16. FARMACOGENETICA

16.1. NOŢIUNI INTRODUCTIVE

Farmacogenetica îşi are originile ei cele mai timpurii în anii ’50 ai secolului

trecut, când au început să fie studiate variaţiile inter-individuale în ceea ce

priveşte diferenţele de concentraţii plasmatice şi efecte terapeutice ale unor

medicamente, cum ar fi: isoniazida, sparteina, debrisoquinona şi succinil-

colina. Încă de atunci s-a observat că metabolizarea acestora are variaţii

importante de la un individ la altul. Însă bazele genetice ale acestor

observaţii au putut fi demonstrate odată cu dezvoltarea tehnicilor de genetică

moleculară. Din acest motiv, farmacogenetica modernă este o ramură nouă a

geneticii, perfectată continuu odată cu proiectul genomul uman. De fapt,

farmacogenetica este un domeniu în continuă evoluţie, astăzi, în epoca

studiilor de tip “Genome wide association”, a resecvenţării paralele masive a

genomului uman şi a progreselor făcute în ceea ce priveşte epigenomul.

Termenul “farmacogenetică” tinde să fie înlocuit de termenul

“farmacogenomică”; acesta din urmă se referă la o viziune complexă asupra

relaţiei medicament-genom şi ţine cont de toate interacţiunile dintre factorii

genetici individuali şi o anumită substanţă activă (medicament) şi metaboliţii

acesteia, spre deosebire de “farmacogenetică”, termen care oferă o viziune

mai simplistă, ţinând cont de regulă de unul sau câţiva factori genetici

individuali în relaţie cu un anumit medicament. Însă foarte frecvent cei 2

termeni sunt folosiţi alternativ. Din acest motiv, în cele ce urmează, vom

folosi termenul “consacrat” de “farmacogenetică”.

Scopul principal al farmacogeneticii este medicina individualizată, oglindire

de fapt a mai vechiului dicton: “nu există boli, ci numai bolnavi”. Aceasta

înseamnă tratamentul potrivit (cu tot ceea ce presupune aceasta – substanţa

activă, posologie, doza, forma farmaceutică), adaptat fiecărui pacient, în

conformitate cu profilul genetic individual. Aceasta înseamnă mai puţine

reacţii adverse, mai multe însănătoşiri sau cel puţin ameliorări şi în general,

o reducere substanţială a costurilor pentru sistemele de sănătate, legate de

apariţia reacţiilor adverse şi lipsa efectului terapeutic scontat.

Medicamentul parcurge un traseu destul de complex, odată introdus în

organism. El trebuie absorbit, transportat, metabolizat şi eliminat. Aceste 4

faze sunt reunite sub termenul de farmacocinetică, sau cu alte cuvinte, ceea

ce face organismul cu medicamentul respectiv. Dar înainte de a fi eliminat,

orice medicament, pentru a-şi valida efectul, trebuie să acţioneze asupra

unei/unor structuri din organism. Cu alte cuvinte, orice medicament are o

ţintă în organsim, de obicei o proteină. Aceasta este farmacodinamia unui

medicament, sau cu alte cuvinte ceea ce face medicamentul respectiv cu

organismul.

16.2. IMPLICAŢII ALE GENETICII ÎN FARMACOCINETICA MEDICAMENTELOR 16.2.1. Implicaţii în absorbţia şi transportul medicamentelor

Absorbţia şi transportul medicamentelor sunt etapele iniţiale ale

farmacocineticii. Există numeroase proteine implicate în aceste procese, în

special în absorbţie.

Absorbţia medicamentelor este controlată în special de două clase majore de

proteine: proteinele “solute-carrier” (SLC), care transportă medicamentele

intra-celular, şi proteinele “ABC” (ATP-binding cassette), care sunt pompe

de eflux celular, transportând aşadar medicamentele din interiorul celulelor

înafara lor. În mod normal, cele două clase de proteine conlucrează pentru

reglarea concentraţiei intracelulare a medicamentelor, şi implicit reglează

disponibilul de medicament pentru enzimele intracelulare care le vor

metaboliza.

În special proteinele ABC au fost studiate în relaţie cu variaţia răspunsului

terapeutic. Aceste proteine sunt exprimate abundent la nivelul enterocitelor,

celulelor epiteliale renale şi al celulelor epiteliului canaliculelor biliare. De

asemenea, sunt prezente şi la nivelul celulelor care fac parte din bariera

hemato-encefalică, bariera sânge-testicol sau la nivelul placentei. Prin

funcţia şi localizarea pe care o au, proteinele ABC previn pătrunderea şi

acumularea xenobioticelor în organism, dar, din păcate, din acelaşi motiv,

câteodata pot duce la eşec terapeutic.

Trei familii de proteine ABC sunt implicate în special în metabolismul

medicamentelor: ABCB, care cuprinde proteinele MDR (Multiple drug

resistance), ABCC, care cuprinde proteinele MRP (Multiple drug resistance

associated proteins), şi ABCG.

Familia ABCB este cea mai importantă în metabolismul medicamentelor, în

special reprezentantul ABCB1 (glicoproteina-P, sau MDR1 - Multiple drug

resistance 1), intens studiat în ultimii 10-15 ani.

-MDR1 (Multiple drug resistance 1). Numeroase medicamente sunt

substrat pentru MDR1, cum ar fi: digoxina, fenitoina, tacrolimus,

ciclosporina A, fexofenadina şi numeroase citostatice. Gena care codifică

MDR1 este foarte polimorfică, fiind descrise peste 100 de variante ale

acesteia. Dintre acestea, polimorfismul 3435 C>T a fost cel mai studiat,

pentru că este asociat cu rezistenţa parţială la tratamentul cu medicamente-

substrat pentru MDR1.

De asemenea, amplificarea genei care codifică MDR1 a fost observată în

unele cancere, ceea ce duce la eşecul tratamentului cu citostatice.

16.2.2. Implicaţii în metabolizarea medicamentelor

Metabolizarea medicamentelor este un proces deosebit de complex. Sediul

major al acestui proces este ficatul. Metabolizarea, etapă a farmacocineticii

unui medicament, este o etapă-cheie în transformarea acestuia în organism.

În funcţie de activitatea enzimelor implicate în activarea sau inactivarea unui

medicament, se descriu mai mulţi termeni, a căror semnificaţie este util de

clarificat şi reţinut. Termenul “extensive metabolizer”, însemnând

metabolizator rapid (normal), se referă la un individ homozigot normal, care

are ambele alele de tip “wild-type”, codificând o izoformă enzimatică cu

activitate normală. Termenul “intermediate metabolizer”, însemnând

metabolizator intermediar, se referă la un individ heterozigot, având aşadar o

alelă de tip “wild-type”, care codifică o variantă/populaţie enzimatică cu

activitate normală, şi o alelă mutantă, care codifică o vatiantă/populaţie

enzimatică cu activitate scăzută sau absentă. Termenul “poor metabolizer”,

însemnând metabolizator lent, se referă la un individ care are ambele alele

mutante (homozigot mutant sau heterozigot compus), codificând o izoformă

enzimatică cu activitate scăzută sau absentă. Termenul “ultra-extensive

metabolizer”, însemnând metabolizator ultra-rapid, se referă de obicei la un

individ care are mai mult de două alele normale, funcţionale, pentru un locus

(duplicaţie genică); acest termen se referă mai rar la un individ care are două

alele mutante, consecinţa mutaţiei fiind în acest caz creşterea cantităţii de

enzimă codificată. Aceşti termeni se referă în special la reacţiile de fază I,

fiind folosiţi de regulă în relaţie cu izoformele citocromului P450,

principalul sistem enzimatic implicat în metabolizarea medicamentelor.

Metabolizarea medicamentelor cuprinde reacţii de fază I, cum ar fi hidroliza,

oxidarea şi reducerea. Aceste reacţii au rolul fie de a inactiva unele

medicamente, fie de a le activa pe altele (prodroguri). Reacţiile de fază II

sunt reacţii de conjugare în special (glicuronil-, metil-, acetil-, sulfonil-,

gluation-conjugare), pregătind medicamentele sau metaboliţii acestora

pentru eliminare.

16.2.2.1. Implicaţii în faza I de metabolizare a medicamentelor.

Deşi faza I de metabolizare poate cuprinde numeroase reacţii catalizate de o

mulţime de enzime diferite (alcool şi aldehid dehidrogenaze, epoxid

hidroxilaze, esteraze, monoaminoxidaze, peroxidaze, monooxigenaze flavin-

dependente, dihidropirimidin dehidrogenaza şi altele), de departe cea mai

mare pondere în această fază o are superfamilia citocromului P450.

-16.2.2.1.a. Superfamilia citocromului P450. Superfamilia de gene CYP

codifică zecile de isoforme diferite ale sistemului enzimatic citocrom P450.

Acesta este cel mai complex şi cel mai important sistem enzimatic implicat

în metabolizarea medicamentelor. Peste 80% din reacţiile de faza I se

desfăşoară via izoformelor CYP, în special la nivelul microsomilor hepatici.

Există cel puţin 18 familii de isoforme CYP, însă în metabolismul

medicamentelor utilizate în practică sunt importante doar primele 3, notate

CYP1, CYP2, şi respectiv CYP3.

-a.1. Familia CYP1. Cei mai importanţi reprezentanţi ai familiei CYP1 sunt

isoformele CYP1A1, CYP1A2 şi CYP1B1. Aceste isoforme nu sunt

implicate în metabolizarea unui număr semnificativ de medicamente şi ca

atare, variaţia genelor corespunzătoare, deşi este semnificativă, nu are

corelaţii practice. Ca un detaliu interesant, merită a fi menţionat faptul că

mutaţiile CYP1B1, în stare homozigotă sau heterozigotă compusă, determină

glaucom congenital.

-a.2. Familia CYP2. Familia CYP2 este foarte heterogenă, având mai multe

subfamilii, notate cu majuscule (A, B, C, D, E), fiecare subfamilie având la

rândul ei mai multe isoforme, notate din nou cu cifre arabe. Reprezentanţii

familiei CYP2 metabolizează numeroase medicamente, aproximativ 50% din

toate medicamentele prescrise în lume. De asemenea, genele care codifică

reprezentanţii familiei CYP2 sunt polimorfice, variaţia acestora având

consecinţe importante asupra metabolizării şi deci asupra efectelor

terapeutice ale medicamentelor respective. Cei mai importanţi pentru

practica medicală sunt următorii reprezentanţi ai familiei CYP2: CYP2C9,

CYP2C19, şi CYP2D6.

-CYP2C9. Isoforma CYP2C9 metabolizează aproximativ 10% din

medicamentele prescrise uzual, printre care: anticoagulante orale (warfarina,

acenocumarol şi fenprocumona), antidiabetice orale (tolbutamida şi

glipizida), unele antiepileptice (fenitoina), precum şi majoritatea

antiinflamatoarelor non-steroidiene (de exemplu diclofenac, ibuprofen şi

piroxicam). Gena care codifică CYP2C9 este polimorfică, fiind descrise cel

puţin 20 de alele diferite. Majoritatea acestor alele duc la scăderea activităţii

enzimatice a lui CYP2C9. Aşadar, în special homozigoţii pentru aceste alele

vor fi metabolizatori lenţi pentru medicamentele-substrat pentru CYP2C9.

Cele mai importante polimorfisme CYP2C9 sunt: alelele CYP2C9*2 şi

CYP2C9*3, ambele prezente în stare heterozigotă (metabolizator

intermediar) la 10-15% din indivizi, şi în stare homozigotă sau heterozigotă

compusă (metabolizator lent) la aproximativ 5% din indivizi. Alelele

CYP2C9*2 şi CYP2C9*3 modifică foarte mult răspunsul la anticoagulante

orale, după cum va fi prezentat pe larg.

-CYP2C19. Acesta este un alt reprezentant important al familiei CYP2C.

Isoforma CYP2C19 metabolizează aproximativ 10% din medicamentele

prescrise curent, cum ar fi de exemplu: inhibitori de pompă de protoni

(omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol), unele antidepresive din

grupa inhibitorilor recaptării serotoninei (de exemplu fluoxetina), unele

antiepileptice, unii inhibitori de protează HIV (de exemplu efavirenz), unele

antimicotice (de exemplu voriconazol), şi antiagregantul plachetar

clopidogrel. Gena CYP2C19 este foarte polimorfică, fiind descrise cel puţin

25 de alele care duc la scăderea activităţii enzimatice a lui CYP2C19,

precum şi o alelă care duce la creşterea activităţii enzimatice a lui CYP2C19;

în populaţia caucaziană, cea mai frecventă alelă defectivă este CYP2C19*2,

prezentă în stare heterozigotă la 15-20% din indivizi (metabolizatori

intermediari) şi în stare homozigotă la aproximativ 5% din indivizi

(metabolizatori lenţi). Alela CYP2C19*17, prezentă în stare homozigotă la

aproximativ 5% din indivizi, duce la un fenotip “metabolizator ultra-rapid”.

Testarea genetică pentru alelele CYP2C19 şi-a găsit utilitatea practică în

două direcţii: în tratamentul pentru eradicarea Helicobacter pylori, pentru

care succesul terapeutic este maxim la indivizii metabolizatori lenţi şi minim

la metabolizatorii ultra-rapizi, şi în tratamentul cu clopidogrel, pentru care

metabolizatorii intermediari, dar mai ales cei lenţi, nu beneficiază de o

antiagregare eficientă, ceea ce se traduce prin evenimente cardio-vasculare,

chiar sub tratament cu clopidogrel. Tocmai de aceea, FDA (Food and drug

administration) recomandă testarea genetică pentru alela CYP2C19*2,

înainte de iniţierea tratamentului cu clopidogrel; în cazul heterozigoţilor, dar

mai ales al homozigoţilor, nu se recomandă clopidogrelul, ci un antiagregant

plachetar alternativ.

-CYP2D6. CYP2D6 este un reprezentant foarte important al familiei CYP2,

el metabolizând aproximativ 30% din medicamentele prescrise, cum ar fi:

numeroase antidepresive, unele statine, majoritatea analgezicelor opioide,

(inclusiv codeina), unele antihipertensive, antiestrogenicul tamoxifen şi

numeroase alte medicamente. Gena CYP2D6 este foarte polimorfică,

probabil cea mai polimorfică din superfamilia CYP. Există numeroase alele

ale acestei gene, unele cu scăderea activităţii enzimatice; acestea conduc la

un fenotip metabolizator lent (la homozigoţi) sau metabolizator intermediar

(la heterozigoţi). Există de asemenea şi duplicaţii ale acestei gene, care duc

la un fenotip metabolizator ultra-rapid. Alela cea mai importantă în populaţia

caucaziană este CYP2D6*4, asociată cu un fenotip metabolizator lent la

homozigoţi, adică la 5-10% din populaţie.

Testarea pentru variantele genetice ale CYP2D6 (în special alela *4, cea mai

frecventă în populaţia caucaziană) şi-a găsit importanţa practică în special în

relaţie cu tamoxifenul, un antagonist potent al receptorului de estrogeni (la

nivelul ţesutului epitelial mamar), folosit pe scară largă în profilaxia şi

tratamentul cancerului de sân pozitiv pentru acest receptor. Metabolizatorii

lenţi pentru CYP2D6 nu răspund la tratamentul cu tamoxifen. Variaţia

CYP2D6 este importantă şi în relaţie cu analgezicele opioide –

metabolizatorii lenţi nu răspund la tratamentul cu aceste medicamente, în

vreme ce metabolizatorii ultra-rapizi pot dezvolta fenomene de toxicitate.

-a.3. Familia CYP3. Familia CYP3 are un reprezentant major, şi anume

CYP3A4, care metabolizează un număr impresionant de medicamente

(aproximativ 50% din cele prescrise uzual). Deşi această isoformă

metabolizează cele mai multe medicamente, variaţia genei sale se pare că nu

prezintă importanţă majoră în metabolismul acestora.

16.2.2.1.b. DPYD (dihidropirimidin dehidrogenaza) şi farmacogenetica

tratamentului cu 5’-Fluorouracil. 5’-Flurouracilul şi derivatul său,

capecitabina, sunt analogi pirimidinici folosiţi în tratamentul unor forme de

cancere derivate din ţesuturi epiteliale (colon, sân, ovar etc). În organism,

dihidropirimidin dehidrogenaza (DPYD) este enzima de bază în catabolismul

pirimidinelor. 5’-Flurouracilul şi capecitabina, fiind analogi pirimidinici, vor

suferi o metabolizare prin aceeaşi enzimă, respectiv DPYD. Persoanele cu un

deficit de DPYD sunt susceptibile să dezvolte manifestări toxice severe,

posibil letale, la administrarea 5’-Fluorouracilului sau a capecitabinei:

agranulocitoză, diaree severă şi mucozite. Deficitul de DPYD este genetic;

aproximativ 3% din persoane au un deficit moderat de DPYD (heterozigoţii

pentru mutaţii ale genei DPYD), în vreme ce aproximativ 0.1% din populaţie

are un deficit complet de DPYD (homozigoţii şi heterozigoţii compuşi

pentru mutaţiile DPYD); aceste persoane în special vor dezvolta cele mai

severe fenomene toxice la administrarea 5’-Fluorouracilului şi a

capecitabinei. Datorită faptului că deficitul de DPYD este relativ frecvent în

populaţia generală, cel puţin în stare heterozigotă, este obligatorie

genotiparea tuturor pacienţilor cu cancer la care 5’-Fluorouracilul sau

capecitabina reprezintă o opţiune terapeutică, cel puţin pentru mutaţia IVS

14+1G>A (alela *2A), care este cea mai frecventă şi importantă mutaţie

DPYD.

16.2.2.2. Implicaţii în faza a II-a de metabolizare a medicamentelor16.2.2.2.a. UGT (UDP-glucuronil-transferazele). Acestea aparţin unei

superfamilii de enzime de fază a II-a, implicate în glucuronidarea multor

substanţe endobiotice (de exemplu bilirubina şi unii hormoni) şi xenobiotice

(medicamente şi substanţe carcinogene). Cele mai multe isoforme UGT se

găsesc la nivelul microsomilor hepatici.

Una dintre cele mai importante isoforme ale superfamiliei UGT este

UGT1A1, crucială în metabolismul bilirubinei. Mutaţiile genei UGT1A1

produc diverse sindroame genetice caracterizate prin hiperbilirubinemie, mai

mult sau mai puţin importantă (sindromul Gilbert, sindroamele Criegler-

Najar tipurile I şi II). De asemenea, aceste mutaţii pot duce la modificarea

ratei glucuronidării şi deci eliminării unor xenobiotice, inclusiv a unor

medicamente. În practică, genotiparea pentru mutaţiile UGT1A1 şi-a găsit

importanţa în relaţie cu irinotecanul, un citostatic folosit în chimioterapia

multor forme de cancer. Indivizii homozigoţi pentru alela UGT1A1*28 (o

inserţie la nivelul casetei “TATA” din promoterul genei UGT1A1, care scade

rata transcripţiei acestei gene), adică aproximativ 5-10% din populaţie, sunt

predispuşi la neutropenie şi diaree severă, la doze obişnuite de irinotecan.

16.2.2.2.b. NAT (N-acetil transferazele). Există 2 isoforme de N-acetil

transferaze, notate NAT1 şi NAT2. În special variaţia genei NAT2 este

importantă mai ales în relaţie cu două medicamente: hidralazina, folosit ca

vasodilatator şi isoniazidul, folosit de regulă în schema terapeutică pentru

eradicarea infecţiei cu Mycobacterium tuberculosis. Deşi există peste 30 de

variante ale genei NAT2, trei dintre acestea, respectiv alelele *5, *6, şi *7

explică cea mai mare parte din variabilitatea inter-individuală a activităţii

enzimei NAT2. Acetilatorii rapizi au o expunere mai redusă la hidralazină şi

deci un efect terapeutic mai slab al acestui medicament. Acetilatorii lenţi

(aproximativ 50% din populaţie) au o expunere prelungită la isoniazidă, ceea

ce potenţează efectele toxice ale acestui medicament, în special neuropatia

periferică.

16.2.2.2.c. TPMT (tiopurin metil transferaza) şi farmacogenetica

tratamentului cu tiopurine. Tiopurinele sunt folosite fie drept

imunomodulatoare (azatioprina), în diverse boli auto-imune, fie drept

citostatice (6-mercaptopurina) în leucemiile acute. Ambele medicamente

sunt pro-droguri, ceea ce înseamnă că pentru a-şi îndeplini efectul terapeutic,

ele trebuie metabolizate înspre compusul final activ biologic, şi anume

tioguaninele. Tiopurin metil transferaza (TPMT) este enzima cea mai

importantă în această cale metabolică. Persoanele care au un deficit de

TPMT, vor prezenta niveluri foarte ridicate de tioguanine, ceea ce poate

conduce la apariţia fenomenelor de toxicitate asociată tratamentului cu

tiopurine. În special două reacţii adverse sunt deosebit de periculoase:

mielosupresia severă (aplazie medulară) şi hepatotoxicitatea. Deficitul de

TPMT este genetic şi este legat în majoritatea populaţiilor de patru mutaţii

ale genei TPMT, respectiv alelele *2, *3A, *3B, şi *3C. Au fost descrise şi

alte mutaţii ale genei TPMT, însă acestea sunt foarte rare (<10% din cazurile

de deficit de TPMT). Persoanele homozigote pentru mutaţiile TPMT

(aproximativ 0.5% din populaţie) au un deficit complet de TPMT şi sunt cel

mai expuse toxicităţii tiopurinelor, la doze uzuale. Persoanele heterozigote

pentru mutaţiile TPMT (5-10% din populaţie), de asemenea sunt expuse

toxicităţii tiopurinelor, însă riscul poate fi scăzut mult cu o ajustare

corespunzătoare a dozelor, lucru care nu este valabil şi pentru homozigoţi.

Datorită faptului că fenomenele toxice pot fi fatale şi că mutaţiile TPMT sunt

relativ frecvente în populaţie, genotiparea TPMT înainte de iniţierea

tratamentului cu tiopurine trebuie efectuată obligatoriu la toţi pacienţii.

16.2.3. Implicaţii în farmacodinamia medicamentelor

După cum punctam în noţiunile introductive, farmacodinamia se referă la

locul din organism unde acţioneaza un medicament sau metabolit al acestuia.

Cu alte cuvinte, ceea ce face medicamentul organismului. Cel mai frecvent,

ţinta unui medicament este sau un receptor, sau o enzimă. Proteinele acestea

pot fi codificate de gene polimorfice; aceasta variaţie genetică poate

influenţa modul în care medicamentul interacţionează cu ţinta sa şi deci

efectul său terapeutic. Un exemplu clasic deja este cel al simpatomimeticelor

anti-astmatice; acestea sunt agonişti ai receptorilor beta-2 adrenergici.

Polimorfismul Gly16Arg al genei ADRB2 este asociat cu o rezistenţă parţială

la tratamentul cu anti-astmatice, alela Gly16 fiind cea detrimentală.

Farmacogenetica are aplicaţii din ce în ce mai largi în domeniul oncologiei.

În ultima vreme, companiile farmaceutice dezvoltă din ce în ce mai multe

medicamente biologice, în tratamentul diverselor tipuri de cancer. Un

medicament biologic acţionează ţintit, foarte specific, asupra unei proteine

normale sau modificate (receptor de obicei), prezente ori exclusiv ori în

cantităţi mari doar la nivelul celulelor canceroase. Primul medicament

biologic a fost imatinib mesylate-ul (Glivec), un inhibitor de tirozin-kinaze,

care acţionează asupra tirozin-kinazei hibride BCR-ABL, rezultat al

translocaţiei (9;22), evenimentul genetic specific leucemiei mieloide cronice.

Din anul 2000 de când a fost introdus, acesta a devenit tratamentul standard

al acestei afecţiuni maligne; însă pe parcurs, s-a observat ca unii pacienţi nu

răspund la tratament. Sunt pacienţii care prezintă mutaţii care afectează

reziduurile de fixare a imatinibului pe molecula hibridă BCR-ABL. Aşadar o

rezistenţă primară, genetică, a celulei canceroase la tratament. Această

rezistenţă primară poate fi depăşită prin utilizarea unor inhibitori de tirozin-

kinaze de generaţie secundă, ca dasatinib-ul sau nilotinib-ul, însă totuşi

există o mutaţie, T315I, care asociază rezistenţă la toţi inhibitorii de tirozin-

kinaze.

Recent, a fost introdus vemurafenib-ul ca tratament în melanomul metastatic.

Vemurafenib-ul este un medicament biologic care acţionează exclusiv asupra

celulei maligne care poartă o proteină BRAF anormală, rezultat al mutaţiei

BRAF V600E; aproximativ 60% din pacienţii cu melanom metastatic au

această mutaţie; doar aceşti pacienţi vor răspunde la tratamentul cu

vemurafenib.

Cancerul colo-rectal metastatic beneficiază recent de doi anticorpi

monoclonali îndreptaţi împotriva EGFR (Epidermal Growth Factor

Receptor), şi anume cetuximab şi pamitumumab. Frecvent însă celulele

canceroase ale acestor pacienţi poartă mutaţii somatice ale genei KRAS, în

special la nivelul codonilor 12 şi 13 ai acesteia. Aceste mutaţii induc o

rezistenţă primară la cetuximab şi pamitumumab; de aceea aceste mutaţii

trebuie obligatoriu testate înainte de începerea tratamentului.

Cancerul pulmonar rămâne unul din procesele maligne cu cel mai prost

prognostic. Arsenalul chimioterapeutic al acestui tip de cancer s-a îmbogăţit

recent cu două molecule anti-EGFR, şi anume erlotinib şi geftinib. Aceste

medicamente sunt eficiente în toate formele de cancer pulmonar, cu excepţia

celui cu celule mici. Aceste medicamente au efecte benefice însă doar la

pacienţii ale căror celule canceroase au mutaţii activatoare ale genei EGFR

(deleţiile exonului 19 şi mutaţia L858R din exonul 21), adică doar la

aproximativ 10% din pacienţii europeni. Aşadar aceste mutaţii trebuie testate

obligatoriu la pacienţii la care erlotinibul sau geftinibul sunt considerate o

opţiune. Mai mult de atât, există şi o rezistenţă primară la molecule anti-

EGFR, legată în special de mutaţia somatică T790M, care apare spontan în

celulele canceroase ale unor pacienţi.

Amplificările genice sunt evenimente relativ frecvente, cel puţin în unele

forme de cancer. Aşa este amplificarea genei HER2 (Human Epidermal

Growth Factor Receptor 2), întâlnită în aproximativ 20-30% din cazurile de

cancer mamar. Este important de testat amplificarea HER2, deoarece doar

pacientele la care s-a produs acest eveniment genetic vor răspunde la

tratamentul cu transtuzumab, un anticorp monoclonal dirijat împotriva

proteinei Her2.

16.3. FARMACOGENETICA TRATAMENTULUI ANTICOAGU-LANTELOR ORALE

Anticoagulantele orale (warfarina şi acenocumarolul) sunt printre cele mai

prescrise medicamente în toată lumea. Ele sunt folosite pentru tratamentul şi

profilaxia evenimentelor trombo-embolice.

Răspunsul la anticoagulante orale, oglindit prin variaţia INR-ului

(International Normalized Ratio), depinde de o serie de parametri, cum ar fi

sexul, vârsta, greutatea pacientului, însă cei mai importanţi sunt factorii

genetici. Aceştia sunt responsabili de cel puţin 60% din variabilitatea inter-

individuală privind răspunsul la anticoagulantele orale. Esenţială este

variaţia a două gene: una implicată în faza I de metabolizare a

anticoagulantelor orale, şi anume CYP2C9, iar alta codifică chiar ţinta

farmacodinamică a acestora (vitamin-K epoxid-reductaza), şi anume

VKORC1. Variaţia acestor 2 gene explică peste 50% din variabilitatea inter-

individuală privind răspunsul la anticoagulante orale. Alelele majore ale

genei CYP2C9, respectiv *2 şi *3, prezente în stare heterozigotă

(metabolizator intermediar) la 10-15% din indivizi şi în stare homozigotă sau

heterozigotă compusă (metabolizator lent) la aproximativ 5% din indivizi,

prezic o sensibilitate la anticoagulante orale. De asemenea, polimorfismul

1173 C>T al genei VKORC1, prezent în stare heterozigotă la peste 40% din

persoane şi în stare homozigotă la aproximativ 15% din persoane, este

puternic asociat cu sensibilitatea la anticoagulante orale. Persoanele care

poarta cel puţin una din aceste variante genetice (adică peste 55% din

populatie) sunt susceptibile la supra-anticoagulare, care în forma extremă se

poate traduce prin hemoragii, uneori grave, în special în primele săptămâni

de tratament, la doze uzuale de anticoagulante orale. De aceea, în mod ideal,

pacienţii care urmează să primească tratament cu anticoagulante orale, ar

trebui genotipaţi pentru variantele CYP2C9 şi VKORC1, şi doza lor ajustată

corespunzător genotipurilor individuale. De altfel, aceasta este şi

recomandarea FDA-ului. Recent a fost demonstrat rolul altor două

polimorfisme genetice, respectiv CYP4F2 rs2108622 şi GCCX rs11676382,

care contribuie suplimentar cu aproximativ 10% la variabilitatea inter-

individuală privind răspunsul la anticoagulante orale.

Există mult mai rar şi o rezistenţă genetică la anticoagulante orale, unele

mutaţii ale genei VKORC1 asociind acest fenotip.

Bibliografie selectivă

1. Weinshilboum R. Inheritance and drug response. N Engl J Med. 2003 Feb 6;348(6):529-37.

2. Kim K, Johnson JA, Derendorf H. Differences in drug pharmacokinetics between East Asians and

Caucasians and the role of genetic polymorphisms. J Clin Pharmacol. 2004 Oct;44(10):1083-105.

3. Tomalik-Scharte D, Lazar A, Fuhr U, Kirchheiner J. The clinical role of genetic polymorphisms in

drug-metabolizing enzymes. Pharmacogenomics J. 2008 Feb;8(1):4-15.

4. Gardiner SJ, Begg EJ. Pharmacogenetics, drug-metabolizing enzymes, and clinical practice.

Pharmacol Rev. 2006 Sep;58(3):521-90.

5. Giacomini KM, Brett CM, Altman RB, et al; Pharmacogenetics Research Network. The

pharmacogenetics research network: from SNP discovery to clinical drug response. Clin Pharmacol

Ther. 2007 Mar;81(3):328-45.

6. Yang L, Ge W, Yu F, Zhu H. Impact of VKORC1 gene polymorphism on interindividual and

interethnic warfarin dosage requirement a systematic review and meta analysis. Thromb Res. 2010

Apr;125(4):e159-66.

7. Johnson JA, Gong L, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation

Consortium Guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin Pharmacol

Ther. 2011; 90(4): 625-9.

8. http://www.pharmgkb.org/