envejecimiento cutaneo y antioxidantes

8/16/2019 Envejecimiento Cutaneo y Antioxidantes

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I N F O R M A C I Ó N





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ENVEJECIMIENTO CUTÁNEO Y ANTIOXIDANTES

1. Introducción

2. Mecanismos biológicos del envejecimiento

3. Envejecimiento de la pielCambios en la epidermis.Cambios en la dermis.Cambios en la hipodermis.Cambios en los anexos cutáneos.

4. Teorías sobre el envejecimientoTeoría de la regulación genética o “reloj mitótico”.Teoría del desgaste orgánico.Teoría de la acumulación catastrófica de errores.Teoría de las mutaciones somáticas.Teoría de la desorganización de las membranas.Teoría de los radicales libres.Teoría del déficit energético mitocondrial.Teoría integral del envejecimiento.

5. Sistemas antioxidantes A. Sistemas antioxidantes enzimáticos.

Glutation peroxidasa y selenio.

Catalasa.Superóxido dismutasa, Zinc y Manganeso.Hemo oxigenasa.Otros antioxidantes enzimáticos.

B. Sistemas antioxidantes no enzimáticos.Glutation.Vitamina E (tocoferoles).Vitamina C (ácido ascórbico).

ß-Caroteno.Vitamina A y Zinc.

6. Conclusiones

7. Bibliografía


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1. IntroducciónLa piel es un órgano de vital importancia, de estructura compleja y de múltiples funciones. Es elmás grande del cuerpo: su superficie llega casi a los 2 m2 y su peso representa el 30% del peso totalen un adulto.

Ocupando una posición de frontera o interfase, limita nuestro cuerpo del medio externo y desem-peña varias funciones importantes, en especial de protección:

1. Actúa como barrera que se opone a las pérdidas hidroproteicas, manteniendo el medio interno,y protege al organismo de las agresiones físicas, químicas y microbiológicas.

2. Es el principal elemento para preservar la homeotermia corporal (termorregulación); conserva elcalor mediante vasoconstricción y su propia estructura anatómica aislante (especialmente la gra-

sa hipodérmica), enfría por vasodilatación y evaporación del sudor.3. Constituye una considerable protección para la penetración de los rayos ultravioleta, gracias a dos

barreras: la melánica, fabricada por los melanocitos, y la proteica córnea (queratina), fabricada por los queratinocitos, que impiden a los rayos ultravioleta ejercer su acción dañina sobre el ADNnuclear.

4. Es un órgano de percepción múltiple a través de las informaciones captadas por millares de ter-minaciones nerviosas distribuidas por su superficie.

5. Interviene en el metabolismo de importantes moléculas, entre ellas la síntesis de Vitamina D, y participa en la vigilancia inmunológica.

En resumen, la piel es un tejido que cumple

múltiples funciones que aseguran el mante-nimiento de la integridad y la homeostasisdel organismo.

Estructura de la piel

Está constituida por tres capas superpuestas,que de la superficie a la profundidad son:

1. La epidermis, de origen ectodérmico,que es el epitelio de cobertura.

2. La dermis, vascularizada y rica en anexoscutáneos y estructuras nerviosas.

3. La hipodermis o tejido adiposo subcutá-neo.


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E N V E J E C I M I E N T O C U T Á N E O Y A N T I O X I D A N T E S

Tanto la dermis como la hipodermis son de origen mesodérmico. Encontramos también anexos cu-

táneos:

1. Folículos pilosebáceos (pelos y glándulas sebáceas).2. Glándulas sudoríparas ecrinas.3. Glándulas apocrinas.4. Uñas.

La epidermis es el único tejido del organismo que está en contacto con el aire relativamente seco.Debido a ello, para preservar las células más profundas tiene estructura estratificada y sus células másexternas (corneocitos) mueren y se convierten fundamentalmente en material proteico resistente: la queratina.

Tiene un espesor de 0,04 mm en los párpados a 1,6 mm en las palmas. Varía según las regiones, la edad y el sexo.

Está constituida por cuatro tipos de células: 1. el queratinocito, 2. el melanocito, 3. la célula de Lan-gerhans y 4. la célula de Merkel.

La epidermis es un tejido epitelial pavimentoso estratificado queratinizado, avascular, en constanteregeneración.

La dermis o corion se interpone entre la epidermis y la grasa subcutánea.

La epidermis –avascular– depende de la dermis, ricamente vascularizada, para su nutrición. La dis-posición ondulada de la interfase dermo-epidérmica contribuye a ello al aumentar considerable-


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mente la superficie de contacto. La dermis ejerce, además, una función inductora de crecimiento y diferenciación sobre la epidermis.

La dermis representa un tejido conectivo diferenciado constituido por células, fibras y sustancia fun-damental amorfa.

La hipodermis o grasa subcutánea forma parte integral de la piel. Su separación de la dermis no es

franca y bien podría considerarse que hay continuidad entre ambas. El elemento constitutivo bási-co de la hipodermis es la célula grasa, adipocito o lipocito.

Tiene funciones de protección contra traumatismos, conservación del calor corporal y reservorio nu-tricional y de energía.

La piel está expuesta en mayor medida que otros tejidos a numerosos agentes físicos y químicos am-bientales, como la luz ultravioleta, que causan una tensión oxidativa. En la piel ello da lugar a di-versos efectos adversos a corto y largo plazo, como eritema, edema, engrosamiento cutáneo,formación de arrugas, fotoenvejecimiento y un aumento de la incidencia del cáncer cutáneo o las le-siones precursoras de éste. Otros efectos son la inflamación cutánea, los procesos autoinmunológi-

cos, las alteraciones de la queratinización y la vasculitis7.

Numerosos estudios demuestran la formación de radicales libres in vivo tras una exposición a la luzultravioleta 1-4, y la relación de éstos con el envejecimiento7. Las especies de oxígeno reactivas genera-das por los rayos UVA dan lugar a la formación de enlaces cruzados de las proteínas (por ejemplo,el colágeno), la oxidación de grupos sulfhidrilo que produce la formación de enlaces cruzados disul-furo, la inactivación oxidativa de ciertas enzimas que causan un deterioro funcional de las células (fi-broblastos, queratinocitos, melanocitos, células de Langerhans) y la liberación de proteasas como la colagenasa y la elastasa 8.


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La piel posee y elabora un sistema de defensa antioxidante para hacer frente a la tensión oxidativa

inducida por la radiación ultravioleta. Sin embargo, una exposición excesiva a esta radiación puedesuperar la capacidad antioxidante cutánea, dando lugar a una lesión oxidativa y, en última instancia,a un cáncer cutáneo, inmunosupresión y un envejecimiento prematuro de la piel. En consecuencia,una estrategia interesante para la fotoprotección es el apoyo del sistema antioxidante endógeno. Es-to puede conseguirse mediante la inducción o el transporte transdérmico de las diversas enzimas an-tioxidantes, como la glutation peroxidasa, la catalasa o la superóxido dismutasa. Los suplementos deantioxidantes no enzimáticos, como el glutatión, el α-tocoferol, el ascorbato y el β-caroteno han re-sultado también muy eficaces en la fotoprotección. Aunque los tratamientos con componentes ais-lados del sistema antioxidante fueron eficaces frente a una amplia gama de fotolesiones, el equilibrioentre los distintos antioxidantes de la piel es muy importante. En algunos estudios se observó queun exceso de un único componente podía tener incluso efectos nocivos. Los resultados más prome-

tedores fueron los observados en estudios en los que se combinaron varios compuestos, a menudocon la obtención de una sinergia de los efectos protectores.

2. Mecanismos biológicosdel envejecimiento

El envejecimiento puede ser considerado como la suma de todas las alteraciones que se producen enun organismo con el paso del tiempo y que conducen a pérdidas funcionales y a la muerte. La senes-cencia, en cambio, implica el conjunto de cambios involutivos que ocurren en las fases postreras de la vida, que conducen a alteraciones morfológicas y funcionales, y en último extremo causan la muerte.

Estos planteamientos previos permiten considerar que el envejecimiento empieza en edades tempra-nas de la vida, mientras que la senescencia ocurre en las edades finales de la vida, en las cuales loscambios involutivos que conducen a la muerte se hacen más patentes.

No todos los individuos de una misma especie animal envejecen al mismo ritmo, ni todos los órga-nos y sistemas de un mismo individuo lo hacen a la vez. Desde el punto de vista celular sólo envejecen en un sentido estricto las células posmitóticas, es decir, aquellas que han perdido la capacidad

de dividirse.

El cambio más relevante en la función celular es la disminución, salvo algunas excepciones, de la sín-tesis proteica. El ADN sufre importantes daños debidos a la acción de agentes endógenos y exóge-nos, debido a disminución de la capacidad de reparación del mismo.

Por otro lado, buena parte de modificaciones funcionales celulares parece estar íntimamente vincu-lada a alteraciones de la interacción de las moléculas efectoras humorales (hormonas, factores de cre-cimiento, etc.) con sus receptores celulares y en los procesos de traducción de estas señales.


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El envejecimiento modifica significativamente la relación de las células con su entorno. En este sen-

tido, el fenómeno más peculiar es la pérdida paulatina del contenido celular y su sustitución por ma-terial conectivo, debido a una disminución del catabolismo celular, lo que da lugar a este aumentode los tejidos conjuntivos.

La maquinaria enzimática diseñada para escindir y reparar los errores presentes en las cadenas de ADN nuclear y mitocondrial va perdiendo su eficacia. Esto, unido a las reacciones inducidas por losradicales libres, es responsable de una peroxidación lipídica y de cambios en las membranas celula-res, especialmente en orgánulos como las mitocondrias y los lisosomas.

También se producen cambios en el colágeno, la elastina y el material cromosómico.

Además, las reacciones por radicales libres rompen las cadenas de hexosaminoglicanos y conducen a la acumulación intracelular de materiales biológicamente inertes, como el llamado “pigmento de la edad” o lipofuscina.

En realidad, es una mezcla compleja formada por restos de lisosomas cargados de sustancias resi-duales no digeribles, consecuencia de un aparato enzimático cada vez más deficiente. Esto se tradu-ce en su acumulación en diversos tipos de células, como neuronas, células miocárdicas o hepatocitos.

En algunos casos la lipofuscina desplaza al núcleo y a los orgánulos citoplasmáticos hacia la perife-ria, afectando la función celular normal.

A nivel del sistema nervioso se observa también una pau-latina reducción de hasta un 30% en el número de neu-ronas, con disminución del número de contactossinápticos y de la actividad de diversos neurotransmiso-res (acetilcolina, dopamina, GABA, neuropéptidos), au-mento de la proliferación de astrocitos (elementos desostén del sistema nervioso) y aparición de placas senilesy de ovillos neurofibrilares.

Las modificaciones químicas en la composición de los lí-pidos de las membranas neuronales provocan alteracio-

nes en la conductividad y un descenso en la fluidez de lasmembranas de las vesículas sinápticas. Esto conduce a una disminución de la velocidad y eficacia con la que lasfibras nerviosas propagan los impulsos eléctricos.

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La gran cantidad de cambios progresivos que caracterizan al envejecimiento celular conduce a un de-

terioro general del organismo en su conjunto. De todos los cambios, quizá el más importante es la pérdida de la capacidad para recuperarse de las agresiones. Esencialmente, lo que se pierde es la ca-pacidad para mantener los valores fisiológicos normales ante una situación de estrés; en definitiva,la capacidad homeostática.

Globalmente, y desde un punto de vista macroscópico, es apreciable una disminución del volumende los tejidos. Asimismo, existe un aumento del tejido adiposo profundo que contrasta con el des-censo del tejido adiposo superficial.

3. Envejecimiento de la pielLa piel experimenta numerosos cambios durante el envejecimiento. El principal es una modificaciónde la permeabilidad cutánea, con disminución de las respuestas inmunológicas e inflamatorias, y la existencia de trastornos en el proceso de cicatrización de las heridas como consecuencia de la dismi-nución de la vascularización. Otras modificaciones son la pérdida de elasticidad de los tejidos, la re-ducción de la percepción sensorial y la disminución de la producción de la Vitamina D y la palidez.

Además, las zonas descubiertas siempre acusan de forma acelerada los daños propios del envejeci-miento y muestran alteraciones que pueden considerarse bastante específicas de la lesión actínica.

En comparación con la piel sana y eutrófica, la piel senil acostumbra a mostrar una epidermis adel-gazada, cuya superficie córnea presenta cierto grado de aspereza y sequedad, una moderada quera-tosis, una evidente alipia de origen sebáceo y a veces una importante transparencia que da la impresión clara de fragilidad.

Con frecuencia podemos observar finas arrugas y una superficierugosa con un dibujo ordenadamente romboidal.

La piel senil presenta una elasticidad reducida, con pérdida del tonocutáneo y una movilidad aumentada de la epidermis. Las lesiones ac-

tínicas modifican y agravan este cuadro morfológico, especialmente a causa de la aparición de una grave hiperqueratosis, acompañada dearrugas profundas, muy diversas manchas cutáneas y ocasionalmentequistes sebáceos.


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Cambios histológicos

1. Cambios en la epidermis: son muy importantes y variados.

Una observación detenida de la superficie cutánea nos muestra una trama compleja de líneas o sur-cos que se cruzan, formando diversas ordenaciones geométricas. Estas marcas de la superficie cutá-nea no son iguales en todas las zonas y sufren cambios con la edad. En la piel joven de las zonasprotegidas del sol, las marcas se distribuyen muy ordenadamente y con gran regularidad. En la pielsenil, los surcos se hacen más profundos, los espacios limitados por los surcos son mayores y el conjunto muestra una geometría menos regular. Pero en las áreas expuestas al sol, las personas de edadavanzada sufren hiperqueratosis y pierden gran parte de estas marcas cutáneas.

Se ralentiza el recambio del estrato germinativo. Sin duda, esta es la causa de que la piel senil prote-gida posea una epidermis mucho más delgada. Además, la práctica desaparición de las papilas dér-micas supone la existencia de una membrana basal casi plana, lo cual provoca que la epidermis senilposea un grosor constante.

Se observan alteraciones de la síntesis de melanina, que dan paso, en localizaciones precisas, a la for-mación de melaninas poco capaces de reducirse, lo cual provoca la aparición de manchas cutáneas.

Las células de Langerhans pierden parcialmente su función inmunitaria.

Se pueden presentar disfunciones en el estrato granuloso, las cuales pueden llegar a alterar tanto la

síntesis de las proteínas córneas como la síntesis de los lípidos cementantes.

El estrato córneo es poco funcional, ya que con frecuencia escasean los componentes del NMF (loque supone un cierto grado de deshidratación) y hay cambios en la composición de los lípidos y ce-ramidas cementantes (probablemente con menos contenido en ácido linoleico), que pueden condu-cir a la hiperqueratosis por fallo en el ritmo de descamación. Con frecuencia la acidez cutánea disminuye y la capacidad tampón se reduce.

Los corneocitos de la piel senil, en áreas expuestas, muestran algunos cambios, especialmente la per-sistencia de núcleos y la pérdida de líneas de conexión entre corneocitos antiguos. La hiperquerato-sis, más o menos acusada, da a estas áreas expuestas un aspecto “curtido”, al cual se suma una excesiva

coloración y la presencia de manchas. Es importante constatar que el estrato córneo senil, en áreasexpuestas, es mucho menos sensible a la agresión solar, ya que disminuye el número de células epi-dérmicas quemadas (si se compara con la respuesta de una piel joven). Asimismo disminuye el eri-tema, el edema y el nivel de histamina.

Cuando un trauma mecánico provoca la eliminación del estrato córneo, el epitelio dañado pone enmarcha un complejo proceso de reparación. En la piel senil el tiempo preciso para la reepitelizaciónes el doble que en la piel del individuo joven.


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2. Cambios en la dermis: Se observa una pérdida de las pro-piedades viscoelásticas de la sustancia fundamental, ya que se re-duce el nivel de los glucosaminoglicanos y se presentanalteraciones en su polimerización.

Se produce una elastosis senil, caracterizada por una pérdida defuncionalidad de la trama de fibras. Se incrementa el número deenlaces cruzados entre las fibras de colágeno, con exclusión delos glucosaminoglicanos interfibrilares e intrafibrilares, lo cualproduce una rigidez de las fibras muy engrosadas y pérdida desu flexibilidad.

Se observan alteraciones de las fibras elásticas, con aumento desu insolubilidad, calcificación e incluso destrucción lipídica, locual siempre supone una pérdida de su elasticidad.

Disminuye la actividad de los fibroblastos, lo cual provoca unenvejecimiento de todos los componentes del tejido, debido a que el recambio de estos materiales pasa a ser mucho más lento.

En la zona papilar de la dermis existen alteraciones vascularesperiféricas, en especial el cierre de numerosos capilares, con elconsecuente descenso del aporte nutricio y respiratorio.

3. Cambios en la hipodermis: En la hipodermis disminuye la vascularización y se reduce el paní-culo adiposo, lo cual conlleva una cierta flácidez cutánea. También hay una atrofia y descenso delnúmero de glándulas sudoríparas.

4. Cambios en los anexos cutáneos: La glándula sebácea se atrofia y reduce su actividad secretora (probable alipia en la superficie córnea). Es fácil admitir que la alipia es responsable de una cierta deshidratación del estrato córneo, cuya flexibilidad está evidentemente disminuida. Por esto, lostraumas mecánicos más corrientes provocan espontáneamente la aparición de fisuras o grietas.

Existe una disminución de la velocidad de crecimiento del pelo y aparecen las canas por la pérdida de melanina en el folículo piloso. Es frecuente la pérdida de pelo en el área frontotemporal (alope-cia androgenética), aunque también puede aparecer alopecia difusa por deficiencia de hierro o hi-potiroidismo. El vello facial aumenta en las mujeres, especialmente en las de piel clara, mientras queen los hombres ocurre en orejas, cejas y orificios nasales.

El folículo pilífero, con frecuencia atrofiado, tiende a formar pelos y vellos más finos y menos pig-mentados. Por último debemos recordar que la frontera entre la dermis y la epidermis, conocida co-

Piel gruesa, amarillenta, áspera,

con arrugas profundas y problemas

pigmentarios.

Piel fina con arrugas, grietas,

sequedad cutánea y pérdida

de elasticidad.


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mo membrana basal, deja de ser un plano ondulado con profundos entrantes y salientes, para con-

vertirse en un plano liso incapaz de fijar con eficacia la epidermis a la dermis subyacente, lo cual crea movilidad y reduce el aporte nutricio.

Las uñas suelen ser más duras y espesas, lo que dificulta de forma creciente su corte y cuidados. Pue-den aparecer estrías por alteración de la matriz ungueal.

4. Teorías sobre el envejecimientoEl proceso de envejecimiento ha constituido uno de los temas que más polémica científica ha ge-nerado. La extraordinaria diversidad de factores asociados al envejecimiento, junto con la heteroge-neidad de los métodos de estudio y las limitaciones obvias de los análisis epidemiológicos, hanconducido a la aparición de numerosas hipótesis.

Teoría de la regulación genética o “reloj mitótico”

La mayoría de las células normales muestran una capacidad limitada para proliferar. Esta hipótesismantiene que el envejecimiento es una consecuencia propia de la diferenciación, ligada a la acumula-

ción de genes deletéreos de acción tardía durante la evolución, que

provocarían la desconexión irreversible de los procesos de síntesis.

De esta forma, la limitación de la vida puede ser en sí misma una adaptación al medio ambiente, que da al organismo un mecanis-mo destructor en forma de genes autodestructivos o de genes quedesconectan los procesos de síntesis y que constituyen una fasemás del desarrollo: morfogénesis y diferenciación, madurez y en-vejecimiento, todos ellos codificados genéticamente.

El análisis del ADN de los fibroblastos viejos pone en evidencia algunos cambios en los genes senescentes, tales como metilacio-

nes, reorganizaciones o amplificaciones.

Todos estos datos parecen apoyar la hipótesis de un control gené-tico de la longevidad. Sin embargo, no es probable que el enveje-cimiento y la muerte celular se produzcan cuando el “relojmitótico” finaliza su programa. De hecho no se han encontradogenes que controlen específicamente la duración de la vida. Encualquier caso, las células dejan de dividirse porque se han dife-renciado, no porque hayan envejecido.


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Teoría del desgaste orgánico

La actividad normal de las células conlleva a una serie de desórdenes. Así, por ejemplo, puede ocu-rrir un daño en el ADN o en otros sistemas enzimáticos como consecuencia de la acción de radica-les libres, de un aumento de la temperatura, etc.

Esta teoría se adapta bien al hecho de que los órganos adultos sufren una degeneración gradual conla edad. Sin embargo, es demasiado simple ya que intenta igualar el desgaste biológico y físico. Dehecho, el uso repetido no solamente no deteriora muchos tipos de células y de órganos, sino que, enalgunos casos, ocurre todo lo contrario. Ejemplos de ello es el fortalecimiento muscular tras su usorepetido en el deporte, y el efecto favorable que tiene sobre las funciones cognitivas el manteni-miento de una cierta actividad intelectual en los ancianos.

Teoría de la acumulación catastrófica de errores

Postula que el envejecimiento tisular es el resultado de la acumulación catastrófica de errores que seautopropagan en la maquinaria biosintética de las células.

Es una de las teorías más precozmente desechadas, ya que no permite explicar cómo algunas célulasde líneas germinales e incluso ciertas células somáticas ordinarias mantenidas en condiciones ade-cuadas son capaces de mantener la capacidad de proliferar de forma indefinida.

Hay datos recientes que sugieren que aunque se den alteraciones en la síntesis de proteínas de las cé-lulas “viejas”, no existe un fallo en la fidelidad del proceso de transmisión de la información, sinomás bien alteraciones en el aporte de energía necesaria para dicha síntesis.

Teoría de las mutaciones somáticas

Según esta teoría, el envejecimiento sería debido a mutaciones aleatorias que ocurren en las célulasposmitóticas como resultado de la acción de mutágenos de diverso tipo.

Existen algunos datos que apoyan esta teoría, como el hecho de que los animales sometidos a radia-

ciones ionizantes presenten normalmente un acortamiento de su vida media.

Sin embargo, esta teoría no es capaz de explicar por qué algunos mutágenos químicos no siempreacortan la vida. Tampoco justifica por qué algunos animales expuestos a altas dosis de radiación vi-ven más que los no tratados.


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Teoría de la desorganización de las membranas

Esta hipótesis apoya la idea de que la desorganización de las membranas celulares y subcelulares de-sempeña un papel fundamental en el envejecimiento. El mecanismo responsable sería la peroxida-ción de los ácidos grasos insaturados por reacciones de radicales libres, con los cambios resultantesen permeabilidad, transporte activo y homeostasis y función celular.

Teoría de los radicales libres

Los radicales libres de oxígeno (RLO) o especies moleculares de oxígeno reactivo (EOR) son átomoso moléculas con uno o más electrones desapareados en los orbitales que participan en las uniones

químicas. Según la teoría atómica actual, un orbital es la región del espacio alrededor del núcleo ató-mico donde es mayor la probabilidad de que se encuentre un electrón. Así, cuando un orbital con-tiene un único electrón, se dice que ese electrón está desapareado. Sea cual fuere el mecanismo de la formación de un radical, el electrón de más o de menos desestabiliza al átomo, ya que aumenta sucontenido energético y lo torna muy reactivo. Como su tendencia espontánea es volver al estado demenor energía, cediendo o recibiendo electrones, reacciona rápidamente con otros átomos o molé-culas que se encuentren cerca.


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La producción constante de radicales libres es una consecuencia lógica del consumo de oxígeno, ne-

cesario para la supervivencia celular, de tal manera que es prácticamente inevitable que una fraccióndel oxígeno consumido dé lugar a la formación de radicales. En este sentido, los radicales libres se-rían algo así como los residuos tóxicos de la combustión del oxígeno, indispensable para la vida. En-tre los radicales libres más frecuentes e importantes por su toxicidad destacan: el anión superóxido(O2-), el peróxido de hidrógeno (H2O2), el oxígeno atómico y los radicales hidroxilo (HO-). Los áci-dos nucleicos (ADN), proteínas estructurales, enzimas, lípidos de membrana y otros elementos vi-tales de la célula están constantemente expuestos a la reactividad de los radicales libres. Ello da lugara roturas y lesiones oxidativas de las hebras de ADN, y a la formación de enlaces cruzados de prote-ína-proteína y proteína-ADN. La oxidación de los lípidos puede dar lugar a peróxidos lipídicos quepersisten en la célula durante mucho más tiempo. Estos productos pueden poner en marcha reac-ciones en cadena de radicales y potenciar, por tanto, la lesión oxidativa causada.

En el organismo, las EOR y los peróxidos de lípidos tienen su origen en la cadena respiratoria y en elmetabolismo de los productos xenobióticos. Una excepción la constituye la piel, en la que el origen másimportante de las EOR es la radiación UV 1-4. La inducción de EOR por la radiación UV puede produ-cirse de manera directa o a través (exógenamente) de reacciones de fotosensibilización, que dan lugar a la formación de oxígeno atómico y aniones superóxido. Estos productos pueden ser convertidos enton-ces por diversos mecanismos en otras EOR, como el peróxido de hidrógeno y los radicales hidroxilo.

Por lo que respecta a la piel, se cree que las EOR constituyen una causa importante de cáncer cutá-neo, inmunosupresión inducida por la radiación UV y envejecimiento cutáneo prematuro.

La piel posee una amplia gama de mecanismos de defensa antioxidante interrelacionados, que la pro-tegen frente a la lesión causada por las EOR inducidas por la radiación UV. Sin embargo, la capaci-dad de estos sistemas es limitada, y pueden verse superados por una exposición excesiva a la luz UV.Esta posibilidad se ha visto respaldada por la observación de que casi todos los sistemas de defensa están disminuidos tras una exposición a la luz UV. Esto significa que tras una exposición crónica oexcesiva a la radiación UV, las EOR pueden alcanzar concentraciones nocivas.

La principal lesión causada en el ADN por los oxidantes es la transformación de las bases nucleicasnormales en bases modificadas.

LESIONES DEFENSASOXIDANTES ANTIOXIDANTES

Fagocitosis SODMitocondrias Catalasa

Metabolismo AA Vitaminas C, EPolución ambiental Ceruloplasmina

Tabaco Reacciones redox de glutatión

El desequilibrio oxidantes/antioxidantes es un hecho clave en muchas enfermedades


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Los fotoproductos más importantes inducidos por la radiación UV carcinogénica son los dimeros de

ciclobutano pirimidina (CPDs) y los fotoproductos pirimidina-pirimidona (6-4) (6-4 PPs). 8-Hi-droxi-2-desoxiguanosina (8-OHdG) es también un producto de ADN modificado generado por lasROS en condiciones de estrés UV 4.

Aproximadamente el 1% del oxígeno utilizado en las mitocondrias es transformado en radicales su-peróxido (O2-). Aunque éste es eliminado normalmente por el enzima mitocondrial superóxido dis-mutasa, se trata de un mecanismo imperfecto puesto que produce a su vez H 2O2, un agentefuertemente oxidante. A su vez el H2O2 no es totalmente eliminado por los sistemas enzimáticos (ca-talasa y peroxidasas intramitocondriales), por lo que reacciona con los radicales superóxido para pro-ducir radicales hidroxilo (OH-). Este hidroxilo, junto a las moléculas de oxígeno también liberadasen la cadena respiratoria, puede llegar a producir la peroxidación de los lípidos de las membranas

mitocondriales y por tanto inducir alteraciones en la función de estos orgánulos intracelulares.

El estrés oxidativo se define como el desequilibrio entre las moléculas de alto potencial oxidante de-rivadas del oxígeno (EOR) y los sistemas antioxidantes, a favor de la generación de las primeras.

En estudios recientes se ha constatado una relación inversamente proporcional entre el nivel de hi-droperóxido producido en la mitocondria y la máxima duración de vida de las especies. Un impor-tante cambio en la composición lipídica de la mitocondria es el descenso hallado en el contenido decardiolipina asociado a la edad. La peroxidación lipídica y la modificación oxidativa de las proteínasde la mitocondria incrementan las mutaciones y el daño oxidativo del ADN mitocondrial en el pro-ceso del envejecimiento5. Los radicales superóxido producidos durante la respiración mitocondrial

reaccionan con el óxido nítrico del interior de la mitocondria dando lugar al dañino peroxinitrito 5.

No obstante, los radicales libresno siempre son nocivos, ya quetambién desempeñan un papelimportante en procesos tales co-mo la desintoxicación microso-mal y la fagocitosis.

Una estrategia interesante para proporcionar una fotoprotección

sería la de respaldar o potenciaruno o varios de los sistemas en-dógenos antioxidantes.


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das. Además, la trisomia 21 o síndrome de Down se caracteriza por un periodo de vida significati-

vamente más corto; presenta además un estrés oxidativo aumentado que tiene como resultado variasalteraciones relacionadas con los radicales libres. Cómo este cromosoma extra provoca un incre-mento en la producción de EOR está sólo parcialmente entendido.

Existen, además, numerosas evidencias que apoyan la teoría de los radicales libres. Por una parte, va-rias de las enfermedades asociadas a la edad están claramente relacionadas con un incremento del es-trés oxidativo (aterosclerosis, cáncer, etc.). Además, el hecho de que haya numerosos mecanismosnaturales para proteger la célula de la acción de los radicales libres (superóxido dismutasa, catalasa,glutation peroxidasa, etc.) habla a favor de la importancia de esta teoría en el envejecimiento.

La acción de las EOR y varias toxinas sobre la mitocondria provocan numerosas mutaciones en el

ADN mitocondrial que conducen a una progresiva reducción en el rendimiento energético, signifi-cativamente menor que el precisado por los tejidos. Esto se traduce en varios signos de envejeci-miento, como pérdidas de memoria, acústicas, de la visión, etc.

Ciertamente el estrés oxidativo juega un papel crucial en el envejecimiento, aunque presumible-mente participen también otros factores aún no bien conocidos6.

5. Sistemas antioxidantesLa piel posee un elevado número de mecanismos de defensa antioxidantes que están estrechamenterelacionados entre sí.

A pesar de su aparente sobrecapacidad antioxidante en la piel, pueden ser superados por la dosis al-ta de radiación ultravioleta y la exposición crónica resulta especialmente nociva. Ello ofrece posibi-lidades interesantes de potenciación y/o apoyo de estos mecanismos de defensa endógenos, conobjeto de mejorar la protección de la piel frente a la luz ultravioleta.

.O2 + .O2 + 2H+ Superóxido dismutasa H2O2 + O2

2 H2O2 Catalasa 2 H2O + 1/2 O2

H2O2 + R(OH) 2 Peroxidasa H2O + RO2

H2O2 + 2 GSH Glutatión GSSG + 2H2OPeroxidasa

Sistemas antioxidantes enzimáticos y reacciones que catalizan


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Sistemas antioxidantes enzimáticos

Glutation peroxidasa y Selenio. La enzima Glutation peroxidasa (GSH-Px), dependiente del Sele-nio, es activa frente al peróxido de hidrógeno (H 2O2) y los peróxidos lipídicos mediante la catálisisdel Glutation con estos compuestos. La actividad de la GSH-Px no se ve afectada de manera inten-sa por la radiación UV y se considera que es el mecanismo de defensa enzimático antioxidante másimportante de la piel. La actividad de la glutation peroxidasa depende de la presencia de Selenio encada una de las cuatro subunidades del enzima y del aporte abundante de Glutation, que es el úni-co donante de hidrógeno que puede utilizar este enzima.

Se observó que el déficit de Selenio causaba una disminución de la actividad de GSH-Px en la piely que aumentaba la carcinogénesis cutánea inducida por la luz UVB en los ratones, así como la pe-

roxidación lipídica inducida por la luz UVA en los fibroblastos en cultivo. Varios autores han de-mostrado el efecto fotoprotector de los suplementos de Selenio. En el ser humano, el Selenio porvía oral redujo el eritema y la formación de células de quemadura solar tras la exposición a la luzUVB, especialmente en combinación con las vitaminas A y E. Sin embargo, dado que el Seleniono puede incorporarse al enzima después de la traducción, el tratamiento debe realizarse muchoantes de la exposición UV con objeto de que transcurra el tiempo suficiente para la síntesis deGSH-Px adicional.

Catalasa. Otra enzima que elimina el peróxido de hidrógeno (H2O2) de la piel es la catalasa (CAT).Está bien establecido que la actividad de CAT en la piel se reduce intensamente tras la exposición a

los rayos UVA, UVB o una combinación de ambos. Es probable que esta reducción se deba a una lesión oxidativa irreversible del enzima.

En comparación con la GSH-Px, se cree que la CAT es menos importante como enzima antioxidan-te, puesto que los fibroblastos de pacientes con un déficit de CAT no presentaron una reducción de la supervivencia tras la aplicación de una única dosis de luz UV en comparación con las células norma-les. Sin embargo, es interesante señalar que la CAT reduce la lesión sufrida por otros enzimas antioxi-dantes (GSH-Px y SOD) y puede mantener, por tanto, su actividad durante la exposición crónica.

Papel de las enzimas clave que intervienen en ladefensa oxidativa y los nutrientes que influyenen su actividad. El radical superóxido (O2·- ) y elperóxido de hidrógeno (H2O2 ) son algunas delas moléculas con oxígeno reactivo que se for-man en la exposición a la luz y en el metabolis-mo oxidativo, que son neutralizas por esta seriede enzimas antioxidantes interrelacionadas.

Papel de las enzimas clave

2H+ + 2O2·- O2 + H2O2

2H2O + O2

superóxidodismutasa

(cobre, zinc citoplasmático,manganeso mitocondrial)

Glutatiónreducido

Glutatiónoxidado

Glutatiónreductasa(riboflavina)

Glutatiónperoxidasa

(selenio)

Catalasa(hierro)


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Superóxido dismutasa, Zinc y Manganeso. La familia de las superóxido dismutasas está integrada por tres tipos de metaloenzimas. Dos de ellas contienen Cobre y Zinc; una de las cuales, la forma más abundante, se encuentra en la fracción soluble celular; la otra está presente en los líquidos ex-tracelulares. Una tercera forma contiene Manganeso y se localiza en la matriz mitocondrial. Se ha descrito una cuarta forma de SOD dependiente de hierro en las bacterias.

Las superóxido dismutasas neutralizan el anión superóxido, convirtiéndolo en peróxido de hidróge-no, por lo cual forman una primera línea de defensa ante la producción de los radicales libres gene-rados en numerosos procesos oxidativos.

La actividad del enzima aumenta en situaciones de estrés oxidativo prolongadas, normalizándose susvalores cuando la producción de radicales disminuye. No obstante, el peróxido de hidrógeno (H2O2)

producido por la SOD es a su vez, fuente de otros radicales como el hidroxilo, mucho más agresivoque el radical superóxido. Por ello es importante disponer de otros sistemas de defensa, para evitarque el H2O2 se transforme en radicales hidroxilo.

Varios autores han observado que la actividad de la SOD se reduce tras la exposición a la luz UVA,UVB o una combinación de ambas. Al igual que ocurre con la CAT, esta reducción se debe proba-blemente a la lesión oxidativa del enzima. Una disminución de la actividad de eliminación de anio-nes superóxido podría dar lugar a una lesión oxidativa de la célula. Será beneficioso, pues, podermantener o aumentar la actividad de la SOD.

Hemo oxigenasa. Este enzima participa en la degradación del grupo hemo para dar lugar a biliver-dina, que es convertida luego en bilirrubina; ambos productos son antioxidantes potentes.

La hemo oxigenasa es inducida por la radiación UVA pero también por otros tipos de tensión oxi-dativa, y se cree que es especialmente importante para la protección durante la exposición crónica.

Otros antioxidantes enzimáticos. La enzima tioproteína reductasa, que interviene en la síntesis de ADN, es un eliminador activo de los radicales nitróxido y superóxido. Está presente en la piel y seha propuesto que constituye un eliminador de radicales libres importante en la epidermis.

La metalotioneína, una proteína rica en cisteína, tiene también propiedades antioxidantes demos-tradas. El mecanismo exacto de protección no se conoce, aunque se cree que intervienen en ello losgrupos tioles que se producen como el resultado del elevado contenido de cisteína de la proteína.

Sistemas antioxidantes no enzimáticos

Glutation. El Glutation (GSH) es un tripéptido endógeno constituido por los aminoácidos ácidoglutámico, cisteína y glicina que contiene un grupo sulfidrilo (-SH), que lo hace idóneo para ate-


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nuar el efecto de los radicales libres. Constituye, con mucho, el tiol más abundante en la mayor par-te de los tejidos. Desempeña un papel central en la defensa celular frente a la lesión oxidativa. La de-pleción de GSH en las células cutáneas humanas en cultivo hace que las células pasen a ser sensiblesa las mutaciones inducidas por la radiación UVA y UVB y a la muerte celular.

El GSH es activo a varios niveles distintos. Puede actuar como eliminador directo de radicales libres,

y se cree que éste es su principal efecto protector a las longitudes de onda de UVB. El GSH desac-tiva los radicales mediante la donación de átomos de nitrógeno.

A longitudes de onda de UVA, el GSH es especialmente importante como único donante de hidró-geno para la desactivación del H2O2 por la acción de la GSH-Px. El GSH actúa también como do-nante de hidrógeno para otros varios antioxidantes endógenos como el ascorbato, que regenera a suvez el α-tocoferol. De esta forma, el GSH puede potenciar la eficacia protectora de una amplia ga-ma de mecanismos endógenos que son activos frente a diferentes productos intermedios reactivos.

Vitamina E (Tocoferoles). La Vitamina E es una mezcla de sustancias relacionadas, entre las cualesla más potente es el α-tocoferol. Todos ellos son derivados fenólicos del cromano (dihidro-γ-benzo-pirano) y contienen una cadena lateral de tipo isoterpenoide.

Los tocoferoles son absorbidos en el intestino e incorporados a los quilomicrones presentes en la san-gre, siendo transportados así hasta el hígado. Este, a su vez, puede exportar Vitamina E a través delas lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Debido a su naturaleza fuertemente lipídica, la Vi-tamina E tiende a acumularse en las membranas celulares (junto con fosfolípidos, colesterol y trigli-céridos), en los depósitos grasos y en lipoproteínas circulantes. El principal lugar de almacenamientode la Vitamina E es el tejido adiposo.

ENZIMÁTICOS NO ENZIMÁTICOS

Endógenos Exógenos

Catalasa Glutatión EtanolSuperóxido dismutasa (SOD) NADPH Etil-dimetiltioureaSistema glutatión Tocoferoles Dimetilsulfóxido (DSO)Glucosa-fosfato deshidrogenasa Ácido ascórbico N-acetilcisteína y otros tioles(genera NADPH) Carotenos

Albúmina

Ceruloplasmina Ácidos grasos

Tomado de J.Barquinero. GSH System; Los antioxidantes defienden la vida. R.G. Crystal, JR Ramón

Antioxidantes


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Sus funciones derivan de ser el más potente agente antioxidante presente en el organismo. El efecto

antioxidante se debe a su capacidad de formar fácilmente un derivado quinónico. Tal es su facilidadpara oxidarse (previniendo con ello la oxidación de las demás sustancias presentes), que el α-tocofe-rol se utiliza comercialmente bajo la forma de acetato para evitar una oxidación prematura.

TOCOFEROL R1 R2 POTENCIA *

Alfa ( α ) -CH3 -CH3 1Beta ( β ) -H -CH3 0,5Gamma ( γ ) -CH3 -H 0,5Delta ( δ ) -H -H 0,01* Potencia antioxidante relativa al α -tocoferol

Tocoferoles

R1CH3

CH3CH3 CH3 CH3

CH3

R2

O

HO

La vitamina E como antioxidante en las membranas biológicas.

La vitamina E actúa como barrendero (“scavenger”) de los radicales libres.

Al secuestrarlos detiene la reacción en cadena de la peroxidación de los

ácidos grasos poliinsaturados (según FARRELL y ROBERTS, modificada).

DAÑOPEROXIDATIVO

VITAMINA E

VITAMINA E

RADICALSECUESTRADO

RADICALES LIBRES


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Actúa previniendo una degradación temprana de las membranas celulares, al neutralizar el ataque de

los radicales libres producidos en el metabolismo celular. Concretamente, previene la peroxidaciónde los ácidos grasos poliinsaturados presentes en las membranas.

Cada molécula de α-tocoferol es capaz de captar dos radicales peroxi libres, tras lo cual es conjuga-da con ácido glucurónico y es excretada en la bilis.

La Vitamina E está estrechamente relacionada con la Vitamina C (ácido ascórbico) en sus funcionesantioxidantes. De hecho, el α-tocoferol puede ser regenerado por interacción con el ácido ascórbi-co, tras la captación de un peroxirradical libre.

Las necesidades corporales de Vi-

tamina E dependen de otros fac-tores nutricionales, sobre tododel contenido en Selenio de la dieta, de los aminoácidos azufra-dos y de las grasas insaturadas.Esta interacción se basa en la función de la vitamina como in-hibidora de la peroxidación (porradicales libres) de los ácidos gra-sos insaturados. La administra-ción de selenio (componente de

la glutation peroxidasa) y de ami-noácidos azufrados (necesarios para la síntesis de glutation), unida a la disminución de la cantidadde PUFA en la dieta (ácidos fácilmente oxidables), dará lugar a menores necesidades de Vitamina E.

Ingestas recomendadas:Las cantidades idóneas de Vitamina E que deben ingerirse diariamente varían en los niños según la edad.

Lactantes menores de 6 meses ..................... 3 mg/día Lactantes entre 6 meses y 1 año .................. 4 mg/día Niños entre 1 y 3 años ................................ 6 mg/día Niños entre 4 y 10 años .............................. 7 mg/día

Varones adolescentes y adultos .................... 10 mg/día Mujeres adolescentes y adultas .................... 8 mg/día

En situaciones fisiológicas de gestación y lactancia, las mujeres deben incrementar la ingesta diaria en 2 y 4 mg/día respectivamente.

Los requerimientos de Vitamina E pueden aumentar hasta 20 mg/día si se eleva la concentración deácidos grasos poliinsaturados en la dieta. La relación entre α-tocoferol en mg y grasas en g debe seraproximadamente de 0,4.

Sinergia entre vitaminas E y C.

El ácido ascórbico y el glutatión reducido (G-SH) pueden regenerar

α -tocoferol a partir del radical tocoferilo. Ejemplo de interrelación vitamínica,

donde la vitamina C en fase hídrica regenera la vitamina E en fase lipídica.

RADICALLIPÍDICO

α-TOCOFEROL(VITAMINA E)

RADICAL ASCÓRBICO

NADPH2

L-ÁCIDO ASCÓRBICO(VITAMINA C)

NAPDRADICALα-TOCOFERILO

HIDROPERÓXIDOLIPÍDICO(LOOH)


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La radiación UV es la causa de efectos adversos agudos como las quemaduras solares, las reacciones

de fotosensibilidad o la supresión inmunológica; también es responsable de efectos a largo plazo, co-mo el fotoenvejecimiento o los tumores malignos. La radiación UV induce en los tejidos la produc-ción de EOR, eicosanoides y citoquinas. Se ha demostrado efectivo el uso combinado de α-tocoferoly ácido ascórbico como fotoprotectores endógenos, tanto en estudios in vitro como en experimen-tos en animales10. Otros estudios demuestran la actuación sinérgica del α-tocoferol y el ácido ascór-bico por vía oral, siendo más efectivos que la administración de ambos por separado 11.

En un estudio comparativo se han investigado los efectos fotoprotectores de un suplemento deβ-caroteno y otro conteniendo β-caroteno y vitamina E, demostrándose este último más efectivo enla protección frente al eritema en humanos y en la disminución de la sensibilidad a la luz UV 12.

Estudios recientes indican que el α-tocoferol tanto en su administración por vía oral como aplicadotópicamente previene la carcinogénesis inducida por radiación UV en la piel de ratón13.

Se ha estudiado in vitro el efecto de suplementos conteniendo α-tocoferol sobre la respuesta de fi-broblastos humanos al estrés oxidativo inducido por la radiación UV. Esta radiación induce un es-trés oxidativo importante en los fibroblastos, produciéndose como resultado un incremento en la liberación de aniones superóxido y un aumento en la peroxidación lipídica (observada por un con-tenido elevado en malonaldehído). El suplemento conteniendo Vitamina E disminuyó el estrés oxi-dativo celular inducido por la radiación UV, de una forma predecible dosis-dependiente 14.

Vitamina C (ácido ascórbico). El ácido ascórbico es un producto metabólico de la glucosa, a par-tir de la vía de los ácidos urónicos. Sin embargo, la enzima responsable de la transformación deL-gulonolactona en ácido ascórbico, la L-gulonolactona oxidasa, está ausente de las células de los pri-mates y de los seres humanos, de ahí el carácter vitamínico del ácido ascórbico.

Químicamente, el ácido ascórbico, originalmente llamado ácido hexurónico, es un derivado hexa-furanósico, pero con peculiaridades estructurales muy curiosas.

Vías catabólicas de la Vitamina C

CH2-OH

CH2-OH

CH2-OH

HO-CH HO-CH

H-C-OHHO-C-H

O

O

O

O

OO

OCCC

OO

HO OH

OH Ácido oxálico

Treonato

Ácido ascórbico Ácido dehidroascórbico Ácido dicetoglucónico


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Destaca la presencia de un agrupamiento enodiólico (dos grupos alcohólicos ligados a átomos de car-

bono adyacentes unidos por un doble enlace), responsable del fuerte poder reductor de la Vitamina C, ya que ésta se oxida muy fácilmente a ácido dehidroascórbico.

El ácido ascórbico ingerido por vía oral es absorbido, en forma de sal (ascorbato sódico), a nivel del in-testino delgado y mayoritariamente (70%) en su porción proximal por mecanismos de difusión simple.

Su eliminación es fundamentalmente urinaria ya que las pérdidas por vía fecal son mínimas y su ex-creción por sudor sólo tiene importancia cuando se han llevado a cabo grandes esfuerzos físicos.

Los procesos de absorción y excreción merecen especial atención ya que la absorción resulta muy efi-caz con niveles bajos de ingesta y disminuye considerablemente cuando dicho límite se supera. Así,

en dosis de hasta 180 mg más del 70% es absorbido, pero con dosis de 1.500 mg la absorción sóloalcanza el 50%.

La acción del ácido ascórbico como agente reductor permite mantener la correcta catálisis enzimá-tica de algunas reacciones de hidroxilación del organismo que, aunque no son muy numerosas, sí que se caracterizan por su importancia y especificidad. En dichas reacciones interviene el oxígenomolecular y, con frecuencia, requieren de la presencia de Fe+2 o Cu+2 como cofactores. En ellas el as-corbato realiza dos funciones:

1. Es fuente de electrones (cosustrato) en el proceso de reducción del oxígeno molecular.2. Ejerce acción antioxidante sobre el Fe+2 y el Cu+2, evitando que pierdan el estado reducido (for-

ma químicamente activa).

Entre las reacciones de hidroxilación en las que participa la Vitamina C, son especialmente destaca-bles las siguientes:

1. Síntesis de procolágeno.2. Biosíntesis de carnitina.3. Biosíntesis de catecolaminas.4. Procesos de desintoxicación a nivel del sistema hepático microsomal.

Ingestas recomendadas:

Las ingestas diarias de Vitamina C que se recomiendan son de 35-40 mg para los niños, 60 mg pa-ra los adultos de ambos sexos y, en el caso de las mujeres, aumentadas 15 mg en situaciones fisioló-gicas de gestación o periodo de lactancia.

En situaciones patológicas de alcoholismo o tabaquismo conviene aumentar la dosis diaria al igualque ocurre en aquellas personas que desarrollan habitualmente una actividad física intensa.

La utilización del ácido ascórbico como antioxidante e inhibidor de los radicales libres ha sido de-mostrada en numerosos estudios, así como la acción sinérgica que ejerce junto a la Vitamina E10-11.


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El mecanismo de protección pa-rece ser doble. El ascorbato inac-tiva directamente o reacciona con el oxígeno atómico, los radi-cales hidroxilo y los aniones su-peróxido. Una segunda funciónimportante es el apoyo de la ac-ción del α-tocoferol mediante la regeneración de radicales de to-coferoxilo. Dado que el ascorba-to está presente en la piel en

unas cantidades muy superioresa las del α-tocoferol, actúa como un reservorio importante de potencial antioxidante, que es sumi-nistrado por el α-tocoferol, un producto más específico.

A una concentración elevada, el ascorbato puede actuar como prooxidante, por lo que es preciso tenerprecaución al administrarlo a dosis altas. Sin embargo, la actividad prooxidante depende de la dispo-nibilidad de iones metálicos libres, cuya concentración en la célula suele mantenerse baja. Como re-sultado de ello, la actividad antioxidante del ascorbato es la que domina en circunstancias normales 16.

La administración de Vitamina C por vía oral demostró ser efectiva en la prevención del daño celu-lar en la post-isquemia de hígado y corazón, acortamiento del ADN telomérico dependiente de la

edad en células epiteliales o endoteliales, así como de los efectos de la radiación UV sobre piel hu-mana y la peroxidación lipídica inducida en el endotelio vascular15.

-caroteno. El β-caroteno se ingiere con los alimentos de origen vegetal, se absorbe en la pared in-testinal en presencia de grasas y sales biliares donde, en parte, se transforma en Vitamina A y el res-to pasa al hígado donde sufrirá idéntico proceso. El exceso se almacena en el tejido adiposo.

El β-caroteno, un precursor de la Vitamina A y el componente más importante de la familia de an-tioxidantes carotenoides, tiene unas propiedades anticarcinogénicas conocidas. Es capaz de inactivarlos estados de triple oxígeno activados y el oxígeno atómico y de eliminar los radicales de peróxidoslipídicos. El empleo crónico de β-caroteno, incluso a dosis altas, se considera relativamente atóxico.

Estructura química de ß-Caroteno

HO

O


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Los carotenoides y el α-tocoferol son eficaces antioxidantes capaces de inhibir las EOR generadas

durante el proceso fotooxidativo, y se ha demostrado su eficacia en la protección de la piel frente aleritema inducido por la luz UV. En un estudio, en el que se investigaba los efectos protectores porvía oral de suplementos de carotenoides y de una combinación de carotenoides y Vitamina E, se pro-dujo una disminución estadísticamente significativa del eritema inducido por luz UV. Se mostró máseficaz el suplemento combinado de carotenoides y Vitamina E, lo que hace pensar en una sinergia de ambos componentes12.

Vitamina A y Zinc. La Vitamina A, como tal, no es un antioxidante potente como su precursor, elβ-caroteno, pero es bien conocida su importancia para el funcionamiento óptimo de la piel y de lasmembranas mucosas.

La Vitamina A consiste en tres moléculas biológicamente activas, retinol, retinal (retinaldehído) y ácido retinoico. Cada uno de estos compuestos deriva de una molécula precursora presente en nu-merosos vegetales, el β-caroteno, que pertenece a un grupo de sustancias conocido como carotenoi-des. El β-caroteno consiste en dos moléculas de retinal unidas por sus grupos aldehídos; por estemotivo también se le conoce como provitamina A.

El β-caroteno ingerido con la dieta es fraccionado en el intestino mediante la enzima β-caroteno dio-xigenasa, produciendo dos moléculas de retinal. Este último es reducido a retinol mediante la reti-naldehído reductasa, una enzima que requiere NADPH. El retinol es esterificado con ácidopalmítico, formando palmitato de retinilo, el cual pasa a la sangre incorporándose a los quilomicro-

nes. La captación de éstos por el hígado permite la liberación del palmitato de retinilo, que es al-macenado en el interior de los hepatocitos hasta su utilización metabólica.

El transporte de retinol desde el hígado a los tejidos extrahepáticos se produce mediante la unión delretinol, previamente hidrolizado del palmitato, con la proteína fijadora de aporetinol (RBP, apo-

Estructura química de la Vitamina A

CH3

CH3CH3

CH3CH3

CH3 CH3 CH3 CH3 CH3CH2OH CH2OH

CH3

CH3CH3

CH3 CH3 CH3 CH3 CH3CHO COOH

ÁCIDO RETINOICO

3-DEHIDRORRETINOL

RETINAL

RETINOL


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retinol binding protein), dentro del adipocito. La producción de RBP requiere la presencia de Zinc

en la dieta y cantidades adecuadas de proteína; por esto, las situaciones deficitarias de Zinc o de mal-nutrición proteica afectan a la biodisponibilidad corporal de vitamina A. El complejo retinol-RBPes transportado hacia la membrana celular dentro del aparato de Golgi, siendo posteriormente se-cretado. En los tejidos extrahepáticos el retinol se encuentra unido a la proteína celular fijadora deretinol (CRBP, cellular retinol binding protein). El transporte plasmático de ácido retinoico tiene lu-gar mediante su unión con albúmina.

Una vez dentro de las células “diana”, tanto el retinol como el ácido retinoico se unen a proteínas re-ceptoras específicas, formando un complejo. Este complejo receptor-vitamina A interacciona con se-cuencias específicas de diversos genes implicados en el crecimiento y la diferenciación, afectando a la expresión de estos genes.

Algunos genes cuyas características de expresión son alteradas por retinol y ácido retinoico están im-plicados en los procesos más precoces de la embriogénesis, entre los que se incluyen la diferenciaciónde las tres capas germinales, la organogénesis y el desarrollo de las extremidades.

La Vitamina A induce y controla la diferenciación epitelial, tanto en los epitelios secretores de mo-co como en los queratinizantes, ya que la vitamina estimula la secreción de hidrolasas ácidas a nivelde las células basales de la epidermis, por lo que se favorece la división celular que se opone a la que-ratinización.

Ingestas recomendadas:

1 µg RE (equivalente de retinol) = 1 µg retinol = 6 µg de β-caroteno = 5 UI de Vitamina A.

Lactantes hasta 1 año de edad ................ 375 µg RENiños de 1 a 3 años ............................... 400 µg RENiños de 4 a 6 años ............................... 500 µg RENiños de 7 a 10 años ............................. 700 µg REVarones .................................................. 1.000 µg REMujeres .................................................. 800 µg REGestantes................................................ 800 µg RE

En el envejecimiento el tejido conectivo se encuentra dañado, con niveles elevados de metaloprotei-

nasa y producción reducida de colágeno. El tratamiento con Vitamina A disminuye la expresión demetaloproteinasa y estimula la síntesis de colágeno22.


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6. ConclusionesLa piel posee un elevado número de mecanismos de defensa antioxidantes que están estrechamenterelacionados entre sí. Estos sistemas pueden ser superados por dosis altas de radiación UV y la ex-posición crónica resulta especialmente nociva. Ello ofrece posibilidades interesantes de potenciacióny/o apoyo de estos mecanismos de defensa endógenos, con objeto de mejorar la protección de la pielfrente a la luz UV.

En general, el empleo de compuestos endógenos garantiza que los tratamientos sean bien tolerados. A diferencia de la mayor parte de compuestos exógenos, que han de estar presentes a concentracio-nes elevadas para producir su efecto, la interrelación entre los distintos mecanismos de defensa ce-lular permite que incluso concentraciones muy bajas de antioxidantes endógenos tengan unosefectos protectores de largo alcance. A estas concentraciones, la toxicidad de los compuestos endó-

genos suele ser muy baja.

En varios estudios se ha llegado a la conclusión de que una combinación de antioxidantes era mu-cho más eficaz que la suma de los compuestos por separado. Esta sinergia se debe a las intrincadasconexiones existentes entre los antioxidantes descritos. Si sólo se apoya uno de los componentes, otrode ellos pasará a ser pronto un factor limitante. Una cantidad excesiva de un único componente po-dría causar una depleción de alguno de los demás, dando lugar a un efecto negativo global. Esto eslo que ocurre, por ejemplo, con las concentraciones elevadas de α-tocoferol, que pueden causar una depleción del glutation y el ascorbato o un aumento importante de la SOD, que puede dar lugar a unas concentraciones elevadas de peróxido de hidrógeno (H2O2). Al aportar diversos antioxidantesclave diferentes podría potenciarse el mecanismo completo.

El apoyo del sistema de defensa antioxidante cutáneo con el apor-te externo, mediante suplementosde vitaminas y oligoelementos ne-cesarios, constituye una de las es-trategias más prometedoras para proporcionar una correcta foto-protección. Sin embargo, el obje-tivo debe ser potenciar elmecanismo endógeno en conjun-

to y no sólo apoyar a uno o doscomponentes. Varios estudios hanconfirmado ya la sinergia entredistintos compuestos16.


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