farmaco

Download Farmaco

Post on 23-Oct-2015

7 views

Category:

Documents

1 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Farmacologie

TRANSCRIPT

16

16. FARMACOGENETICA

16.1. NOIUNI INTRODUCTIVEFarmacogenetica i are originile ei cele mai timpurii n anii 50 ai secolului trecut, cnd au nceput s fie studiate variaiile inter-individuale n ceea ce privete diferenele de concentraii plasmatice i efecte terapeutice ale unor medicamente, cum ar fi: isoniazida, sparteina, debrisoquinona i succinil-colina. nc de atunci s-a observat c metabolizarea acestora are variaii importante de la un individ la altul. ns bazele genetice ale acestor observaii au putut fi demonstrate odat cu dezvoltarea tehnicilor de genetic molecular. Din acest motiv, farmacogenetica modern este o ramur nou a geneticii, perfectat continuu odat cu proiectul genomul uman. De fapt, farmacogenetica este un domeniu n continu evoluie, astzi, n epoca studiilor de tip Genome wide association, a resecvenrii paralele masive a genomului uman i a progreselor fcute n ceea ce privete epigenomul. Termenul farmacogenetic tinde s fie nlocuit de termenul farmacogenomic; acesta din urm se refer la o viziune complex asupra relaiei medicament-genom i ine cont de toate interaciunile dintre factorii genetici individuali i o anumit substan activ (medicament) i metaboliii acesteia, spre deosebire de farmacogenetic, termen care ofer o viziune mai simplist, innd cont de regul de unul sau civa factori genetici individuali n relaie cu un anumit medicament. ns foarte frecvent cei 2 termeni sunt folosii alternativ. Din acest motiv, n cele ce urmeaz, vom folosi termenul consacrat de farmacogenetic.Scopul principal al farmacogeneticii este medicina individualizat, oglindire de fapt a mai vechiului dicton: nu exist boli, ci numai bolnavi. Aceasta nseamn tratamentul potrivit (cu tot ceea ce presupune aceasta substana activ, posologie, doza, forma farmaceutic), adaptat fiecrui pacient, n conformitate cu profilul genetic individual. Aceasta nseamn mai puine reacii adverse, mai multe nsntoiri sau cel puin ameliorri i n general, o reducere substanial a costurilor pentru sistemele de sntate, legate de apariia reaciilor adverse i lipsa efectului terapeutic scontat.

Medicamentul parcurge un traseu destul de complex, odat introdus n organism. El trebuie absorbit, transportat, metabolizat i eliminat. Aceste 4 faze sunt reunite sub termenul de farmacocinetic, sau cu alte cuvinte, ceea ce face organismul cu medicamentul respectiv. Dar nainte de a fi eliminat, orice medicament, pentru a-i valida efectul, trebuie s acioneze asupra unei/unor structuri din organism. Cu alte cuvinte, orice medicament are o int n organsim, de obicei o protein. Aceasta este farmacodinamia unui medicament, sau cu alte cuvinte ceea ce face medicamentul respectiv cu organismul. 16.2. IMPLICAII ALE GENETICII N FARMACOCINETICA MEDICAMENTELOR16.2.1. Implicaii n absorbia i transportul medicamentelorAbsorbia i transportul medicamentelor sunt etapele iniiale ale farmacocineticii. Exist numeroase proteine implicate n aceste procese, n special n absorbie. Absorbia medicamentelor este controlat n special de dou clase majore de proteine: proteinele solute-carrier (SLC), care transport medicamentele intra-celular, i proteinele ABC (ATP-binding cassette), care sunt pompe de eflux celular, transportnd aadar medicamentele din interiorul celulelor nafara lor. n mod normal, cele dou clase de proteine conlucreaz pentru reglarea concentraiei intracelulare a medicamentelor, i implicit regleaz disponibilul de medicament pentru enzimele intracelulare care le vor metaboliza. n special proteinele ABC au fost studiate n relaie cu variaia rspunsului terapeutic. Aceste proteine sunt exprimate abundent la nivelul enterocitelor, celulelor epiteliale renale i al celulelor epiteliului canaliculelor biliare. De asemenea, sunt prezente i la nivelul celulelor care fac parte din bariera hemato-encefalic, bariera snge-testicol sau la nivelul placentei. Prin funcia i localizarea pe care o au, proteinele ABC previn ptrunderea i acumularea xenobioticelor n organism, dar, din pcate, din acelai motiv, cteodata pot duce la eec terapeutic.

Trei familii de proteine ABC sunt implicate n special n metabolismul medicamentelor: ABCB, care cuprinde proteinele MDR (Multiple drug resistance), ABCC, care cuprinde proteinele MRP (Multiple drug resistance associated proteins), i ABCG.Familia ABCB este cea mai important n metabolismul medicamentelor, n special reprezentantul ABCB1 (glicoproteina-P, sau MDR1 - Multiple drug resistance 1), intens studiat n ultimii 10-15 ani.-MDR1 (Multiple drug resistance 1). Numeroase medicamente sunt substrat pentru MDR1, cum ar fi: digoxina, fenitoina, tacrolimus, ciclosporina A, fexofenadina i numeroase citostatice. Gena care codific MDR1 este foarte polimorfic, fiind descrise peste 100 de variante ale acesteia. Dintre acestea, polimorfismul 3435 C>T a fost cel mai studiat, pentru c este asociat cu rezistena parial la tratamentul cu medicamente-substrat pentru MDR1. De asemenea, amplificarea genei care codific MDR1 a fost observat n unele cancere, ceea ce duce la eecul tratamentului cu citostatice.

16.2.2. Implicaii n metabolizarea medicamentelorMetabolizarea medicamentelor este un proces deosebit de complex. Sediul major al acestui proces este ficatul. Metabolizarea, etap a farmacocineticii unui medicament, este o etap-cheie n transformarea acestuia n organism. n funcie de activitatea enzimelor implicate n activarea sau inactivarea unui medicament, se descriu mai muli termeni, a cror semnificaie este util de clarificat i reinut. Termenul extensive metabolizer, nsemnnd metabolizator rapid (normal), se refer la un individ homozigot normal, care are ambele alele de tip wild-type, codificnd o izoform enzimatic cu activitate normal. Termenul intermediate metabolizer, nsemnnd metabolizator intermediar, se refer la un individ heterozigot, avnd aadar o alel de tip wild-type, care codific o variant/populaie enzimatic cu activitate normal, i o alel mutant, care codific o vatiant/populaie enzimatic cu activitate sczut sau absent. Termenul poor metabolizer, nsemnnd metabolizator lent, se refer la un individ care are ambele alele mutante (homozigot mutant sau heterozigot compus), codificnd o izoform enzimatic cu activitate sczut sau absent. Termenul ultra-extensive metabolizer, nsemnnd metabolizator ultra-rapid, se refer de obicei la un individ care are mai mult de dou alele normale, funcionale, pentru un locus (duplicaie genic); acest termen se refer mai rar la un individ care are dou alele mutante, consecina mutaiei fiind n acest caz creterea cantitii de enzim codificat. Aceti termeni se refer n special la reaciile de faz I, fiind folosii de regul n relaie cu izoformele citocromului P450, principalul sistem enzimatic implicat n metabolizarea medicamentelor.

Metabolizarea medicamentelor cuprinde reacii de faz I, cum ar fi hidroliza, oxidarea i reducerea. Aceste reacii au rolul fie de a inactiva unele medicamente, fie de a le activa pe altele (prodroguri). Reaciile de faz II sunt reacii de conjugare n special (glicuronil-, metil-, acetil-, sulfonil-, gluation-conjugare), pregtind medicamentele sau metaboliii acestora pentru eliminare.16.2.2.1. Implicaii n faza I de metabolizare a medicamentelor. Dei faza I de metabolizare poate cuprinde numeroase reacii catalizate de o mulime de enzime diferite (alcool i aldehid dehidrogenaze, epoxid hidroxilaze, esteraze, monoaminoxidaze, peroxidaze, monooxigenaze flavin-dependente, dihidropirimidin dehidrogenaza i altele), de departe cea mai mare pondere n aceast faz o are superfamilia citocromului P450.-16.2.2.1.a. Superfamilia citocromului P450. Superfamilia de gene CYP codific zecile de isoforme diferite ale sistemului enzimatic citocrom P450. Acesta este cel mai complex i cel mai important sistem enzimatic implicat n metabolizarea medicamentelor. Peste 80% din reaciile de faza I se desfoar via izoformelor CYP, n special la nivelul microsomilor hepatici. Exist cel puin 18 familii de isoforme CYP, ns n metabolismul medicamentelor utilizate n practic sunt importante doar primele 3, notate CYP1, CYP2, i respectiv CYP3.

-a.1. Familia CYP1. Cei mai importani reprezentani ai familiei CYP1 sunt isoformele CYP1A1, CYP1A2 i CYP1B1. Aceste isoforme nu sunt implicate n metabolizarea unui numr semnificativ de medicamente i ca atare, variaia genelor corespunztoare, dei este semnificativ, nu are corelaii practice. Ca un detaliu interesant, merit a fi menionat faptul c mutaiile CYP1B1, n stare homozigot sau heterozigot compus, determin glaucom congenital.-a.2. Familia CYP2. Familia CYP2 este foarte heterogen, avnd mai multe subfamilii, notate cu majuscule (A, B, C, D, E), fiecare subfamilie avnd la rndul ei mai multe isoforme, notate din nou cu cifre arabe. Reprezentanii familiei CYP2 metabolizeaz numeroase medicamente, aproximativ 50% din toate medicamentele prescrise n lume. De asemenea, genele care codific reprezentanii familiei CYP2 sunt polimorfice, variaia acestora avnd consecine importante asupra metabolizrii i deci asupra efectelor terapeutice ale medicamentelor respective. Cei mai importani pentru practica medical sunt urmtorii reprezentani ai familiei CYP2: CYP2C9, CYP2C19, i CYP2D6.

-CYP2C9. Isoforma CYP2C9 metabolizeaz aproximativ 10% din medicamentele prescrise uzual, printre care: anticoagulante orale (warfarina, acenocumarol i fenprocumona), antidiabetice orale (tolbutamida i glipizida), unele antiepileptice (fenitoina), precum i majoritatea antiinflamatoarelor non-steroidiene (de exemplu diclofenac, ibuprofen i piroxicam). Gena care codific CYP2C9 este polimorfic, fiind descrise cel puin 20 de alele diferite. Majoritatea acestor alele duc la scderea activitii enzimatice a lui CYP2C9. Aadar, n special homozigoii pentru aceste alele vor fi metabolizatori leni pentru medicamentele-substrat pentru CYP2C9. Cele mai importante polimorfisme CYP2C9 sunt: alelele CYP2C9*2 i CYP2C9*3, ambele prezente n stare heterozigot (metabolizator intermediar) la 10-15% din indivizi, i n stare homozigot sa