CarcinomehépatocellulaireLes thérapies cibléesDans la pratique courante

Gilles Pelletier, Valérie BoigeGroupe d’Etude du CHC Paul Brousse – Bicêtre – IGR , Villejuif – Le Kremlin-Bicêtre

Algorythme de traitement du CHC

Earlystage

Intermediatestage

Advancedstage

Endstage

(50-60%)Randomized trials

Median survival if untreated: 6-16 mo

(30%)Potentially Curative Treatments

5-yr survival: 50-70%

(10%)BSC

Survival < 3 mo

New AgentsTACESurgical treatments

Local ablation

HCC

Llovet JM & Bruix J, BCLC Group. Lancet 2003

Rationnel

Pour les Stades Avancés

Pas de chimiothérapie ayant fait la preuve de son efficacité et pb de tolérance

Place des Thérapeutiques ciblées ?

Rôle de l’angiogénèse

Le cancer du foie est une tumeur très vascularisée (1)

et les facteurs pro angiogéniques et plus particulièrement le VEGF accélèrent le développement de ce cancer et la dissémination des métastases

Médicaments anti-VEGF ?

Bevacizumab : essai de phase II

Objectif principal : taux de contrôle (TDC) de la maladie à 16 semaines

Bevacizumab : 5 mg/kg ou 10 mg/kg i.v. tous les 14 jours

48 pts inclus, 43 traités

5 patients ont reçu < 4 cures (progression clinique rapide/décompensation de la cirrhose (n=3) et/ou toxicité limitante (n=3))

Cirrhose = 63%, Child A = 83%

Nombre médian de cycle reçu par patient = 7 [extr.= 2-36]

TDC à 16 sem : 47%

38 patients évaluables : RO = 13%, SD = 58%,SD>16 sem = 38%, PD = 29%

Boige et al., ASCO 2007

Evaluation de l’efficacité des antiangionéniques : pas sur la taille tumorale !!!

Bevacizumab : principales toxicitéssur les 30 premiers pts traités

Toxicité par patient(classification NCI-CTC)

Grade 1-2 Grade 3-4

Hypertension artérielle 6 1

Epistaxis 11 0

Protéinurie 3 1

Hémorragie digestive haute 1 2

Ascite hémorragique - 1

Accident ischémique transitoire - 1

Perforation digestive/thrombose vasculaire - -

Boige et al., ASCO 2007

Le Sorafenib

Wilhelm S et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109

Sorafenib cible les cellules tumoralesProliferation et Angiogeneses

Nucleus

Apoptosis

Apoptosis

RAS

HIF-2

RAS

RAF

MEK

ERK

MitochondriaMitochondria

AngiogenesisDifferentiationProliferationMigrationTubule formation

Autocrine loopEGF/HGF VEGF

VEGFR-2

Paracrinestimulation

PDGF-

PDGFR-

EGF/HGF

PDGF

VEGF

Proliferation

Survival

RAF

MEK

ERK

Sorafenib

Nucleus

Sorafenib

Tumor Cell Endothelial Cell or Pericyte

Sorafenib : essai de phase II

137 CHC Inopérables, Child A ou B

Sorafenib 400 mg x 2 ; cycles de 4 semaines

Taux de réponse Réponse partielles : 2,2%

Réponse mineures : 5,8%

SD : 33,6%

PD : 35%

NA : 23,4%

Nécrose tumorale : se majore avec le temps

TTP médian : 5,5 mo

OS médian : 9,2 mo

Abou-Alfa et al., J Clin Oncol 2006

Objectif secondaire : TTP

Design de l’essai : SHARP

Llovet et al., ASCO 2007

Critères d’éligibilité CHC avancé Child–Pugh A ECOG PS 0–2 Survie estimée

≥12 semaines

Objectifs primaires OS TTSP

Sorafenib400mg X 2 /j

n=299

Placebon=303

Essai SHARP : Caractéristiques des patients

CaractéristiquesSorafenib

(n=299)Placebo (n=303)

Age (médian) 65 66

Région (Europe/NAmérique/autres) (%) 88/9/3 87/13

Etiologie (%)

Hépatites Virales (HCV/HBV) 29/19 27/18

Alcool/autres 26/26 26/29

Traitements précédents (%)

Résection chirurgicale 19 21

Traitements loco-régionaux 39 41

Invasion vasculaire macroscopique et/ou diffusion extrahépatique

Présent (%) 70 70

Absent (%) 30 30

Llovet et al., ASCO 2007

Gain en Temps avant Progression 2,8 5,5 mois (p=0,001)

Gain en Survie Globale 7,9 mo 10,7 mo (p = 0,00058) Survie à 1 an : 33% 44%

Sorafenib Placebo

PR 2,3% 0,7%

SD 71% 67%

PD 18% 24%

Réponse tumorale

Llovet et al., ASCO 2007

Essai SHARP : Efficacité !

Phase III Essai SHARP :Survie Globale (intention de traiter)

Semaines

Probabilité de survie

0.75

1.00

0.50

0.25

00 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

299303

274276

241224

205179

161126

10878

6747

3825

127

02

00

Pts at riskSorafenibPlacebo

Sorafenibmédiane : 46,3 semaines (10,7 mois)(IC 95% : 40,9-57,9)

Placebomédiane : 34,4 semaines (7,9 mois)

(IC 95% : 29,4-39,4)

P=0,00058

Hazard ratio (S/P) :0,69 (IC 95% : 0,55-0,88)

Llovet et al., ASCO 2007

Probabilité de progression

Semaines

0.75

1.00

0.50

0.25

00

299303

6

196192

12

126101

18

8057

24

5031

30

2812

36

148

42

82

48

21

54

00

Pts at riskSorafenibPlacebo

Sorafenibmédiane : 24 semaines (5,5 mois)(IC 95% : 18,0-30,0)

Placebomédiane : 12,3 semaines (2,8 mois)

(IC 95% : 11,7-17,1)

P=0,000007

Hazard ratio (S/P) :0,58 (IC 95% : 0,44-0,74)

Phase III Essai SHARP :Temps jusqu’à progression

Llovet et al., ASCO 2007

Revue Independente centralisée

FSHI8-TSP :Pas de différences significatives entre les 2 groupes (p=0,77)

Sorafenib (n=297) Placebo (n=302)

EIG (%) 52 54

EIG (%) rattachés au traitement 13 9

EI rattachés au traitement (%) Tous Grade 3/4 Tous Grade 3/4

Diarrhées 39 8/- 11 2/-

Douleurs abdominales 8 2/- 3 <1/-

Perte de poids 9 2/- <1 0/-

Anorexie 14 <1/- 3 <1/-

Nausées 11 <1/- 8 1/-

Syndrome mains pieds 21 8/- 3 <1/-

Vomissements 5 1/- 3 <1/-

Alopécie 14 0/- 2 0/-

Atteinte hépatique <1 <1/- 0 0/-

Saignement 7 <1/- 4 <1/<1

Llovet et al., ASCO 2007

Phase III Essai SHARP : Tolérance

Sorafenib est habituellementbien toléré

Les effets secondaires Apparaissent lors des 6 premières semaines

Sont peu intenses Diarrhée : lopéramide, régime sans résidu

Fatigue

Hypertension : rare, peu d’AE cardio-vasculaires

Lésions cutanées : rash, desquamation, prurit,coloration jaunâtre de la peau,

Syndrome mains pieds, érythèmes sensibles aux points de pression

Syndrome mains pieds• En général S2 - S6

• Son intensité décroît avec le temps

• Prévention & traitement précoce

• Crèmes hydratantes ou corticoïdes

• Soins podologiques "doux" (hyperkératose)

• Eventuellement• Sorafenib 400 mg/j jusqu’à résolution (15 j-1 mo)• Arrêt si Grade 3 (>7 d) puis pleine dose

Précautions

Problème de cicatrisation +++

Attention aux gestes invasifs sous Nexavar Chirurgie

Radiofréquence

Ligatures de VO

Demi-vie brève = 24 à 48 heures 1 semaine de « wash-out »

Problème de l’évaluation de l’efficacité

TDM injecté

Echo de contraste (STIC en cours)

Evaluation fonctionnelle Prise de contraste visuelle (%) 7 paramètres de perfusion à partir des données brutes linéaires (raw data)

Morphologie : volume (h*e*l/2)

Aplio (Toshiba, Japon)

SonoVue (Bracco, Italie)

Logiciel de perfusion VRI (Toshiba)

Quantification CHI-Q Lab (Toshiba)

Etude des modifications précoces de la vascularisation tumorale en échographie de contraste

CE US exam

Temps de transit

Aire sous courbe

TR

Reh

au

ssem

en

t (R

)

V0

Vmax/2

Vmax

Time0

TL Tmax

120

Modélisation

Raw data

Avant traitementJ+3: pas de différence

visuelle de prise de contraste

Courbes de perfusion COL

Temps (Sec)

Puissance (UA)

0

20

40

60

80

100

120

140

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Avant traitement

J+3

J+15

Avant traitement J+3

baseline

Courbes de perfusion GUE

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Temps (Sec)

Puissance (UA)

Patient mauvais répondeur : augmentation du pic et de l’aire sous la courbe dès J+3

11/01/2006

16/01/2006

23/01/2006

20/02/2006

20/04/2006

J+3Avant ttt

4 mois

Prescription du Nexavar

Le CHC est un cancer !!! RCP +++

Médecin compétent en oncologie digestive

AMM = CHC sans restriction !!

Recommandations groupe PRODIGE-AFEF

CHC avancé

Child-Pugh A

OMS 0-2

Autres inhibiteursde l’angiogenèse

En cours d’Evaluation

Sunitinib

Erlotinib

Conclusions

Le Sorafenib est le 1er traitement systémique efficace dans le Carcinome Hépatocellulaire

Efficacité des thérapies ciblées surtout en terme de stabilisation de la maladie

Redéfinition des critères d’efficacité (RECIST peu adaptés)

Objectifs primaires des essais de phase II plus appropriés et plus informatifs survie sans progression à 6 mois

% et volume de la nécrose tumorale, paramètres quantifiant la vascularisation intra-tumorale

Conclusions

Avenir potentiel des associations de thérapies ciblées entre elles ou avec chimiothérapies cytotoxiques

Phase III Sorafenib vs sorafenib + erlotinib

Essai GONEXT : GEMOX +/- sorafenib

Autres indications potentielles Traitement adjuvant après résection ou ablation

par radiofréquence

En association à la chimioembolisation