che curare”.Questo fatto che ci siano alcuni farmaci che si aiutano gli uni con gli altri, richiama immediatamente le domandine d’esame, che all’esame a noi farmacologi piace tanto

dire: “secondo te perché metto il farmaco A insieme al farmaco B e non ci metto il farmaco C “.A questo punto vi ho detto prima, ci sono tanti farmaci antipertensivi, come li classifichiamo? Come li studiamo?Siamo in un corso di biotecnologie, quindi il modo migliore per lassificarli e studiarli è quello di andare dritti al meccanismo d’azione, perché non è che voi l’ dovete somministrare ai pazienti.P er capire come si classificano in base al meccanismo d’azione dobbiamo ricordare molto semplicisticamente perché c’è la pressione alta.Allora io per farvi capire quali sono i meccanismi dell’ipertensione ho riportato questo disegnino:

Cosa ci fa vedere questo disegno? Questo disegno ci fa vedere innanzitutto un tubo, una cannola dell’acqua di un giardino, poi c’è un giardiniere malaccorto che è andato a finire con il piede sulla cannola dell’acqua e quindi visto che il rubinetto è aperto, il tubo prima del piede del giardiniere si gonfia;

Quindi che cos’è la pressione arteriosa?La PRESSIONE ARTERIOSA è la pressiona che viene esercitata sulle pareti di questa cannola; che cos’è questa cannola? È rappresentata dai grandi vasi arteriosi o dai vasi di medio calibro, quelli dove andiamo a misurare la pressione arteriosa in periferia.Da che cosa dipenderà quanta pressione c’è?La quanta pressione c’è dipende da quanto liquido c’è qui dentro. Quanto liquido c’è qui dentro dipende da due fattori fondamentali:

- da quanto ne entra, cioè se la pressione dell’acqua a livello del rubinetto è molto alta

- da quanto ne esce, cioè di quanto è schiacciato il tuboA che serve questo disegnino?Questo disegnino ci fa capire i meccanismi che posssono essere toccati per far scendere la pressione arteriosa.

I meccanismi che possono essere toccati per far scendere la pressione arteriosa, sono fondamentalmente rappresentati a questo punto da:

- quanto liquido c’è nel tubo; se per esempio il giardiniere è andato a schiacciare la cannola un giorno in cui l’acquedotto aveva tolto l’acqua non succede nulla. Quindi variazione del volume plasmatico.

- La seconda possibilità di intervento è data dalla resistenza vasale.- La terza possibilità di intervento è data dalla quantità di liquido, che viene

immessa nel sistema. Chi è che immette il liquido nel sistema? Il cuore.

Per essere più sistematici noi avremo la possibilità di intervenire andando a diminuire la gittata cardiaca. Quindi i primi farmaci antipertensivi è come se regolassero il rubinetto, fanno cambiare la quantità di acqua che entra; quindi farmaci che modificano la gittata cardiaca.Poi seconda possibilità, farmaci che modificano la resistenza periferica.E poi avremo farmaci che fanno sia l’una che l’altra cosa.Che fine hanno fatto i farmaci che modificano il volume? A questo punto bisogna fare un passo indietro.Ripetiamo: Abbiamo identificato i fattori sui quali possiamo intervenire, che sono:

- Volume del liquido- Gittata cardiaca (quindi la quantità di liquido che entra nel sistema)- Resistenza (quindi quanto esce)

Nella tabella (quella in alto) già scendevamo più nel concreto dei farmaci e abbiamo visto: - farmaci che modificano la gittata - farmaci che modificano la resistenza - farmaci che modificano sia la gittata che la resistenza.Sorpresa non c’è la categoria dei farmaci che modificano la quantità di liquido; Come mai? Per capire come mai non c’è dobbiamo fare un passso indietro.

Il passo indietro è: Ma da che cosa dipende la gittata cardiaca?La GITTATA CARDIACA dipende fondamentalmente da due fattori.I due fattori da cui dipende sono:

- FREQUENZA- VOLUME DI EIEZIONE

Che cos’è il volume di eiezione?È la quantità di liquido che viene pompato in una contrazione.

Quindi la gittata cardiaca è la quantità di liquido che esce in 1 minuto.E come si calcola? Moltiplicando quello che esce in una contrazione per il numero di contrazioni al minuto. (elementaristico)Da che dipende la frequenza cardiaca? Dipende dal Sistema Nervoso Autonomo (SNA) ricorda sistema ortosimpatico e sistema parasimpatico. Quindi avremo il piacere infinito di ritrovare in questo capitolo della farmacologia le neurotrasmissioni.Poi il secondo fattore è il volume di eiezione, quindi la quantità di liquido che viene buttato furori con una sistole.Da che dipende questo secondo voi? Da quanto forte si contrae il cuore, quindi dal suo INOTROPISMO.Da che cosa dipende l’inotropismo cardiaco? L’inotropismo cardiaco dipende per lo meno, in realtà se ci sentissero i cardiologi si arrabbierebbero, però noi dobbiamo essere semplici, dipende per lo meno da due fattori, ancora una volta:

- Da quanto il cuore è stimolato dal sistema nervoso autonomo- In secondo luogo dal famoso PRE-CARICO o PRELOAD

Che cos’è il precarico? Il volume del cuore alla fine della diastole; quindi quanto sangue c’è nel cuore prima he si contragga, questo perché c’è una legge che si chiama legge di Starling.L a legge di Starling dice: quanto più cresce il volume del ventricolo tanto più cresce la forza di contrazione.Attenzione fino a raggiungere un plateau, dopo di che la relazione si inverte e questa è la ragione per la quale persone che hanno lo scompenso cardiaco, come se avete la fortuna di avere nonne di 80/90 anni, non hanno un cuore di dimensioni normali, ma hanno un cuore molto più largo, c’è tanto liquido e quindi non si contrae più bene.Quindi perché non abbiamo trovato i farmaci che modificano il volume, dentro le categorie precedenti? Perché il loro meccanismo d’azione è fondamentalmente correlato a variazioni della gittata, quindi diciamo è un sottocapitolo dei farmaci che modificano la gittata.Ripetiamo rapidamenteVoglio classificare i farmaci che agiscono sulla pressione in base al meccanismo d’azione. Questa classificazione la faccio ricordandomi quali sono i fattori che determinano la pressione alta.E tra i fattori che determinano la pressione alta abbiamo:

- La resistenza vasale - La gittata cardiaca- Il volume di liquido del

sangueDopo di che abbiamo cercato di dissezionare un po’ questi fattori e ci siamo accorti che la gittata dipende dalla frequenza e dal volume di eiezione; Mentre il volume di eiezione dipende a sua volta dall’attività del sistema nervoso autonomo e dal pre-carico.

Fatte queste premesse, vi ho detto un secondo fa che i farmaci che agiscono sulla pressione arteriosa possono agire a livello dei vasi di resistenza; e qui le cose si complicano un attimo, perché i vasi di resistenza possono essere:

- VASI ARTERIOSI- VASI VENOSI

Quindi i farmaci vasodilatatori possono essere:-VASODILATATORI ARTERIOSI-VASODILATATORI VENOSIOppure possono dilatare sia i vasi arteriosi che i vasi venosi.

Quindi ripetiamo, vi ho detto che una modalità di intervento sulla pressione è quella di dilatare i vasi. Perché li dilatiamo?Perché c’è una muscolatura liscia, che determina quanta resistenza fa, un po’ come il piede del giardiniere. Se io faccio sollevare il piedino, la resistenza diminuisce.In realtà il disegno del contadino era semplicistico, perché nel nostro corpo non abbiamo solo le arterie, abbiamo le arterie e le vene e quindi io posso dilatare sia le arterie che le vene, che tutte e e due, e quindi i farmaci sui quali possiamo lavorare possono essere:

- Vasodilatatori venosi

- Vasodilatatori arteriosi

- Vasodilatatori sia arteriosi che venosi

Qual è la conseguenza di dilatare il comparto arterioso? Ovviamnete che mi scende la pressione. Perché mi scende la pressione? Perché c’è meno resistenza a livello del comparto che sta a monte dei vasi di resistenza; e questo è chiaro non mi pone nessun problema, quello che mi pone i problemi a imparare la farmacologia degli antipertensivi è che cosa succede se dilato le vene? Poiché non è così ovvio, visto che stanno molto più a valle, stanno dopo i capillari.Allora perché se dilato le vene io posso ottenere un effetto antiipertensivo?Perché nel nostro corpo abbiamo delle vene che si chiamano VENE DI CAPACITANZA, che cosa sono queste vene? Sono un serbatoio venoso, che noi abbiamo dove? Negli arti inferiori e nel piccolo bacino.Quindi sono come un serbatoio, il quale serbatoio può essere aperto o chiuso.Quando io apro questo serbatoio, che succede? Succede che meno sangue torna al cuore, quindi diminuisce il pre-carico e quindi diminuisce la gittata.

Allora saltiamo un po’ di cose, perché vi vedo già piuttosto provati; e andiamo a come ho deciso, perché la responsabilità è mia, di organizzare il discorso.Ed ho deciso di organizzare il discorso non diversamente da come faccio di solito con i medici. Perché? Perché se noi ci limitassimo alla classificazione che vi ho detto prima, in realtà per tutte le categorie che vi ho elencato, dovremo esaminare un sacco di farmaci; dovremmo studiare insieme 50-60 molecole, impossibile!Allora quello che facciamo è distinguere tra farmaci di:

- PRIMA SCELTA, cioè i farmaci che si usano più spesso- SECONDA SCELTA, quelli che si usano più raramente, quindi solo nei casi

in cui quelli di prima scelta non funzionano.

Nell’ambito dei farmaci di prima scelta, che potete essere contenti sono gli unici che studieremo, abbiamo poche categorie.Le categorie che incotriamo sono:

- DIURETICI- ß-BLOCCANTI che in realtà da un po’ di tempo sono stati bocciati e sono

passati dall’altra parte, però visto che sono così importanti farmacodinamicamente lì abbiamo continuati a tenere da quest’altra parte.

- ACE INIBITORI - ARBs (antagonisti del recettore dell’angiotensina II)- CCB (bloccanti dei canali del calcio)

Quindi quello che dovremmo fare è studiare di ciascuna di queste categorie:- il meccanismo d’azione- un minimo minimo di classificazione- qualche piccola noticina di tossicità- e soprattutto la farmacogenomica

Prima di incominciare i diuretici c’è un altro piccolo sforzo che vi chiedo di fare in questo momento.Quando noi diamo un farmaco che abbassa la pressione al paziente non è che l’organismo del paziente sta lì a guardare e dire “bene, adesso faccio scendere la pressione, fine della storia.” Purtroppo vengono messi in atto dei meccanismi di compenso.

Perché vengono messi in atto questi meccanismi di compenso? Perché il nostro corpo ha dei sistemi, che avete studiato in fisiologia, che permettono di riconoscere quando la pressione scende e quindi di evitare che la pressione scenda troppo.A che ci servono? Ci servono a sopravvivere quando ad esempio abbiamo un emorragia.In cosa consistono? Consistono in una serie di recettori che si chiamano barocettori, che stanno nella carotide e nell’aorta, che quando vengono stimolati, quando la pressione scenderà, aumentano l’attività del sistema nervoso ortosimpatico con il risultato di aumentare il tono vasale, di far contrarre di più e più velocemente il cuore e di far trattenere acqua.

Perché vi ho detto questa cosa? Perchè qui c’è un trucco per capire quell’associazione di farmaci, che dicevamo all’inizio.Se io so che do il farmaco A, questo farmaco A mi attiva il meccanismo di compenso, allora aggiungo al farmaco A un farmaco B che mi blocca il meccanismo di compenso e il farmaco A funzionerà meglio.

Cominciamo subito con i DIURETICI

I

diuretici sono farmaci che aumentano il flusso urinario.Perché ci interessa aumentare il flusso urinario? Perché il flusso urinario aumenta perché perdiamo sodio, quindi i diuretici sono farmaci che ci fanno perdere sodio nelle urine, e quando perdiamo sodio e acqua con le urine cosa ci aspettiamo?Che il volume ematico scende, anche se tra un secondo dovremmo smentire questa affermazione.Esistono diversi tipi di diuretici, per fortuna non lì dobbiamo studiare tutti, maa dobbiamo studiare i diuretici che servono in medicina cardiovascolare.In medicina cardiovascolare ci servono:

- DIURETICI TIAZIDICI- DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO - DIURETICI DELL’ANSA (il termne dell’ansa significa diuretici che

agisacono sull’ansa di Henle)

Qua c’è qualche nome, ma non li leggiamo neanche, vi dico solo che di questi il più usato di tutti è il CLORTALIDONE seguito dall’ IDROCLOROTIAZIDE, che è un po’ il farmaco di riferimento della famiglia.(non dovete saperli tutti, però dovete sapere quello che vi dico dopo; però quando vi dico ricordatevi il clortalidone e idroclorotiazide, bisogna farlo. Due o tre più importanti per ogni categoria si può fare.)

Questa tabella che sta qui, per i medici è importante perché ci dice se c’è variabilità farmacocinetica, ma a noi non interessa per nulla, e sta qui solo per dirvi che si chiamano TIAZIDICI perché hanno una struttura chimica con un anello benzotiazidico e che in questa famiglia ci sono molecole che hanno questo nucleo benzotiazidinico e molecole simili, che infatti si chimano TIAZIDO-SIMILI.