el papel del riñón en la homeostasis de la glucosa y

MED INTERNA (CARACAS) VOLUMEN 32 (2) - 2016 PÁGINA 78

ResumenLos riñones contribuyen a la homeostasis de la

glucosa a través de varios mecanismos, incluyendola gluconeogénesis, utilización y reabsorción de laglucosa a partir del filtrado glomerular. Bajo con-diciones fisiológicas normales, la glucosa filtradaes casi totalmente reabsorbida en el epitelio de lascélulas tubulares; en consecuencia, no aparece glu-cosa en la orina. El transporte de glucosa dentro delas células epiteliales del túbulo se cumple graciasa cotransportadores activos glucosa-sodio (SGLT),una familia de proteínas dependientes de adenosintrifosfato (ATP) involucradas en el transporte deglucosa contra un gradiente de concentración concarga simultánea de sodio, igualmente en contragradiente. La mayoría de la glucosa filtrada esreabsorbida por medio del SGLT2, un transporta-dor de baja afinidad pero elevada capacidad locali-zado, predominantemente, en el segmento S1 deltubo contorneado proximal. Por largo tiempo lainhibición del SGLT2 ha sido considerada como unabordaje terapéutico potencial de la hiperglucemiaen la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), ya que al pre-venir la reabsorción de glucosa por los túbulosrenales promueven su excreción renal y desciendenlos valores de la glucemia. Los datos en humanosindican que los inhibidores de SGLT2 representanuna estrategia novedosa y efectiva para controlarlas cifras de glucemia en los pacientes con DM2.El recién publicado estudio EMPA-REG OUTCO-ME diseñado para examinar los desenlaces cardio-

vasculares con empagliflozina en sujetos con DM2y enfermedad cardiovascular coexistente mostróbeneficios tempranos, los cuales se mantuvierondurante el período de observación.

Palabras clave: empagliflozina; inhibidores delcotransportador 2 sodio-glucosa (SGLT2); diabetesmellitus tipo 2; desenlaces cardiovasculares.

AbstractKidney role in the glucose’s homeostasis and

drugs of renal action in the treatment of type 2diabetes mellitus

The kidneys contribute to glucose homeostasisthrough several mechanisms, including gluconeo-genesis, glucose use, and glucose reabsorptionfrom the glomerular filtrate. Under normal physio-logical conditions, this filtered glucose is almostcompletely reabsorbed by renal tubular epithelialcells; thus, there is no glucose in urine. The trans-port of glucose into renal tubular epithelial cells ismediated by active cotransporters, the SGLT, afamily of ATP-dependent proteins involved in thetransport of glucose against a concentration gra-dient with simultaneous transport of Na+ down aconcentration gradient. Most of the filtered gluco-se is reabsorbed through SGLT2, a low-affinityhigh-capacity transporter located predominantly inthe S1 segment of the renal proximal tubule.Inhibition of SGLT2 has long been regarded as apotential treatment approach for hyperglycemiaduring T2DM, as they prevent glucose reabsorp-tion from renal tubules, thereby promoting urinaryglucose excretion and decreasing plasma glucoselevels. Current data in humans indicate that SGLT2inhibitors represent an effective and novel strategyto control the plasma glucose concentration inpatients with T2DM. The recently published

El papel del riñón en la homeostasis de la glucosa y drogas deacción renal en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

José Ildefonzo Arocha Rodulfo*, Pablo Amair**, Daniel Marantes***, Trina Navas Blanco****

* Sociedad Venezolana de Cardiología** Sociedad Venezolana de Nefrología*** Sociedad Venezolana de Endocrinología y Metabolismo**** Sociedad Venezolana de Medicina Interna

ARTÍCULO DE REVISIÓN Med Interna (Caracas) 2016; 32 (2): 78-88

EMPA-REG OUTCOME trial, which assessed car-diovascular outcomes with empagliflozin therapyin persons with type 2 diabetes mellitus and coe-xisting cardiovascular disease showed that thebenefits were noted early and continued throug-hout the study.

Key words: empagliflozin; sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors; type 2 diabetesmellitus; cardiovascular outcomes.

IntroducciónMás allá de ser un órgano conocido para la for-

mación y excreción de la orina, el riñón posee otrasfunciones complejas, como aquella que contribuyeal equilibrio hormonal del organismo por su capa-cidad de sintetizar diversas sustancias con efectolocal y/o sistémico y papel fundamental en lahomeostasis cardiovascular. Múltiples estudios enpacientes de alto riesgo cardiovascular y algunosde base poblacional han mostrado una relaciónentre la función renal disminuida, evaluada tantopor cifras elevadas de creatinina como por el des-censo de la Tasa De Filtración Glomerular (TFG)estimada, y la morbilidad y mortalidad global y deorigen cardiovascular(1). Este hecho es evidentedesde reducciones sólo ligeras de la función renaly se incrementa de forma continua a medida que seintensifica el deterioro renal. Esta misma relaciónse ha demostrado con los niveles de excreción uri-naria de albúmina, incluso desde cifras considera-das hasta ahora como fisiológicas.

De hecho, las evidencias basadas en decenas depublicaciones de esta naturaleza han servido paraque las pautas de tratamiento de la HTA hayanincluido a la albuminuria y a la TFG estimada <60mL/min como factores de riesgo cardiovascular deprimer orden(2,3).

En cuanto a la integración cardiovascular-renal,el punto más importante que conviene destacar esel relacionado a la presión, flujo y resistencia,variables que a su vez modulan la presión arterial yel flujo sanguíneo y cuya homeostasis se cumpleprincipalmente con la participación del sistemarenina angiotensina aldosterona(4,5). Además, losmayores factores de riesgo para el desarrollo de lasenfermedades cardiovasculares como: hipertensiónarterial, diabetes, dislipidemia, obesidad y taba-

quismo son también los principales productores dedaño renal o de aceleración de la progresión de laenfermedad renal; igualmente, la mayoría de lasclases terapéuticas utilizadas en el tratamiento delos factores de riesgo cardiovascular también gene-ran protección renal. De allí que se ha propugnadoel concepto del continuo cardiorrenal(6) para fomen-tar no solo la protección cardiovascular sino tam-bién la renal (Figura 1).

De allí que la interrelación corazón – riñón cons-tituye una realidad fisiopatológica y clínica conmúltiples factores etiológicos comunes y complica-ciones que interactúan entre sí, por lo que su inte-gración en el continuo cardiorrenal permite com-prender la necesidad del control y tratamiento delos factores de riesgo comunes e intervenir desdelas etapas más tempranas (prevención primordial yprevención primaria) para evitar el desarrollo y pro-gresión del daño cardiovascular y renal, especial-mente en los subgrupos de mayor riesgo como lapoblación mayor de 60 años, los diabéticos, loshipertensos y los sujetos con obesidad.

Riñón y homeostasis de la glucosaHistóricamente, el riñón no se ha considerado

como un órgano involucrado en la homeostasis dela glucosa. Sin embargo, ahora entendemos quedesempeña un papel importante en esta función através de: 1) la gluconeogénesis, y 2) la filtraciónglomerular y reabsorción de la glucosa en lostúbulos contorneados proximales(7).

Con una mayor comprensión de los mecanis-mos renales incursos en el balance de la glucosa y

PÁGINA 79 MED INTERNA (CARACAS) VOLUMEN 32 (2) - 2016

Figura 1. Continuo cardiorrenal(6). Interacción de los factores de riesgo cardiovascular conla función renal

EL PAPEL DEL RIÑÓN EN LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA Y DROGAS DEACCIÓN RENAL EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

con las probabilidades de manipular ese sistema, elriñón desempeña un papel clave en el tratamientode la hiperglucemia.

Filtración y reabsorción renal de la glucosa: Losglomérulos de un adulto sano filtran aproximada-mente 180 g de glucosa cada día(7,8). En circunstan-cias normales, casi toda esta glucosa se reabsorbey menos del 1% se excreta en la orina(9). La reab-sorción de glucosa a partir de los túbulos es un pro-ceso de múltiples pasos con participación de variosmecanismos de transporte. Una vez filtrada en eltúbulo, deberá ser transportada fuera del mismo, através de las células epiteliales tubulares, y des-pués, a través de la membrana basolateral, hacia elcapilar peritubular. Bajo condiciones óptimas,cuando la carga de glucosa tubular es de aproxima-damente 120 mg/min o menos, no se pierde la glu-cosa en la orina. Sin embargo, cuando dicha ofertaexcede, aproximadamente, los 220 mg/min (eldenominado «umbral de glucosa»), se hace presen-te la glucosuria (Figura 2).

El valor de glucosa en sangre necesario paraproporcionar dicha carga tubular no es un valorestablecido en los seres humanos, sino un rango.Un estudio de evaluación de este proceso comuni-có que la concentración de glucosa en sangre nece-saria para superar el umbral de la glucosa tubularosciló entre 130 y 300 mg/dL. Además, el estudioencontró una relación entre la edad y un aumentoen los valores del umbral(11)

Los mecanismos del compromiso renal en lahomeostasis de la glucosa, comprenden fundamen-talmente(7,12):

a. Liberación de glucosa a la circulación víagluconeogénesis

b. Captación de glucosa por el tejido renal parasatisfacer los requerimientos energéticos.

c. Reabsorción de glucosa a la altura del tubocontorneado proximal.

Con relación a la utilización de glucosa, el riñónse puede conceptualizar como dos órganos separa-dos, donde la degradación ocurre en la médula renaly la liberación se limita a la corteza (Figura 3).

Ambas actividades está separadas como resulta-do de las diferencias en la distribución de ciertasenzimas a lo largo del nefrón. Así, en las células dela médula que, al igual de las neuronas centralesson usuarias obligadas de glucosa, poseen sistemasenzimáticos de fosforilación y de actividad gluco-lítica y en consecuencia pueden acumular glucóge-no. Sin embargo, carecen de la glucosa-6-fosfato yotras enzimas gluconeogénicas y por lo tanto sonincapaces de secretar glucosa en la circulación. Porel contrario, las células de la corteza poseen talesenzimas y en consecuencia liberan glucosa en lacirculación, aunque debido a su poca capacidad defosforilización no pueden sintetizar glucógeno.

La magnitud de la liberación renal de glucosa enhumanos no está clara, aunque se estima que sea res-ponsable de cerca del 40% de toda la gluconeogéne-sis(11) y en consecuencia los riñones tienen un papelprotagónico en la homeostasis de la glucosa tanto encondiciones normales como fisiopatológicas.

Por otra parte, en los pacientes con diabetesmellitus tipo 2 (DM2) la liberación renal de gluco-sa se incrementa tanto en el estado postprandialcomo postabsorción, indicando la contribución delos riñones a la hiperglucemia.

El 90% de la glucosa filtrada se reabsorbe por laalta capacidad del transportador SGLT2 en el seg-mento contorneado del túbulo proximal, y el 10%

JOSÉ ILDEFONZO AROCHA RODULFO Y COL.


Figura 2. Homeostasis de la glucosa en sujetos sanos(1,2,7,10)

Figura 3. Mecanismos renales en la homeostasis de la glucosa(7,12)

restante se reabsorbe por el transportador SGLT1en el segmento recto del túbulo proximal descen-dente(7,8). El resultado es que no aparece glucosa enla orina (Figura 2).

En modelos animales de diabetes tipo 1 (DM1)y DM2, la capacidad renal Máxima de ReabsorciónTubular (Tm) de la glucosa es mayor(13). En perso-nas con DM1, Mogensen y colaboradores(14) handemostrado que la Tm de la glucosa está incremen-tada. En los pacientes con diabetes tipo 2 se hanpublicado resultados contradictorios.

Clínicamente, la causa más frecuente de glucosu-ria es la diabetes. Por tanto, los pacientes no excre-tan glucosa en la orina hasta que su concentración deglucosa en la sangre es superior a 180 mg/dL, lo queno ocurre en los sujetos normoglucémicos.

Papel del transportador sodio-glucosa: el primerpaso en la reabsorción de la glucosa de la orinaimplica el transporte activo de glucosa desde lostúbulos a los capilares peritubulares a través de lascélulas epiteliales tubulares(7,8,15). Esto se logra con lafamilia de Cotransportadores Sodio-Glucosa (SGLTpor sodium-glucose co-transporters), la cual inclu-ye una gran variedad de proteínas de membrana queactúan en el transporte de glucosa, aminoácidos,vitaminas, iones y osmolitos a través de la membra-na del borde «en cepillo» de los túbulos renales pro-ximales, así como el epitelio intestinal(7,8,15).

El SGLT1 es un transportador de baja capacidady de alta afinidad. Se encuentra principalmente enel tracto gastrointestinal, pero también se puedeencontrar en el segmento S3 del túbulo proximalrenal. Aunque el SGLT1 es el transportador clavede la absorción de glucosa en el tracto gastrointes-tinal, su impacto en el riñón es menos importante;representa alrededor del 10% de la reabsorción dela glucosa. Esto ha sido de algún interés farmaco-lógico porque el bloqueo de este transportador, teó-ricamente, atenuaría la absorción gastrointestinalde glucosa y ofrece un método efectivo para indu-cir la pérdida de peso o reducir la hiperglucemiaposprandial. Por el contrario, el SGLT2 es un trans-portador de gran capacidad y de baja afinidad, conpredominio renal.

Un tercer miembro de esta familia, el SGLT3, seencuentra ampliamente en el músculo esquelético y

el sistema nervioso y se cree que no es un transpor-tador de glucosa, sino que actúa como sensor(16).

Aunque se han identificado otros miembros deesta familia (SGLT4, SGLT5 y SGLT6), su funciónen humanos se desconoce en estos momentos(16).

En consecuencia, el SGLT2 es el de mayorimportancia funcional en el riñón ya que seencuentra en una densidad relativamente alta en elsegmento S1 (el segmento inicial) del túbulo pro-ximal y transporta glucosa aprovechando el gra-diente de energía de la reabsorción de sodio en elfiltrado tubular(9,16). Este proceso recibe el nombrede transporte activo secundario y es impulsado porel gradiente electroquímico de sodio en el filtradotubular (Figura 4). Esto explica por qué este trans-portador, que se encarga del 90% de la reabsorciónde la glucosa en el riñón, se ha convertido en cen-tro de gran interés en el ámbito de la diabetes.

Inhibidores de SGLT2 en el tratamiento dela DM2

La mayoría de los agentes antihiperglucemian-tes disponibles para el tratamiento de la DM2 pose-en mecanismos de acción que son dependientes dela insulina, es decir, bien porque estimulan su pro-ducción (sulfonilureas, glinidas, miméticos de laincretina e inhibidores de la DPP-4), mejoran lasensibilidad a la insulina (tiazolidinedionas, bigua-nidas) o directamente aumentan su concentración


Figura 4. Reabsorción de glucosa en el túbulo contorneado proximal(17)

Bajo condiciones fisiológicas, el riñón reabsorbe toda la gluco-

sa filtrada. Esto ocurre gracias al cotransportador 2 sodio-glu-

cosa (SGLT2) en la parte inicial del tubo contorneado proximal

(TCP), el cual reabsorbe la mayor parte de la carga de gluco-

sa filtrada y al SGLT1 en la región más distal del TCP, donde

se reabsorbe cualquier remanente de glucosa.

Adaptado de 17


endógena (insulinas basales y prandiales). En lamedida que se deteriora la función de la célulabeta, se requiere de la terapia combinada para con-trolar efectivamente la glucemia. Más aún, algunosagentes antihiperglucemiantes están asociados coneventos adversos como la ganancia de peso y lahipoglucemia.

Disponemos cada vez de más y mejores fárma-cos, aunque el tratamiento farmacológico antihi-perglucemiante debe ser personalizado, conside-rando los valores de Hemoglobina Glucosilada(HbA1c), la relación riesgo/beneficio, la duraciónde la afección, el riesgo de hipoglucemia, los cam-bios en el peso corporal y el estado cardiovascular,entre otros factores.

No tenemos el hipoglucemiante ideal y nodebemos olvidar que, junto al control de la hiper-glucemia, el tratamiento precoz e intensivo de ladislipidemia y de la hipertensión arterial es funda-mental en la prevención cardiovascular del pacien-te con DM2.

Un abordaje novedoso lo representa la reduc-ción de la reabsorción renal de glucosa a través dela inhibición del SGLT2 el cual es responsable dela mayor proporción de la glucosa reabsorbida enel túbulo proximal(17,18). Al reducir esta capacidad dereabsorber la glucosa filtrada, esta clase de fárma-cos incrementa la excreción del exceso de glucosaen la orina con la consecuente disminución de laglucemia. Por consiguiente, si la glucosuria ha sidoconsiderada como un indicador de hiperglucemiasistémica, esta percepción necesita modificarse enlos pacientes tratados con inhibidores de SGLT2,donde la glucosuria es una señal del efecto desea-ble del tratamiento(17,18).

Sin embargo, más allá de las acciones del controlglucémico, la inhibición de la absorción de glucosaen el tubo proximal vía SGLT-2, tiene efectos signi-ficativos directos para atenuar la hiperfiltración yreducir la hipertrofia renal. El incremento en elsuministro distal de sodio también puede actuar parasuprimir el sistema renina angiotensina aldosterona(SRAA) intrarrenal, aunque su actividad sistémicapuede incrementarse ligeramente debido a la diure-sis osmótica. La disminución de la reabsorción pro-ximal de glucosa también protege a la célula tubularde la exposición al exceso de la misma y al incre-

mento de las especies reactivas de oxígeno inducidopor esta sustancia, aunque la significación de esteevento todavía no está aclarada. Por otro lado, laoferta distal de glucosa luego de la inhibición delSGLT-2 puede incrementar el depósito de glucóge-no. Algunos estudios en modelos experimentales,así como análisis posteriores de estudios clínicoshan demostrado reducciones significativas en laexcreción de albúmina; no se conoce bien si ellorefleja renoprotección o es simplemente el resultadode los cambios en la hemodinámica intraglomeru-lar(19).

En comparación con placebo, los inhibidores deSGLT2 reducen la cifra de HbA1c en, promedio,de 0,5% a 0,8% cuando se emplean como monote-rapia o terapia asociada. Las ventajas de esta clasede droga incluyen: pérdida modesta de peso (apro-ximadamente 2 kg), riesgo bajo de hipoglucemia ydisminución de la presión arterial en cerca de 4mmHg para la sistólica y 2 mmHg para la diastóli-ca (Figura 5). Estas características hacen apropia-da esta clase terapéutica para la combinación, par-ticularmente en los obesos, hipertensos y en aque-llos propensos a la hipoglucemia.

La información de la eficacia clínica disponi-ble actualmente, documentó el uso de los inhibi-dores de SGLT2 como terapia añadida a metfor-mina, insulina, inhibidores de la dipeptil-dipepti-dasa 4 (DPP-4) o tiazolidinedionas; aunque tam-bién pueden jugar algún papel en la monoterapiaen aquellos pacientes intolerantes a la metformi-na debido a la ocurrencia de eventos adversosgastrointestinales(22).



Figura 5. Inhibición SGLT2: beneficios clínicos potenciales en la DM2(18,20,21)

Los datos provenientes de estudios clínicos indi-can que los compuestos de esta clase tienen unacapacidad similar para mejorar el control de la glu-cemia con un bajo riesgo de hipoglucemia, junto a lapromoción del descenso de la presión arterial y pér-dida del peso corporal. Por supuesto que por suspropiedades hacen posible integrarse en la tripleterapia (por ej., metformina, inhibidor de DPP4 einhibidor de SGLT2) con el beneficio añadido de lareducción de peso y la ausencia de hipoglucemia(22).

También se ha reportado el efecto de la inhibi-ción de SGLT2 sobre la función de la célula beta ymejoría de la sensibilidad a la insulina. Los datosprovenientes de un estudio utilizando un modeloanimal de DM2 resistente a insulina mostraron undescenso sostenido de la glucosa con dapagliflozi-na, mejorando la sensibilidad a la insulina y la fun-ción y morfología de las células pancreáticas(23),sugiriendo que la reducción de la hiperglucemiacon este compuesto, a través de mecanismos nodependientes de la insulina, pueden mejorar losdefectos fundamentales presentes en la DM2.

Entre las limitaciones de estos fármacos seencuentra la elevada frecuencia de las infeccionesmicóticas genitales y entre las reacciones adversasse cuentan infecciones del tracto urinario, hipoten-sión, mareos y empeoramiento de la función renal.Deben emplearse con cautela en los ancianos (porlos eventos adversos) y no deben ser utilizados enpacientes con enfermedad renal crónica debido a ladisminución o carencia de eficacia(20-22).

Estudio EMPA-REG OUTCOME(24)

En este ensayo se examinaron los efectos deempagliflozina (10 y 25 mg) o placebo, sumados alas medidas del cuidado estándar óptimo, sobre lamorbilidad y mortalidad cardiovascular en 7020pacientes con DM2 y riesgo cardiovascular elevadodefinido por eventos clínicos previos bajo un dise-ño doble ciego, aleatorio, controlado con placebohasta la ocurrencia de eventos en 691 pacientes(24).El punto final primario fue definido como muertede causa cardiovascular, infarto o ictus no fatal.

Todos los pacientes tenían enfermedad cardio-vascular establecida, HbA1c >7,0% y TFGe >30mL/min/1,73 m2. La duración media del tratamien-to fue de 2,6 años y de 3,1 años la mediana deltiempo de observación.

Aunque el estudio fue diseñado como de no infe-rioridad, los resultados demostraron la superioridad dela empagliflozina, ya que el punto final primario fuealcanzado por el 10,5% de los pacientes tratados fren-te al 12,1% en el grupo placebo (hazard ratio (HR)0,86; IC 95%, 0,74-0,99; p=0,04 para superioridad).

Por demás, el efecto sobre el punto final prima-rio fue de aparición muy temprana, lo cual indicaque el mecanismo de beneficio de esta droga no estárelacionado a cambios ateroscleróticos, al mejorcontrol de la presión arterial o de la glucemia.

Los pacientes que recibieron empagliflozinatuvieron porcentajes significativamente más bajosque el brazo placebo, definidos por la reducción deriesgo relativo en:

• 38% por muerte por causa cardiovascular(3,7% vs 5,9%);

• 32% por muerte por cualquier causa (5,7%vs 8,3%);

• 35% en hospitalización por insuficienciacardíaca (2,7% vs 4,1%).

No hubo diferencias significativas en las tasa deinfarto de miocardio o ictus no fatal, lo cual sugie-re que el principal responsable en la menor inci-dencia de MACE fue la disminución de la mortali-dad cardiovascular (Figura 6).

Es necesario destacar que tales beneficios fue-ron observados en una cohorte con óptima cobertu-ra terapéutica: 80% con inhibidores del sistemarenina angiotensina, estatinas en el 75% de los par-ticipantes y 60% con betabloqueadores.

Uno de los resultados más inesperados fue queen la población de pacientes con enfermedad CV


Figura 6. Componentes individuales del punto final primario compuesto(24)


establecida, el tratamiento con empagliflozinaredujo el riesgo de muerte por causa cardiovascu-lar y dicho beneficio se hizo evidente en a lospocos meses del estudio y mantuvo su efectodurante el curso del mismo (Figura 7).

En los análisis posteriores de subgrupo, se hancomunicado los relativos al impacto renal y a losdesenlaces en los pacientes con IC al ingreso, resu-midos a continuación:

• Como punto final renal compuesto prede-terminado, se definió la duplicación de lacifra de creatinina, la enfermedad renalterminal o muerte por causa renal(25). Losresultados fueron igualmente impresionan-tes como los revelados en la población glo-bal del estudio: Los pacientes con TFGestimada <60 mL/min aleatorizados aempagliflozina experimentaron una reduc-ción significativa en el punto final del 46%(HR 0.54, IC 95% 0,4-0,75 p=0,0002).Igualmente, el agravamiento de nefropatíade nuevo inicio más los desenlaces yamencionados fue 39% menor en los trata-dos con la droga activa (HR 0,61; IC 95%

0,53-0,7). Sin embargo, lo más llamativofue que el impacto de la empagliflozinasobre los puntos finales primarios del estu-dio no se disminuyó en los pacientes conERC en comparación a aquellos sin ERC(MACE HR 0,88; muerte CV HR 0,78; ICHR 0,59; mortalidad por cualquier causaHR 0,80; no hubo indicios de infarto delmiocardio o ictus no fatal).

• En otro análisis de subgrupo(26), previa-mente establecido, de los 706 pacientes(10,1% del total de participantes) con insu-ficiencia cardíaca al ingreso se obtuvo unporcentaje significativamente más bajo dehospitalización por IC o muerte de causaCV en los tratados con empagliflozina quecon placebo (265/4687 [5,7%] versus198/233 [8.5%], HR: 0,66; IC 95%: 0,55-0,79; p< 0.001), correspondiendo a 35 elnúmero de pacientes a tratar durante tresaños para evitar una hospitalización por ICo muerte cardiovascular.

Adicionalmente se obtuvieron otros beneficios,incluyendo hospitalización o muerte por IC [2,8 vs.4,5%; HR: 0,61 (0,47-0,79); p < 0,001], estando aso-ciado con una reducción en hospitalización por todaslas causas [36,8 vs. 39,6%; HR: 0,89 (0,82-0,96); P= 0,003]. Aunque los eventos adversos serios fueronmás frecuentes en los pacientes con IC que en los noIC, pero no fueron más comunes con empagliflozina.



Figura 7. Aparición de los desenlaces cardiovasculares en el tiempo del estudio(24)

Figura 8. Mortalidad cardiovascular y mortalidad total

Eventos adversosEn general, los eventos adversos fueron simila-

res entre ambos grupos incluyendo la hipogluce-mia, insuficiencia renal aguda, cetoacidosis diabé-tica, eventos tromboembólicos, fractura de hueso yaquellos relacionados con depleción de volumen.La infección genital (6,4% vs 1,8%) y la urinaria(0,4% vs. 0,1%) fueron más frecuentes en el brazocon empagliflozina en comparación con placebo.

Estudios en desarrollo con inhibidores deSGLT-2

Los estudios que actualmente se encuentran endesarrollo con esta clase de fármacos tienen carac-terísticas comunes como ser doble ciego, controla-dos con placebo, en pacientes con DM2 y riesgocardiovascular bajo tratamiento estándar óptimosegún las guías actuales. Aunque difieren en elnúmero de pacientes, el abanico del riesgo cardio-vascular es amplio, desde aquellos con riesgo bajohasta inclusión solamente de portadores de enfer-medad cardiovascular establecida y otros con unapoblación mixta de con factores de riesgo y/o com-plicación macrovascular previa.

El punto final primario también es común, cen-trando la atención en el evento final compuesto dedesenlaces cardiovasculares mayores (MACE pormajor adverse cardiovascular event): muerte car-diovascular, infarto del miocardio no fatal e ictusno fatal con una serie de puntos finales secunda-rios, donde se incluyen los relacionados a la segu-ridad y tolerabilidad, efecto renal y otros subroga-dos (como por ejemplo, función ventricular).

En resumen, los estudios en desarrollo bajo talconcepto, son:

• Canagliflozin Cardiovascular Assess-ment Study (CANVAS)(27). Diseñado paraevaluar los efectos de la canagliflozinasobre el riesgo de enfermedad cardiovascu-lar en pacientes con DM2 mal controladacon insulina +/- antihiperglucemiantes ora-les. Comprende varios subestudios destina-dos a sustentar la potencial protección car-diovascular y renal y los objetivos del perfilde seguridad.

• Dapagliflozin Effect on CardiovascularEvents (DECLARE TIMI 58)(28).Planificado para incluir 17.150 pacientescon DM2 y riesgo cardiovascular elevado

con la meta de 1.390 eventos MACE y seespera terminar para el 2018.

• Cardiovascular Outcomes FollowingTreatment With Ertugliflozin inParticipants With Type 2 DiabetesMellitus and Established VascularDisease (VERTIS-CVO)(29). Participanpacientes con evidencia o antecedentes deaterosclerosis en el árbol arterial corona-rio, cerebral o vascular periférico. El obje-tivo es demostrar la no inferioridad deertugliflozina en comparación con ungrupo control en el tiempo hasta la prime-ra aparición de cualquiera de los compo-nentes del parámetro de valoración combi-nado de muerte cardiovascular, infarto delmiocardio no fatal o ictus no fatal.

Inhibidores de SGLT2 y riesgo de cetoacido-sis diabética

En mayo 2015, la Food and Drug Administration(FDA)30 advirtió sobre el riesgo de esta complica-ción con el uso de inhibidores de SGLT2 basada en20 casos informados por el sistema de reporte deeventos adversos de la organización (FAERS por sussiglas en inglés). Un tercio de ellos ocurrió por eluso no autorizado de gliflozinas en pacientes conDM1. Por su parte, el EudraVigilance ha conocidode 101 casos a nivel mundial(31).

La evidencia proveniente de estos y otros tantosinformes de casos de cetoacidosis con el empleo deinhibidores de SGLT2 ha demostrado que la fre-cuencia es muy baja y que han concurrido otras cir-cunstancias como el empleo de estos fármacos enpacientes con diabetes tipo 1, sujetos con autoin-munidad o deficiencia en la función de las célulasbeta y en aquellos bajo insulinoterapia.

Se han postulado varios mecanismos para expli-car tal eventualidad, resumidos a continuación(32-34):

• La glucosuria manifiesta reduce la concen-tración de glucosa en sangre con lo cual seminimiza el principal estímulo para lasecreción de insulina e incremento en lascifras de glucagón en sangre. La disminu-ción en la relación insulina/glucemiapuede aumentar la gluconeogénesis hepá-tica y la lipólisis en el tejido adiposo con laconsecuente liberación de ácidos grasoslibres y cetogénesis hepática.



• En los sujetos con DM1, la reducción en lainsulina cuando se administra un inhibidorde SGLT2 puede conducir a la lipólisis ysubsecuente cetogénesis hepática.

• Por otro lado, el incremento en la concen-tración de glucagón asociado con la inges-ta de SGLT2 conllevan a la cetogénesishepática y reducen la depuración renal decuerpos cetónicos, factores que pudierancontribuir a la cetogénesis.

La demostración de cetonemia y acidosis meta-bólica, aún en presencia de una glucemia aparen-temente normal en un paciente sintomático, sonelementos claves para el diagnóstico. Como condi-ciones de riesgo se han identificado a la sepsis,estrés quirúrgico, cuidados intensivos, deshidrata-ción, inanición, vómitos y trauma porque conducena la cetogénesis por el incremento en las hormonascontrarregulatorias.

Mecanismos potenciales responsables de laprotección cardiorrenal de las gliflozinas

A diferencia de otras drogas antihipergluce-miantes que no han demostrado beneficios clarossobre los desenlaces cardiovasculares, se esperaque el beneficio demostrado por la empagliflozinasea un efecto de la clase terapéutica.

A pesar de no haber aún respuesta para explicarlos mecanismos potenciales de tales acciones, losresultados del estudio EMPA-REG aportan algunaclaridad, como se resume a continuación(35-38) yesquematizados en la figura 9:

• La empagliflozina no redujo el infartodel miocardio ni el ictus y sólo tuvo unmodesto efecto sobre la HbA1c, sugi-riendo que el impacto favorable sobrela mortalidad se derivaría de la dismi-nución en la incidencia de insuficien-cia cardíaca o de eventos relacionadosa arritmias y ello es consistente conlos pocos casos reconocidos comomuerte súbita.

• Evidentemente que el efecto glucoréticoinduce una contracción sostenida delvolumen plasmático con lo cual se redu-ce el riesgo de insuficiencia cardíaca almejorar el estiramiento miocárdico, locual a su vez es un atenuante en la sus-ceptibilidad de arritmias ventriculares.

• La precocidad en la aparición de losbeneficios sugiere que muy probable-mente sean debido a cambios hemodi-námicos o relacionados al volumenmás que a efectos sobre el remodeladovascular o ventricular o isquemia, loscuales toman un tiempo más prolonga-do en aparecer.

• Otros posibles factores determinantes delos resultados positivos son la reducciónen la rigidez y presión arterial, pérdidade peso, disminución del ácido úrico.

• Es importante destacar que la pérdidade peso observada ocurre a expensasdel contenido de grasa con disminucióndel tejido adiposo epicárdico con locual se amortiguan o anulan las víasproinflamatorias y profibróticas.

• También se ha informado que las gli-flozinas activan factores con reconoci-das propiedades vasodilatadores comola enzima 2 de conversión de angioten-sina (ECA2) y la angiotensina(1-7).

Adicionalmente, hasta ahora esta clase terapéu-tica no ha demostrado inducción de actividad sim-pática, incremento de la frecuencia cardíaca ni cau-sar hipoglucemia severa.



Figura 9. Mecanismos potenciales responsables de la protección cardiorrenal de las glifozinas

Las líneas sólidas son las vías posibles respaldadas por datos verifi-

cados; las líneas punteadas representan las áreas posibles de

investigación futura


ConclusionesEn el documento de posicionamiento de la

Asociación Americana de Diabetes (ADA) y de laAsociación Europea para el Estudio de la Diabetes(EASD) sobre el manejo de la hiperglucemia se haceespecial hincapié en el consabido abordaje centradoen el paciente(39), donde se resalta la clara separaciónentre los factores etiquetados como “modificables”(por ej, actitud del paciente, recursos y sistema derespaldo) en contraposición a los que usualmente nolo son (ej., duración de la enfermedad, esperanza devida, comorbilidades, etc), lo cual destaca la necesi-dad de influir en las condiciones que pueden y debenser cambiadas para una mejor supervivencia delpaciente, adecuando la intensidad del tratamiento.

El tratamiento óptimo de la DM2 debe tomar encuenta las comorbilidades que frecuentemente seencuentran en estos pacientes, particularmente enla medida que envejecen.

Los extraordinarios resultados obtenidos en elestudio EMPA-REG OUTCOMES abren unanueva perspectiva en el tratamiento de la DM2 y asu vez nos dejan varias interrogantes:

• ¿Se trata de un efecto de la clase terapéutica?• ¿Cuáles son los mecanismos responsables

del beneficio cardiovascular?• ¿El efecto favorable de la empagliflozina

es relevante a los pacientes con DM2 ybajo riesgo cardiovascular y a los portado-res de diabetes tipo 1?

• ¿El beneficio se mantiene a lo largo deltiempo?

Los mecanismos para explicar los beneficioscardiovasculares con la empagliflozina son desco-nocidos y muy probablemente no guarden relacióncon el control glucémico. La mayoría de los pacien-tes del estudio no logró alcanzar su cifra meta deglucemia con valores de HbA1c de 7,81% en lasemana 206 con empagliflozina y de 8,16% conplacebo. Además no hubo beneficio estadísticamen-te significativo en cuanto al infarto del miocardio oictus no fatal, sugiriendo algún mecanismo deacción diferencial sobre estos eventos clínicos.

Referencias 1. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu C. Chronic kid-

ney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hos-pitalization. N Engl J Med 2004;351:1296–1305.

2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm

M, Christiaens T et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the manage-ment of arterial hypertension: the Task Force for the Managementof Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension(ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). EurHeart J 2013;34:2159-219.

3. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA,Izzo JL Jr, et al; National Heart, Lung, and Blood Institute JointNational Committee on Prevention, Detection, Evaluation, andTreatment of High BP; National High BP Education ProgramCoordinating Committee: The Seventh Report of the JointNational Committee on Prevention, Detection, Evaluation andTreatment of High BP: The JNC 7 Report.JAMA2003;289:2560–2571.

4. Ferrão FM, Lara LS, Lowe J. Renin-angiotensin system in thekidney: What is new? World J Nephrol 2014;3(3):64-76.

5. Amann K, Wanner C, Ritz E. Cross-talk between the kidney andthe cardiovascular system. J Am Soc Nephrol 2006;17:2112-19.

6. Arocha Rodulfo JI, Amair P. El eje cardiorrenal: una nueva estra-tegia con trascendencia clínica. Avances Cardiol 2010;30(4):382-387.

7. Triplitt CL. Understanding the kidneys' role in blood glucoseregulation. Am J Manag Care 2012;18(1 Suppl):S11-16.

8. Wilding JP. The role of the kidneys in glucose homeostasis in type2 diabetes: clinical implications and therapeutic significancethrough sodium glucose co-transporter 2 inhibitors. Metabolism2014;63(10):1228-37.

9. Wright EM. Renal Na-glucose transporters. Am J Physiol RenalPhysiol 2001;280:F10-F18.

10. Butterfield WJH, Keen H, Whichelow MJ. Renal glucose thres-hold variations with age. BMJ 1967;4:505-507.

11. Gerich JE, Meyer C, Woerle HJ, Stumvoll M. Renal gluconeoge-nesis: its importance in human glucose homeostasis. DiabetesCare. 2001;24(2):382-391.

12. Wilding JPH. The role of the kidneys in glucose homeostasis intype 2 diabetes: Clinical implications and therapeutic significan-ce through sodium glucose co-transporter 2 inhibitors.Metabolism. 2014;63(10):1228-37.

13. Kamran M, Peterson RG, Dominguez JH. Overexpression ofGLUT2 gene in renal proximal tubules of diabetic Zucker rats. JAm Soc Nephol 1997;8:943-48.

14. Mogensen CE. Maximum tubular reabsorption capacity for glu-cose and renal hemodynamics during rapid hypertonic glucoseinfusion in normal and diabetic subjects. Scan J Clin Lab Invest1971;28:101-109.

15. Chao EC, Henry RR. SGLT2 inhibition--a novel strategy for dia-betes treatment. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-59.

16. Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport inhealth and disease. J Intern Med 2007;261:32-43.

17. Jung, Jang JE, Park J-Y. A Novel Therapeutic Agent for Type 2Diabetes Mellitus: SGLT2 Inhibitor. Diabetes Metab J2014;38:261-273

18. Davidson JA, Kuritzky L. Sodium glucose co-transporter 2 inhi-bitors and their mechanism for improving glycemia in patientswith type 2 diabetes. Postgrad Med 2014;126(6):33-48.

19. Thomas MC, Jandeleit-Dahm K, Bonnet F. Beyond Glycosuria:Exploring the intrarenal effects of SGLT-2 inhibition in diabetes.Diabetes Metab 2014;40(6 Suppl 1):S17-22.

20. Nauck MA. Update on developments with SGLT2 inhibitors inthe management of type 2 diabetes. Drug Des Devel Ther2014;8:1335-80.

21. Vivian EM. Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors:a growing class of antidiabetic agents. Drugs Context2014;3:212264.

22. Mikhail N. Place of sodium-glucose co-transporter type 2 inhibi-tors for treatment of type 2 diabetes. World J Diabetes2014;5(6):854-59.


23. Macdonald FR, Peel JE, Jones HB, et al. The novel sodium glu-cose transporter 2 inhibitor dapagliflozin sustains pancreatic func-tion and preserves islet morphology in obese, diabetic rats.Diabetes Obes Metab 2010;12(11):1004–1012.

24. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOMEInvestigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mor-tality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-28.

25. Wanner C, Lachin JM, Fitchett DH, Inzucchi SE, von EynattenM, Mattheus M, Johansen OE, Woerle H-J, Broedl UC, ZinmanB. Empagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Patients withType 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease. Kidney Week, SanDiego, California, Noviembre 3-8, 2015. Abstract HI-OR01.

26. Fitchett D, Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Hantel S, SalsaliA,Johansen OE, Woerle HJ, Broedl, Inzucchi SE; EMPA-REGOUTCOME® trial investigators. Heart failure outcomes withempagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovas-cular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME® trial. EurHeart J. 2016 Jan 26. pii: ehv728. [Epub ahead of print]

27. CANVAS (clinicaltrials.gov identifier: NCT01032629).28. DECLARE-TIMI58 (clinicaltrials.gov identifier:NCT01730534).29. VERTIS-CVO ((clinicaltrials.gov identifier: NCT01986881).30. US Food and Drug Administration. FDA Drug Safety

Communication: FDA Warns that SGLT2 Inhibitors for DiabetesMay Result in a Serious Condition of Too Much Acid in theBlood. [Last cited on 2015 Sep 26]. Available from:http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm .

31. European Medicines Agency. Review of Diabetes MedicinesCalled SGLT2 Inhibitors Started: Risk of Diabetic Ketoacidosis tobe Examined. 2015. Jun 12, [Last accessed on 2015 Oct 03].Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-ment_library/Referrals_document/SGLT2_inhibitors__20/Procedure_started/WC500187926.pdf .

32. Erondu N, Desai M, Ways K, Meininger G. Diabetic ketoacidosisand related events in the canagliflozin type 2 diabetes clinical pro-gram. Diabetes Care. 2015;38:1680–86.

33. Rosenstock J, Ferrannini E. Euglycemic diabetic ketoacidosis: Apredictable, detectable, and preventable safety concern withSGLT2 inhibitors. Diabetes Care. 2015;38:1638–42.

34. Taylor SI, Blau JE, Rother KI. SGLT2 inhibitors may predisposeto ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:2849–52.

35. Rajasekeran H, Lytvyn Y, Cherney DZ. Sodium-glucose cotrans-porter 2 inhibition and cardiovascular risk reduction in patientswith type 2 diabetes: the emerging role of natriuresis. Kidney Int.2016;89(3):524-26.

36. Chino Y, Samukawa Y, Sakai S, Nakai Y, Yamaguchi J, NakanishiT, Tamai I. SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alte-ration of uric acid transport activity in renal tubule by increasedglycosuria. Biopharm Drug Dispos. 2014;35(7):391-404.

37. Inzucchi SE, Zinman B, Wanner C, Ferrari R, Fitchett D, HantelS, Espadero RM, Woerle HJ, Broedl UC, Johansen OE. SGLT-2inhibitors and cardiovascular risk: proposed pathways and reviewof ongoing outcome trials. Diab Vasc Dis Res. 2015;12(2):90-100.

38. Solini A. Extra-glycaemic properties of empagliflozin. DiabetesMetab Res Rev. 2016;32(3):230-37.

39. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E,Nauck M et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes,2015: a patient-centered approach: Update to a position statementof the American Diabetes Association and the EuropeanAssociation for the Study of Diabetes. Diabetes Care

2015;38:140-149.



el papel del riñón en la homeostasis de la glucosa y

Documents