capÍtulo 17. la mutaciÓn la mutación y la variación genética tipos de mutaciones tasas de...

CAPÍTULO 17. LA MUTACIÓNCAPÍTULO 17. LA MUTACIÓN

La mutación y la variación genética La mutación y la variación genética Tipos de mutacionesTipos de mutacionesTasas de mutación observadasTasas de mutación observadas

Nachman et al (2000) Estimate of the Mutation Rate per Nucleotide in Humans. Genetics, 156: 297-Nachman et al (2000) Estimate of the Mutation Rate per Nucleotide in Humans. Genetics, 156: 297-304304

Roach et al (2010) Analysis of Genetic Inheritance in a Family Quartet by Whole-Genome Roach et al (2010) Analysis of Genetic Inheritance in a Family Quartet by Whole-Genome Sequencing. Science 328: 636-639Sequencing. Science 328: 636-639

Vogel F (1979) Genetics of retinoblastoma. Hum Genet 52:1-54Vogel F (1979) Genetics of retinoblastoma. Hum Genet 52:1-54

Bibliografía complementariaBibliografía complementaria

La paradoja del material genético: debe ser estable para poder ser transmitido, La paradoja del material genético: debe ser estable para poder ser transmitido, pero también debe poder cambiar para permitir la evolución. pero también debe poder cambiar para permitir la evolución.

Mutación es cualquier cambio o alteración estable de la estructura del material Mutación es cualquier cambio o alteración estable de la estructura del material hereditario hereditario

Es la única fuente de variabilidad en una especieEs la única fuente de variabilidad en una especie

Es una presión sistemática: aumenta la variabilidad de la especie y la Es una presión sistemática: aumenta la variabilidad de la especie y la heterogeneidad genética entre poblacionesheterogeneidad genética entre poblaciones

Una mutación puede afectar a unos pocos nucleótidos, fragmentos de genes, segmentos de cromosomas, Una mutación puede afectar a unos pocos nucleótidos, fragmentos de genes, segmentos de cromosomas, conjuntos completos de cromosomas y ADN extranuclear. conjuntos completos de cromosomas y ADN extranuclear.

Algunas mutaciones determinarán una cierta ventaja para la supervivencia de sus portadores; otras darán lugar a Algunas mutaciones determinarán una cierta ventaja para la supervivencia de sus portadores; otras darán lugar a alelos equivalentes a los ya existentes, o no tendrán ninguna trascendencia por afectar sólo a fragmentos del alelos equivalentes a los ya existentes, o no tendrán ninguna trascendencia por afectar sólo a fragmentos del ADN no codificante; también pueden existir mutaciones desventajosas, por conllevar una mayor dificultad ADN no codificante; también pueden existir mutaciones desventajosas, por conllevar una mayor dificultad para sobrevivir, reproducirse e incluso por determinar la muerte de sus portadores. para sobrevivir, reproducirse e incluso por determinar la muerte de sus portadores.

Tipos, en función de la cantidad de material genético afectado:Tipos, en función de la cantidad de material genético afectado:- Genómicas (no disyunciones)Genómicas (no disyunciones)- CromosómicasCromosómicas- GénicasGénicas

La mutación y la variación genéticaLa mutación y la variación genética

No disyuncionesNo disyunciones

Esquema de una segregación normal en una ovogénesisEsquema de una segregación normal en una ovogénesisLa no disyunción es un error en la división celular, por el cual se realiza incorrectamente la segregación La no disyunción es un error en la división celular, por el cual se realiza incorrectamente la segregación

cromosómica. Será hereditaria si ocurre durante la meiosis, pudiendo darse en cualquiera de las dos divisiones cromosómica. Será hereditaria si ocurre durante la meiosis, pudiendo darse en cualquiera de las dos divisiones meióticas.meióticas.


Posibles errores durante la 1ª división meiótica.Posibles errores durante la 1ª división meiótica.Durante esta fase, ocurre la recombinación y se separan los cromosomas homólogos.Durante esta fase, ocurre la recombinación y se separan los cromosomas homólogos.


Posibles errores durante la 2ª división meiótica.Posibles errores durante la 2ª división meiótica.Durante esta fase, se separan las cromátidas.Durante esta fase, se separan las cromátidas.

Consideremos 10.000 concepciones elegidas al azar.Consideremos 10.000 concepciones elegidas al azar.

Alrededor de 800 presentarán anormalidades cromosómicasAlrededor de 800 presentarán anormalidades cromosómicasDe estas 800:De estas 800:

Como mínimo 140 serán 45, X. Como mínimo 140 serán 45, X. Como mínimo 110 serán 47, +16Como mínimo 110 serán 47, +16Como mínimo 100 serán triploidesComo mínimo 100 serán triploidesComo mínimo 40 serán 47, +21Como mínimo 40 serán 47, +21Como mínimo 20 serán 47, +18Como mínimo 20 serán 47, +18El resto presentarán anormalidades varias El resto presentarán anormalidades varias

De las 800 concepciones, alrededor de 750 abortarán espontaneamente:De las 800 concepciones, alrededor de 750 abortarán espontaneamente:139 de las 140 que sean 45, X. 139 de las 140 que sean 45, X. Todas las 47, +16Todas las 47, +1699 de las 100 triploides. El superviviente tendrá una esperanza de vida muy corta99 de las 100 triploides. El superviviente tendrá una esperanza de vida muy corta35 de los 40 que sean 47, +21. Los supervivientes tendrán síndrome de Down35 de los 40 que sean 47, +21. Los supervivientes tendrán síndrome de Down19 de las 20 que sean 47, +18. El superviviente tendrá una esperanza de vida muy corta19 de las 20 que sean 47, +18. El superviviente tendrá una esperanza de vida muy cortaLa mayor parte de las que presenten anormalidades variasLa mayor parte de las que presenten anormalidades varias


TriploidíaTriploidía

Cariotipo 69,XXXCariotipo 69,XXXMutacionesMutaciones

GenómicasGenómicasPoliploidíaPoliploidía

Las mutaciones genómicas implican alteraciones en el número de cromosomas, debido a un cambio, por exceso o por defecto, bien en una serie completa de cromosomas o bien en un sólo cromosoma. Este tipo de mutaciones puede observarse al microscopio y casi siempre están originadas por errores en la división meiótica. Si se multiplica todo el grupo de cromosomas se produce un estado de poliploidía. Dentro de este grupo, el caso más habitual es la triploidía, en la cual se portan tres dotaciones cromosómicas.Cuando un gameto diploide es fertilizado por otro portador de un número de cromosomas haploide, se formará un cigoto triploide. También puede darse la poliploidía mediante la fertilización de un óvulo por dos espermatozoides.Por último, puede producirse poliploidía cuando durante las primeras fases del desarrollo de un cigoto normal, después de una duplicación de los cromosomas, no ocurra una división celular. Dependiendo del estadio de desarrollo en el que ocurra, todas o sólo una parte de las células resultantes serán poliploides. Son los mosaicos, por ejemplo (46 XY / 69 XXY)

TriploidíaTriploidía

Mosaico Mosaico 46XY/69XXY46XY/69XXY

MutacionesMutaciones

GenómicasGenómicasPoliploidíaPoliploidía

Se calcula que aproximadamente entre el 1 y el 2 % de todas las concepciones en nuestra especie son triploides. Sin embargo, el efecto de este tipo de mutaciones es tan severo que más del 99 % de los cigotos resultantes mueren antes de nacer. Probablemente más del 15 % de los abortos expontáneos presentan triploidía.Sin embargo, algunos niños triploides llegan a nacer. De hecho, aproximadamente 1 de cada 10.000 nacidos vivos lo son. Su esperanza de vida en todo caso no suele superar el primer mes, dadas las graves malformaciones que presentan.Entre otros síntomas, un niño triploide muestra una cabeza muy grande con malformaciones en los huesos del cráneo, fusión de los dedos de manos y pies y malformaciones en la boca, los ojos, los genitales y otros órganos vitales.

Síndrome de TurnerSíndrome de Turner

Cariotipo de Cariotipo de (45, X)(45, X)


GenómicasGenómicasPoliploidíaPoliploidíaAneuploidíaAneuploidía

La aneuploidía es el aumento o disminución en número de unos pocos cromosomas. Si se trata de un sólo cromosoma por aumento será trisomía (el individuo tiene 47 cromosomas en lugar de 46) y por decremento monosomía (el individuo tiene 45 cromosomas). En general las monosomías son letales, de modo que la mayor parte de los embriones se pierden muy precozmente. Sin embargo, esto es aplicable a los cromosomas autosómicos y al cromosoma Y, pero no al cromosoma X. Cuando llegan a nacer las afectadas, la monosomía del cromosoma X (Síndrome de Turner, codificada como 45, X) da lugar a mujeres que alcanzan la vida adulta con una calidad de vida aceptable, aunque presentan aspecto infantil, algunos problemas en los ovarios, con infertilidad y a veces problemas en la aorta.

Síndrome de DownSíndrome de Down

Cariotipo deCariotipo de trisomía 21trisomía 21



Entre las trisomías, destaca el síndrome de Down, ya que es la única trisomía autosómica en la que los individuos pueden llegar a la edad adulta. Corresponde a una dotación triple del cromosoma 21 (codificado como 47, +21).


Norma lateral de joven normal y joven (47, +21)Norma lateral de joven normal y joven (47, +21)



Aparece en aproximadamente 1 de cada 900 nacidos vivos.Los individuos con este síndrome se caracterizan por tener en general un cráneo ancho y más aplanado de lo habitual por su parte posterior. Los párpados muestran un pliegue de epicanto, parecido al de muchos asiáticos. La lengua puede sobresalir de la boca, haciendo que ésta permanezca abierta. Hay retraso del crecimiento corporal, del comportamiento y del desarrollo mental y un 40% de los afectados tienen malformaciones cardíacas congénitas. Además, son propensos a las infecciones respiratorias y a enfermar de leucemia con una frecuencia 15 veces superior a lo normal.


Pliegue epicantal en un niño (47, +21)Pliegue epicantal en un niño (47, +21)



Síndrome de PatauSíndrome de Patau

Trisomía (47, +13)Trisomía (47, +13)MutacionesMutaciones


Existen otras trisomías autosómicas con las que puede llegar a nacer el niño y vivir durante unos pocos meses. Es el caso de la trisomía del par 13 (47, +13) o síndrome de Patau (1/12000, sólo el 5% vive 1 año, 1 sólo caso llegó a los 33 años), y la trisomía del par 18 (47, +18), o síndrome de Edwards.

Síndrome de EdwardsSíndrome de Edwards

Trisomía (47, +18)Trisomía (47, +18)



Síndrome de KlinefelterSíndrome de Klinefelter

Principales características Principales características de (47, XXY)de (47, XXY)



Sin entradas

Poco vello

Desarrollo de pechos

Patrón de vellopúbicofemenino

Pequeñotamañotesticular

Lampiños

Hombros estrechos

Caderas anchas

Largos brazos y piernas

Las trisomías de los cromosomas XY dan lugar a capacidades de supervivencia muy superiores a las trisomías autosómicas, ya que en general los individuos alcanzan la edad adulta sin graves problemas. Son tres las combinaciones posibles, XXY (Síndrome de Klinefelter, 47, XXY), XYY (47, XYY) y XXX (47, XXX).

En los cambios incluidos dentro de este grupo, sólo se encuentra alterada una parte de la estructura En los cambios incluidos dentro de este grupo, sólo se encuentra alterada una parte de la estructura de un cromosoma, sin variar el número total de cromosomas. Cuando el cambio es sustancial, de un cromosoma, sin variar el número total de cromosomas. Cuando el cambio es sustancial, pueden observarse al microscopio.pueden observarse al microscopio.

Se incluyen como mutaciones de cromosomas las translocaciones y el entrecruzamiento desigual, Se incluyen como mutaciones de cromosomas las translocaciones y el entrecruzamiento desigual, aunque son más bien mecanismos mediante los cuales aparecen mutaciones, como la no disyunción aunque son más bien mecanismos mediante los cuales aparecen mutaciones, como la no disyunción entre las mutaciones genómicas. entre las mutaciones genómicas.

Puede ocurrir que se de una transferencia de un fragmento de un cromosoma a otro no homólogo. Puede ocurrir que se de una transferencia de un fragmento de un cromosoma a otro no homólogo. Esta alteración se denomina translocación y puede ser de dos tipos: translocación recíproca o Esta alteración se denomina translocación y puede ser de dos tipos: translocación recíproca o translocación robertsoniana.translocación robertsoniana.

Se dice que una translocación es recíproca cuando se da un intercambio de fragmentos entre los dos Se dice que una translocación es recíproca cuando se da un intercambio de fragmentos entre los dos cromosomas no homólogos. Si los dos cromosomas se separan durante la meiosis, el resultado en los cromosomas no homólogos. Si los dos cromosomas se separan durante la meiosis, el resultado en los gametos puede ser la falta de algún fragmento importante de alguno de los dos cromosomas gametos puede ser la falta de algún fragmento importante de alguno de los dos cromosomas involucrados o por el contrario la presencia de algún gen en dosis doble, de modo que pueden involucrados o por el contrario la presencia de algún gen en dosis doble, de modo que pueden aparecer síntomas negativos en la descendencia.aparecer síntomas negativos en la descendencia.

Se dice que una translocación es robertsoniana cuando se unen dos cromosomas por sus Se dice que una translocación es robertsoniana cuando se unen dos cromosomas por sus centrómeros, de modo que, en general, se pierden los brazos cortos de ambos. Si ocurre durante la centrómeros, de modo que, en general, se pierden los brazos cortos de ambos. Si ocurre durante la meiosis, entre la descendencia posible aparecerán trisomías y monosomías de uno u otro meiosis, entre la descendencia posible aparecerán trisomías y monosomías de uno u otro cromosoma. En realidad las trisomías serán parciales, ya que muchas veces sólo se encontrará cromosoma. En realidad las trisomías serán parciales, ya que muchas veces sólo se encontrará repetido el brazo largo del cromosoma.repetido el brazo largo del cromosoma.

Mutaciones de cromosomasMutaciones de cromosomas



CromosómicasCromosómicas

Leucemia mieloide agudaLeucemia mieloide aguda

Cariotipo y células leucémicasCariotipo y células leucémicas



CromosómicasCromosómicasTranslocaciónTranslocación

recíprocarecíproca

La leucemia mieloide aguda, LMA, es un tipo de cáncer producido en las células de la línea mieloide de los leucocitos, caracterizado por la rápida proliferación de células anormales que se acumulan en la médula ósea e interfieren en la producción de glóbulos rojos normales. La LMA progresa rápidamente y puede ser fatal en semanas o meses si no es adecuadamente tratada. En algunos casos se desencadena por una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22.

Translocación robertsonianaTranslocación robertsoniana

Cariotipo Cariotipo 45,XX,der(13;14)(q10;q10)45,XX,der(13;14)(q10;q10)der: cromosoma reordenadoder: cromosoma reordenado

q10: unión centromérica del brazo largoq10: unión centromérica del brazo largo




recíprocarecíprocarobertsonianarobertsoniana

Suele observarse este tipo de translocación entre los cromosomas 14 y 21. Entre la descendencia de los afectados puede aparecer una forma heredable de síndrome de Down. De hecho, un 5 % de los casos de síndrome de Down son debidos a una translocación de este tipo y se corresponden con una trisomía del brazo largo del cromosoma 21.

Entrecruzamiento desigualEntrecruzamiento desigual

Posible efecto de sucesivos entrecruzamientos desigualesPosible efecto de sucesivos entrecruzamientos desiguales





EntrecruzamientoEntrecruzamientodesigualdesigual

A veces el intercambio de material entre cromosomas en la meiosis puede presentar errores, dándose uniones por regiones no homólogas, quizás debido a alguna similitud en las secuencias. En ese caso, un cromosoma puede terminar portando un exceso de material y el otro un defecto.

La hemoglobinaLa hemoglobina

Genes responsables de las diferentes subunidades de la hemoglobinaGenes responsables de las diferentes subunidades de la hemoglobina






Cromosoma 11

Cromosoma 16

Es uno de los posibles mecanismos de aparición de los diferentes genes responsables de las subunidades de la hemoglobina






DeleciónDeleción Cri du chatCri du chat

DeleciónDeleción

Debido a una translocación, un entrecruzamiento desigual, la rotura de un cromosoma o a otros errores ocurridos durante la meiosis, puede darse una pérdida de parte de un cromosoma. Esta alteración se conoce como deleción. Existen varias enfermedades genéticas originadas por deleciones. Una de ellas es el síndrome del maullido de gato.

Cri du chatCri du chat






DeleciónDeleción

El nombre de esta enfermedad genética deriva del grito lastimoso más o menos continuo de los niños afectados durante los primeros meses de vida. La apariencia en esta época es de una cara redondeada con ojos muy anchos. Se caracteriza también por pliegues epicantales de los párpados, que cubren los extremos interiores de los ojos, orejas de inserción baja y un desarrollo anormal de la glotis y la laringe. A menudo presentan malformaciones gastrointestinales y el ritmo de crecimiento es lento, pero sobre todo presentan un severo retraso mental. No obstante, la condición no es letal. El síndrome se debe a una pérdida sustancial del brazo corto del cromosoma 5. Esta mutación se comporta como dominante, de modo que basta que uno de los dos cromosomas 5 presente la deleción para que el individuo manifieste los síntomas.






DeleciónDeleción

Genealogía de Cri du chatGenealogía de Cri du chat

Cri du chatCri du chat

RetinoblastomaRetinoblastoma






DeleciónDeleción

Genealogía de retinoblastoma mostrando un caso sin penetranciaGenealogía de retinoblastoma mostrando un caso sin penetrancia

Esta condición, se caracteriza por tumores malignos de ojos en niños, detectándose entre las edades de 1 y 3 años generalmente, pero siempre antes de los 7.Aparece en aproximadamente 1 de cada 25.000 nacidos vivos.Afecta a los conos, las células de la retina que captan los colores y puede ser unilateral o bilateral, es decir, pueden aparecer tumores en uno o los dos ojos. Si es bilateral, es siempre heredable y se debe a una deleción en el brazo largo del cromosoma 13 (13q14.1). Si es unilateral, sólo una parte de los casos son heredables y tienen como origen la deleción.







DeleciónDeleción

Leucocoria en un niño con retinoblastomaLeucocoria en un niño con retinoblastoma

Si los tumores son eliminados precozmente, no vuelven a aparecer en edades posteriores, de modo que los individuos pueden crecer y tener hijos con normalidad.







DeleciónDeleción

Retinoblastoma calcificado por quimioterapiaRetinoblastoma calcificado por quimioterapia







DeleciónDeleción

Tumor originado por retinoblastomaTumor originado por retinoblastomaSi no se trata a tiempo, el cáncer se expande a lo largo del nervio óptico hasta el cerebro, pudiendo aparecer también metástasis en el esqueleto, hígado y otros órganos, produciendo la muerte.

En la duplicación se da un incremento de la longitud de un cromosoma por la repetición En la duplicación se da un incremento de la longitud de un cromosoma por la repetición de un segmento del mismo o de otro cromosoma.de un segmento del mismo o de otro cromosoma.

Existen diferentes mecanismos por los cuales pueden aparecer duplicaciones. Entre Existen diferentes mecanismos por los cuales pueden aparecer duplicaciones. Entre ellos, ya se han citado la translocación y el entrecruzamiento desigual. También es ellos, ya se han citado la translocación y el entrecruzamiento desigual. También es posible que se de un apareamiento incorrecto por deslizamiento de las cadenas de ADN posible que se de un apareamiento incorrecto por deslizamiento de las cadenas de ADN complementarias durante su replicación en la meiosis. Este puede ser uno de los complementarias durante su replicación en la meiosis. Este puede ser uno de los mecanismos por los cuales puede haber aparecido la enorme variabilidad y el alto grado mecanismos por los cuales puede haber aparecido la enorme variabilidad y el alto grado de polimorfismo de los microsatélites y los minisatélites. Puesto que son secuencias de polimorfismo de los microsatélites y los minisatélites. Puesto que son secuencias idénticas repetidas una serie de veces, siguen siendo complementarias y por tanto se idénticas repetidas una serie de veces, siguen siendo complementarias y por tanto se pueden hibridar, aunque se de un desplazamiento de una o varias subunidades.pueden hibridar, aunque se de un desplazamiento de una o varias subunidades.

Existe un aspecto de la duplicación, sobre todo cuando implica a fragmentos Existe un aspecto de la duplicación, sobre todo cuando implica a fragmentos codificantes, que presenta un interés evolutivo muy notable. La duplicación origina un codificantes, que presenta un interés evolutivo muy notable. La duplicación origina un aumento en la cantidad de ADN; por tanto, aparecen nuevos genes que estarán sujetos a aumento en la cantidad de ADN; por tanto, aparecen nuevos genes que estarán sujetos a su vez a cambios mutacionales que modifiquen sus secuencias, mientras que los genes su vez a cambios mutacionales que modifiquen sus secuencias, mientras que los genes antiguos pueden continuar más o menos inalterados y con sus funciones originales, antiguos pueden continuar más o menos inalterados y con sus funciones originales, seguramente necesarias. Por ello, el rango de funciones implicadas en los productos de seguramente necesarias. Por ello, el rango de funciones implicadas en los productos de una familia de genes puede verse considerablemente ampliada y diversificada, una familia de genes puede verse considerablemente ampliada y diversificada, aumentando posiblemente la eficacia de sus portadores ante las presiones ambientales. aumentando posiblemente la eficacia de sus portadores ante las presiones ambientales. Probablemente este proceso ha jugado un papel muy importante en la diferenciación Probablemente este proceso ha jugado un papel muy importante en la diferenciación evolutiva.evolutiva.

DuplicaciónDuplicación






DeleciónDeleciónDuplicaciónDuplicación

DuplicaciónDuplicación








Existe la evidencia de que los genes que codifican para las cadenas de hemoglobina γ, β, δ y ε, que se encuentran muy próximos en el cromosoma 11, y las cadenas α y ζ, que se encuentran en el cromosoma 16, se originaron por duplicación de una secuencia original de ADN.








Zeta,Epsilon








Origen estimado de las cadenasOrigen estimado de las cadenas

De hecho, si se comparan las moléculas implicadas en el transporte de oxígeno en los vertebrados, se observa una tendencia a complicar la estructura de la proteína mediante la aparición de diferencias entre las subunidades por duplicaciones génicas.

El cromosoma 7 de humanos y chimpancésEl cromosoma 7 de humanos y chimpancés






DeleciónDeleciónDuplicaciónDuplicaciónInversiónInversión

Otro modelo de mutación cromosómica es la inversión. En este caso un segmento de un cromosoma puede darse la vuelta de modo que cambie completamente su secuencia. Existen un gran número de inversiones de diferentes tamaños en el ADN humano. Así, por ejemplo, si se comparan las secuencias de los cromosomas 7 humano y su equivalente en el chimpancé, resulta evidente que un gran fragmento del cromosoma 7 se encuentra invertido.

Visualización mediante FISH Visualización mediante FISH (Hibridación Fluorescente (Hibridación Fluorescente In In SituSitu) de un cromosoma 7 ) de un cromosoma 7 humano y su equivalente en humano y su equivalente en el chimpancéel chimpancé

Se incluyen dentro de este grupo aquellos cambios en el material hereditario que Se incluyen dentro de este grupo aquellos cambios en el material hereditario que afectan a uno o unos pocos nucleótidos, de modo que en ningún caso son apreciables afectan a uno o unos pocos nucleótidos, de modo que en ningún caso son apreciables con un microscopio óptico. Las variaciones que pueden ocurrir a este nivel son la con un microscopio óptico. Las variaciones que pueden ocurrir a este nivel son la sustitución, la inserción y la deleción.sustitución, la inserción y la deleción.

Por sustitución se entiende el cambio de una base por otra en un triplete de ADN. Por sustitución se entiende el cambio de una base por otra en un triplete de ADN. Puesto que el código es redundante, algunas sustituciones no tendrán efectos sobre la Puesto que el código es redundante, algunas sustituciones no tendrán efectos sobre la síntesis de proteínas, pero otras darán lugar a la inserción de un aminoácido diferente síntesis de proteínas, pero otras darán lugar a la inserción de un aminoácido diferente dentro de la secuencia polipeptídica.dentro de la secuencia polipeptídica.

Mutaciones de genesMutaciones de genes







GénicasGénicas SustituciónSustitución

La anemia falciformeLa anemia falciforme








La cadena β de la hemoglobina cuenta con 146 aminoácidos. Cuando un cambio genera lisina en la posición 6, se produce la cadena C, con unos síntomas clínicos leves.Pero si una mutación produce el cambio de ácido glutámico a valina en esta misma posición, la convierte en una hemoglobina anormal, que cuando no transporta oxígeno se vuelve insoluble, de modo que tiende a polimerizarse formando unas largas estructuras tubulares que presionan las membranas celulares deformando los eritrocitos.









Estos eritrocitos se rompen fácilmente, de modo que pasan a tener una vida media de unas pocas semanas en lugar de los cuatro meses habituales.









Como las células destruídas no se pueden reponer con la misma celeridad, el resultado de este proceso es la anemia.









Los afectados por anemia falciforme son propensos a las insuficiencias cardíacas por la consiguiente sobrecarga del aparato circulatorio. Además, las células deformadas en forma de hoz quedan atrapadas en los capilares, determinando un agotamiento del oxígeno, lo que provoca que todavía más células se destruyan, ocurran daños importantes en los tejidos con llagas y ulceraciones, infecciones y episodios periódicos de intenso dolor.Puesto que afecta a numerosas regiones y órganos del cuerpo, si no es tratada puede desembocar en la muerte.

DQA1*0101DQA1*0101 GGA GAT GAG GAG TTC TAC GTG GAC CTG GAG GGA GAT GAG GAG TTC TAC GTG GAC CTG GAG

DQA1*0102DQA1*0102 --- --- --- C-- --- --- --- --- --- --- --- --- --- C-- --- --- --- --- --- ---

DQA1*0103DQA1*0103 --- --- --- C-- --- --- --- --- --- --- --- --- --- C-- --- --- --- --- --- ---

DQA1*0201DQA1*0201 --- --C --- --- --- --T --- --- --- --- --- --C --- --- --- --T --- --- --- ---

DQA1*0302DQA1*0302 --- --C --- --- --- --T --- --- --- --- --- --C --- --- --- --T --- --- --- ---

DQA1*0401DQA1*0401 --- --C --- C-- --- --- --- --- --- -G- --- --C --- C-- --- --- --- --- --- -G-

DQA1*0101DQA1*0101 AGG AAG GAG ACT GCC TGG CGG TGG CCT GAG AGG AAG GAG ACT GCC TGG CGG TGG CCT GAG

DQA1*0102DQA1*0102 --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- ---

DQA1*0103DQA1*0103 -A- --- --- --- --- --- --- --- --- --- -A- --- --- --- --- --- --- --- --- ---

DQA1*0201DQA1*0201 --- --- --- --- -T- --- AA- -T- --- CT- --- --- --- --- -T- --- AA- -T- --- CT-

DQA1*0302DQA1*0302 --- --- --- --- -T- --- -A- -T- --- CT- --- --- --- --- -T- --- -A- -T- --- CT-

DQA1*0401DQA1*0401 --- --- --- --- -T- --- T-T -T- --- -TT --- --- --- --- -T- --- T-T -T- --- -TT

DQA1*0101DQA1*0101 TTC AGC AAA TTT GGA GGT TTT GAC CCG CAG TTC AGC AAA TTT GGA GGT TTT GAC CCG CAG

DQA1*0102DQA1*0102 --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- ---

DQA1*0103DQA1*0103 --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- --- ---

DQA1*0201DQA1*0201 --- CA- -G- C-- A-- --- --- --- --- --A --- CA- -G- C-- A-- --- --- --- --- --A

DQA1*0302DQA1*0302 --- C-- -G- --- A-- A-A --- --- --- --A --- C-- -G- --- A-- A-A --- --- --- --A

DQA1*0401DQA1*0401 T-- --A C-- --- A-- --- --- --- --- --A T-- --A C-- --- A-- --- --- --- --- --A

Alelos HLA-DQA1Alelos HLA-DQA1








No obstante, no siempre un cambio en la secuencia de ADN provocará cambios desastrosos para el organismo. Algunos cambios pueden ser ocasionalmente ventajosos o simplemente neutrales. De hecho, la evolución implica la acumulación de cambios que causan ventajas en la adaptación de los organismos a su medio ambiente. En el cuadro se muestra una parte de la secuencia que incluye los codones 31 al 60, sobre un total de 233, de algunos alelos del gen HLA-DQA1. Los guiones implican que no hay ningún cambio respecto a la primera secuencia de referencia.

Existe también la posibilidad de que se de una inserción de una nueva base o la Existe también la posibilidad de que se de una inserción de una nueva base o la deleción de otra preexistente. En ambos casos se producirán cambios en la secuencia de deleción de otra preexistente. En ambos casos se producirán cambios en la secuencia de aminoácidos a partir de dicho punto.aminoácidos a partir de dicho punto.

Dado que los nucleótidos se leen en grupos de tres, la inserción o la deleción de un Dado que los nucleótidos se leen en grupos de tres, la inserción o la deleción de un nucleótido supone un desplazamiento en la pauta de lectura, modificándose nucleótido supone un desplazamiento en la pauta de lectura, modificándose completamente la sucesión de aminoácidos que surja a partir de ese punto.completamente la sucesión de aminoácidos que surja a partir de ese punto.

Mutaciones de genesMutaciones de genes







GénicasGénicasSustituciónSustituciónInserciónInserciónDeleciónDeleción

TalasemiasTalasemias








Si se inserta un nucleótido (T) en la posición señalada por la flecha en la cadena β de la hemoglobina, se detendrá la síntesis en el quinto aminoácido. En este caso, no se producirá cadena β y el individuo mostrará una enfermedad grave conocida como beta-cero-talasemia, en la que se manifiesta una severa anemia desde los primeros años de vida. Si el individuo no recibe transfusiones periódicas de sangre muere al cabo de poco tiempo. También pueden aparecer otros síntomas en grado variable, como la hipertrofia del bazo.








Según Roach et al (2010), la tasa promedio de mutación por posición, generación y Según Roach et al (2010), la tasa promedio de mutación por posición, generación y dotación dotación haploidehaploide es de 1,1 x 10 es de 1,1 x 10-8-8. Obtuvieron esta estimación a partir de la secuencia . Obtuvieron esta estimación a partir de la secuencia completa del genoma de una familia de 4 miembros, los padres y 2 hijos. completa del genoma de una familia de 4 miembros, los padres y 2 hijos.

Previamente, a partir de la comparación de pseudogenes en humanos y chimpancés, Previamente, a partir de la comparación de pseudogenes en humanos y chimpancés, Nachman et al (2000), obtuvieron una estima de 2,5 x 10Nachman et al (2000), obtuvieron una estima de 2,5 x 10 -8-8 por genoma por genoma diploidediploide, un , un valor casi idéntico. valor casi idéntico.

El rango será, por tanto, entre 2,2 y 2,5 x 10El rango será, por tanto, entre 2,2 y 2,5 x 10 -8-8 por nucleótido para el genoma de un por nucleótido para el genoma de un individuo. Estos valores implican unas 155-175 mutaciones puntuales por individuo.individuo. Estos valores implican unas 155-175 mutaciones puntuales por individuo.

Las no disyunciones, por otra parte, parecen ocurrir con una frecuencia de alrededor Las no disyunciones, por otra parte, parecen ocurrir con una frecuencia de alrededor de 8 por cada 100 concepciones, como ya se ha mencionado. de 8 por cada 100 concepciones, como ya se ha mencionado.

Para una condición concreta, las tasas variarán en función del mecanismo implicado en Para una condición concreta, las tasas variarán en función del mecanismo implicado en la mutación y del tamaño del fragmento de ADN afectado.la mutación y del tamaño del fragmento de ADN afectado.

Tasas de mutación estimadasTasas de mutación estimadas

Tasas de mutación estimadasTasas de mutación estimadas








CarácterCarácter Tasa de mutaciónTasa de mutación(47, +13)(47, +13) 2,7 . 102,7 . 10-5-5

(47, +18)(47, +18) 7,3 . 107,3 . 10-5-5

(47, +21)(47, +21) 5,8 . 105,8 . 10-4-4

(47, XXX)(47, XXX) 5,9 . 105,9 . 10-4-4

(47, XXY)(47, XXY) 5,7 . 105,7 . 10-4-4

(47, XYY)(47, XYY) 5,1 . 105,1 . 10-4-4

Translocaciones robertsonianas (promedio)Translocaciones robertsonianas (promedio) 1,0 . 101,0 . 10-4-4

Translocaciones recíprocas (promedio)Translocaciones recíprocas (promedio) 4,3 . 104,3 . 10-4-4

Distrofia muscular de DuchenneDistrofia muscular de Duchenne 6,7 . 106,7 . 10-5-5

Síndrome del maullido de gatoSíndrome del maullido de gato 5,0 . 105,0 . 10-5-5

AcondroplasiaAcondroplasia 1,0 . 101,0 . 10-5-5

AniridiaAniridia 2,6 . 102,6 . 10-6-6

Distrofia miotónicaDistrofia miotónica 9,5 . 109,5 . 10-6-6

RetinoblastomaRetinoblastoma 8,0 . 108,0 . 10-6-6

AcrocefalosindactiliaAcrocefalosindactilia 3,5 . 103,5 . 10-6-6

Osteogénesis imperfectaOsteogénesis imperfecta 1,0 . 101,0 . 10-5-5

NeurofibromatosisNeurofibromatosis 7,3 . 107,3 . 10-5-5

Hemofilia AHemofilia A 4,4 . 104,4 . 10-5-5

MinisatélitesMinisatélites 1,0 . 1,0 . 1010-2-2

MicrosatélitesMicrosatélites 1,1 . 1,1 . 1010-3-3

Inserciones AluInserciones Alu 2,3 . 2,3 . 1010-9-9

La amniocentesisLa amniocentesis

La amniocentesis es una prueba usada para el diagnóstico prenatal que se realiza preferentemente entre las semanas 15 y 18 de embarazo. Con apoyo de ultrasonidos (ecografía), para evitar en los posible daños al feto, se toma una muestra de líquido amniótico.En el fluído amniótico hay restos de tejido del embrión. Se separan las células del resto de componentes y pueden llevarse a un medio de cultivo para analizar mutaciones genómicas o cromosómicas, o bien obtener el ADN para analizar mutaciones génicas.

capÍtulo 17. la mutaciÓn la mutación y la variación genética tipos de mutaciones tasas de...

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