SIGNALISATION DU TGF DANS LE CANCER DU FOIE

MODIFICATIONS DUMICROENVIRONNEMENT

FOIE NORMAL

CIRRHOSE

CARCINOMEHÉPATOCELLULAIRE

Progression tumorale du carcinome hépatocellulaire

Espace de Disse

Cellule endothélialeCellule endothélialeCellule KupfferCellule KupfferCellule étoiléeCellule étoilée

HépatocytesHépatocytes

L’ESPACE DE DISSE

pit cellpit cell

Foie Fibrotique : dépôt d’une matrice riche

en collagéne fibrillaire

TGF- et cancer

Suppresseur de tumeur Promoteur de tumeur

Prolifération Prolifération cellulairecellulaire

Expression Expression de la de la

matrice matrice extracellulaiextracellulai

rere

ApoptoseApoptose

Régulation de Régulation de l’homéostasie l’homéostasie

des des lymphocyteslymphocytes

DifférenciationDifférenciationcellulairecellulaire

VasculogénèseVasculogénèseAngiogénèseAngiogénèse

TGF-: Cytokine multifonctionnelle

TGF-

From Marion Bourgeade

II I II IP P

P

Phosphorylation des substrats

membrane

plasmique

IIP

Récepteur de type II

Récepteur de type I

TGF-

TGF-

TGF-

GS GS

Activation des récepteurs du TGF-

From Marion Bourgeade

Smad3Smad3

Smad4

IIII II

TGF-TGF-

MH1MH1 MH2MH2

PP

sites SBEsites SBE

MH1MH1MH2MH2

MH2MH2

PP

MH1MH1 MH2MH2

Smad2Smad2

MH1MH1 MH2MH2

PP

MH1MH1MH2MH2

PP

sites AREsites ARE

MH1MH1MH1MH1

MH2MH2 FastFast

P

P

From Marion Bourgeade

DomaineDomaineMH2MH2

linker

Smad1/5/8

Smad2

Smad3

Smad4

Smad6

Smad7

DomaineDomaineMH1MH1

SSVS

SSMSExon3Exon3

SSVS

I-Smad

co-Smad

R-Smad

N C

C

C

C

C

C

N

N

N

N

N

Les protéines Smads

From Marion Bourgeade

Smad4

CBP/p300

R-SmadP

FT

+

Smad4

Smad 2/3P

FT

TGIF,Ski/SnoN

HDAC

_

Acétyle les histones et permet d’activer la transcription

TGIFRecrute les histones déacétylasesEmpêche l’association des Smads avec CBP/p300

Ski:SnoNRecrute les répresseurs N-cor sin3 et les histones déacétylasesEmpêche l’association des Smads avec CBP/p300

From Marion Bourgeade

II

Smad4Smad2/3

P

IP

Smad2/3P

TGF-TGF-

Smad4

Smad2/3P

Smad7

Smad2/3P

Smad4 Transcription

Noyau

Cytoplasme

ADN

Smurf1/2

From Marion Bourgeade

Smad7

Noyau

II

Smad4Smad2/3

P

IP

Smad2/3P

TGF-TGF-

Smad4

Smad2/3P

CytoplasmeSmad

NFkB

MAPKJAK1

STAT1

TGF- IFN- TNF- EGF

From Marion Bourgeade

Daxx

PAK1  HPK1 

MKK4/MKK7

JNK

ASKTAK1/TAB 

C-Jun

P

IIII II

Ras

MEKK1/4/MLK3

TGF-

MKK3/MKK6

p38

ATF2

MEK1

ERK1/2

Elk1

RhoA/Rac1/CDC42

Rôle des MAPK dans la signalisation du TGF-

From Marion Bourgeade

MH1

MH2

Smad4

MH1

MH2

Smad3AP-1

AP-1SBE

MH1

MH2

Smad4

Smad3Sp-1

Sp-1SBE

MH2

MH1

From Marion Bourgeade

Roberts et al

Atténuation de la voie des Smads et promotion de tumeurs

CEH quiescentes

P Smad2

Smad4 P

ARE

P Smad2

Fast1

Smad4 PII I

P

P

Signalisation TGF- dans les cellules étoilées hépatiques

SARA

TGF inhibe la croissance, induit prot matrice

P Smad3

Smad4 P

P Smad3II I

P

P

Smad4 P

CEH activées

P Smad2

TGF induit prot matrice

P Smad2

Autres voies