deterioro cognitivo leve...estudios observacionales: en sujetos>75 años el tratamiento antihta...
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REVISIÓN DE LA EVIDENCIA
CIENTÍFICA DEL USO DE
MEDICAMENTOS EN EL
DETERIORO COGNITIVO LEVE
Carmen Terrón Cuadrado
Unidad de Deterioro Cognitivo y Demencias
Instituto de Neurociencias Avanzadas de Madrid (INEAMAD)
Hospital Universitario de La Zarzuela
Madrid
I Edición Sanitas en Demencia. 19 de Mayo de 2016
Antihipertensivos SRA
Tratamiento de la DM:
insulina intranasal Estatinas
ANTIOXIDANTES: -Gingko Biloba
-Vitamina E
-Curcumina
-Flavonoides
-Resveratrol
-IACE
-Nicotina
- NMDA
Aducanumab
Solanezumab
Gantenerumab
Avagacestat
Litio
CHF5074
Levetiracetam
DETERIORO COGNITIVO
LEVE
Vitamina B
Vitamina D
Bokde, A.L.W. et al. Effects of rivastigmine on visual attention in subjects with amnestic mild
cognitive impairment. Psychiatry Research: Neuroimaging (2016)
• Alteraciones en percepción visual compleja y procesamiento visual
preatencional descrito en pacientes con MCI - Déficit en atención selectiva
y dividida en MCIa
• Pacientes con MCIa (5). Doble ciego 3m – Abierto 9m
• Variable primaria: efecto de rivastigmina sobre los cambios cerebrales
funcionales durante tareas de atención visual – RMf seriadas
Bokde, A.L.W. et al. Effects of rivastigmine on visual attention in subjects with amnestic mild
cognitive impairment. Psychiatry Research: Neuroimaging (2016)
28 pacientes con EP >2 años de Dx
Exclusión pacientes intervenidos (EP)
24 semanas de duración
Rivastigmina transdérmica 4.6mg/9.5mg
Variable primaria: ADCS-CGIC. Secundarias: NeuroTrax, MoCA,
DRS-2, GDS, ECB, PDAQ, PDQ-8, GDS-15, Parkinson’s Psychosis
Scale, Apathy Scale, UPDRS III
El tratamiento NO se asociaba con
una mejoría en CGIC, pero si un
efecto que tiende a la mejoría.
Mejoría estadísticamente
significativa en las escalas que
valoran rendimiento cognitivo
basado en el desempeño de tareas
(ECB).
Tendencia positiva en valoración de
ansiedad y estado de salud.
Objetivo primario: evaluar la seguridad del tratamiento en ancianos no
fumadores y determinar si existe mejoría en rendimiento cognitivo
100 pacientes MCIa. 6 meses duración
Mejoría en rendimiento cognitivo
en el Continuous Performance
Test Connors (Atención)
5 mg, 10 mg, and 15 mg / Placebo
CGIC: sin diferencias estadísticamente significativas entre grupos
DISFUNCIÓN
GLUTAMATÉRGICA –
RECEPTORES NMDA
Memantina: antagonista
no competitivo de los
receptores NMDA de
afinidad moderada y voltaje
dependiente
INSULINA INTRANASAL
La patología tipo EA se asocia con una disminución de niveles de insulina en
LCR (Craft et al, 1998). La insulina reduce la formación de oligómeros de
βamiloide y protege frente a la sinaptotoxicidad y la ruptura del LTP (Gasparini
et al, 2001; Lee et al, 2009)
En la Enfermedad de Alzheimer existe una ruptura en la señalización insulínica
en el SNC que se ha relacionado con la patogénesis de la misma (Freiherr et al,
2013)
Diabetes tipo 3 cerebral – Resistencia cerebral a la insulina (Steen et al,
2005)
(1) De manera precoz en el curso de la enfermedad se desarrolla una
importante deficiencia y resistencia a insulina/IGF
(2) Las anomalías en la señalización de insulina/IGF progresan junto con la
gravedad de la neurodegeneración
Este tratamiento mejora la memoria en sujetos controles sanos sin quejas
cognitivas (Benedict et al, 2004)
Reger et al (2006): Mejoría en
tareas de recuperación
información verbal tras 15
minutos tras la administración
de IN.
Craft et al (2012): Los
beneficios mnésicos y
funcionales de la
administración de IN se
mantienen tras 4 meses de
tratamiento con buena
tolerancia
Efecto > Insulina Rápida y
ApoE4 neg
Detemir: análogo de acción prolongada (menor incidencia de
hipoglucemias), lipofílico (mayores concentraciones en LCR)
39 pacientes MCI y 21 pacientes EA
20/40 UI x 21 días
No efectos adversos graves: mareo leve, rinitis, no episodios
de hipoglucemia
• No se observó efecto significativo global en memoria verbal
• Se observó una mejoría estadísticamente significativa en el
subgrupo ApoE4-40UI
Mejoría significativa en memoria de trabajo en el subgrupo 40UI
ANTIHIPERTENSIVOS
La hipertensión en la edad media de la vida es un factor de riesgo para EA y
se ha asociado con deterioro cognitivo y funcional (Kivipelto et al, 2001)
El tratamiento de la HTA se asocia con beneficios cognitivos y protección
frente a EA (Ohrui et al, 2004)
El sistema RA regula la TA cerebral y sistémica – existe un incremento de la
actividad de la ECA en hipocampo, giro parahipocampal, córtex frontal y
núcleo caudado de pacientes con EA (Savaskan et al, 2001)
Los antihipertensivos que actuan sobre SRA, especialmente los que
atraviesan la BHE, podrían tener potencial de disminuir el riesgo de EA –
disminuir incidencia de EA en sanos, mejorar cognición en pacientes con EA.
IECAs de acción central: perindopril, ramipril, trandolapril, captopril,
fosinopril, lisinopril, prinivil and monopril
2.520 pacientes MCI. Seguimiento 3 años
Fármacos SRA (IECAs, ARA2) – BBA – Diuréticos – Antagonistas del
calcio
Variable principal: conversión a EA
Los pacientes en tto con antihipertensivos SRA:
Menor tasa de conversión a EA estadísticamente significativa
(p=0.04) – especialmente IECAs de acción central (p=0.06)
Efecto beneficioso en CDR-SOB (p<0.01) y Dígitos Directos
(p=0.021)
Los antihipertensivos con acción en SRA pueden ser potenciales
tratamientos para reducir la incidencia de demencia: están asociados a una
reducción en el riesgo de demencia (RR, 0.84; 95% CI, 0.76-0.92)
Los IECAs de acción central protegen frente a la posibilidad de demencia
(RR, 0.94; 95% CI, 0.91–0.97) vs IECAs de acción periférica incrementan el
riesgo de demencia (RR, 1.20; 95% CI, 1.00–1.43)
Los estudios observacionales revelan que los ARA2 podrían prevenir la
incidencia de demencia (no en estudios controlados randomizados)
Estudios observacionales:
En sujetos>75 años el tratamiento antiHTA no reduce el riesgo de demencia
– la hipotensión y no la HTA se relaciona con mayor riesgo de deterioro
cognitivo (Kennelly et al, 2009; Qiu et al, 2005; Euser et al, 2009)
Los ancianos con enfermedad cerebrovascular establecida presentan mayor
riesgo por las alteraciones en la autorregulación cerebral (Euser et al, 2009)
Pacientes con MCI >75 años – Duración: 16 semanas
El abandono del tratamiento antiHTA no mejoró su situación cognitiva,
funcional ni calidad de vida.
ESTATINAS
Estudios observacionales prospectivos en su
mayor parte arrojan resultados favorables a
la disminución del riesgo de demencia o EA
en pacientes en tratamiento con estatinas
(Betterman, 2011)
Pero también efectos negativos… Ancelin et
al, 2012; Zandi et al, 2005
6600 pacientes con MCI/Cognición normal
Grupo estatinas: mejor rendimiento en atención y función ejecutiva
durante el seguimiento.
El deterioro a lo largo del tiempo fue menor en el grupo con estatinas
con cognición normal al inicio del estudio, no en pacientes con MCI
LITIO
En modelos preclínicos el litio puede imposibilitar o atenuar la
patología βA o Tau y mejorar la función cognitiva
45 pacientes MCI
Tras un año de seguimiento:
MCI+Litio: rendimiento cognitivo
estable y menor conversión a EA
(no estadísticamente significativo)
MCI+Litio: menor concentración
de Tau fosforilada vs placebo
ADUCANUMAB BIIB037 es un Ac monoclonal de alta
afinidad IgG1 contra Aβ. Se une a
agregados de Aβ, no a monómeros
• Slowed decline on the CDR-SB in accordance with a dose-dependent effect.
• On the MMSE, the 6 mg/kg group numerically was closer to the 1 mg/kg than the 3
or 10 mg/kg group, but overall dose dependence remained significant.
• ARIA-E increased with dose and ApoE4 carriage, up to 55 percent among ApoE4
homozygotes on 10 mg/kg. Most instances occurred early in the trial, about a third
were symptomatic; all resolved.
AVAGACESTAT Inhibidor oral de la γ-secretasa:
disminuye los niveles de Aβ40 y Aβ42 en
estudios Fase 1 (Tong et al, 2012, 2013)
MCI+Biomarcadores LCR positivos – 263 pacientes – 2 años
Cambio de protocolo por problemas de seguridad y
tolerabilidad (Efectos adversos GI y cutáneos )
SIN diferencias estadísticamente significativas en las VP ni
VS
AINES
Diversos estudios epidemiológicos demostraron una
asociación negativa entre el uso de AINEs y el desarrollo de
EA
ROFECOXIB (inhibidor de la COX-II):
Estudio multicéntrico -25 mg / day
1457 subjects with MCI participated: 50%
randomizado a Rofecoxib – 50% placebo durante 4
años.
El estudio fue suspendido – aprox el 45% de los
pacientes abandonaron el estudio
No se objetivaron diferencias estadísticamente
significativas ni en el ratio de conversión ni en los
parámetros cognitivos
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Derivado AINE
Modulador de la microglía, también modulador de
la gammasecretasa.
Reestablece la neurogénesis, reorganiza el
citoesqueleto de los astrocitos, reduce Tau,
promueve la plasticidad sináptica, actúa sobre la
microglía para contrarrestar la inflamación (Sivilia
et al, 2013)
96 pacientes MCI: 64 semanas de seguimiento (14 sem DC)
Mejoría estadísticamente significativa en DSST, TMT-A y B,
recuerdo verbal inmediato y diferido
VITAMINA E
Vitamina liposoluble antioxidante – fundamental
para el mantenimiento de la membrana y la
integridad neuronal (Wiseman et al, 1996)
Algunos estudios epidemiológicos sugieren un
papel protector de la vitamina E en el desarrollo
de deterioro cognitivo – ingesta de vitamina E+C
VITAMINA E
No hubo diferencias significativas en la progresión a
demencia en ningún momento del estudio
Diferencias leves respecto a los resultados iniciales en
función ejecutiva, lenguaje y resultados cognitivos
globales en los primeros 18 meses
Petersen et al. NEJM 2005; 352: 2379-88
Flavonoides 22-27%, Terpenoides 5-7%, 2.8-3.4%
Ginkgolidos A, B y C, 2.6-3.2% Bilobálidos
Efectos beneficiosos sobre la microcirculión,
tolerancia a la hipoxia. Efecto antiinflamatorio y
antioxidante. Mejoría en cognición (aprendizaje,
memoria y funciones ejecutivas), NPS, AVD, IGC
en pacientes con demencia
GINGKO BILOBA EGB761
160 Pacientes MCIa + NPI ≥ 6
240 mg EGb761 durante 24 semanas
NPI, STAI, CGI, TMT, CAMCOG
GINGKO BILOBA EGB761
GINGKO BILOBA EGB761
Mejoría cognitiva y NPS en ambos grupos: estadísticamente
superior en grupo tratado en NPI, STAI y TMT , así como
en la valoración del informador
GINGKO BILOBA EGB761
GINGKO BILOBA
300 pacientes con MCIv (1DS) – 240 mg EGb761 durante 12
semanas
Mejor rendimiento en el grupo tratado en memoria de trabajo
y concentración y en las tareas de memoria relacionadas con
la vida diaria – la diferencia es mayor con respecto a los
pacientes con mayores dificultades al inicio del estudio
VITAMINAS B - HOMOCISTEÍNA CIRCULACIÓN
CEREBRAL
Altera la circulación cerebral →→ isquemia y reperfusión que desencadena
la patología tipo EA en el lóbulo temporal medial (Endress, 2005; Clarke,
1998)
Altera la circulación cerebral →→ isquemia →→ daño en sustancia blanca
e infartos silentes (Fassbender, 1997; Matsui, 2001; Vermeer, 2002;
Hagevorst, 2002; Sachdev, 2004; Wright, 2005; Wong, 2006)
NEUROTOXICIDAD La homocisteína es directamente neurotóxica condicionando muerte celular
y atrofia cerebral (Lipton, 1997; Mattson, 2003; Bisschops, 2004)
BETAAMILOIDE La homocisteína incrementa la neurotoxicidad de la proteína betaamiloide
(Ho, 2001; White, 2001). Se convierte en ácido homocisteico (una potente
neurotoxina) que también aumenta la síntesis de βamiloide (Gortz, 2004;
Hasegawa, 2005)
La hiperhomocisteinemia puede estimular la respuesta al estrés del
retículo endoplásmico en las células endoteliales, neuronas y glía, activando
la generación de beta-amiloide (Outinen, 1999; Sai, 2003)
TAU La homocisteína se convierte en S-adenosilhomocisteína, potente inhibidor de las
reacciones de transmetilación que usan S-adenosilmetionina como donante →
inhibición de reacciones de metilación celular → hiperfosforilación de tau (Kennedy,
2004; Fuso, 2005; Vafai, 2002)
CAMBIOS ADN • Inhibición de la metilación de residuos de citosina en ADNprovoca cambios en la
expresión génica, más marcada en los genes implicados en la génesis de la EA
(Selhub, 2002; Scarpa, 2003)
• Los niveles elevados de homocisteína son un buen marcador de niveles
disminuidos de vitaminas grupo B – especialmente de ácido fólico – lo que conduce
a alteración en la incorporación del uracilo en el AND y perjudicando la reparación
del ADN. La homocisteína, además , puede provocar daño directo sobre el ADN
(Kruman, 2000, 2002; Ruthie, 2002)
ESTRÉS OXIDATIVO La hiperhomocisteinemia puede inducir estrés oxidativo que, entre otros efectos,
compromete el reciclado de la vitamina B12 como cofactor de la metionina-sintetasa, lo
que provoca un mayor aumento en los niveles de este aminoácido (McCaddon, 2002;
Ho, 2003)
HOMOCISTEÍNA
La atrofia en pacientes con Hcy<13 fue un 53% menor que en el
grupo no tratado
Aquésta me guiaba
más cierto que la luz del mediodía,
adonde me esperaba
quien yo bien me sabía,
en parte donde nadie parecía
San Juan de la Cruz