Hiệu quả của Erlotinib (Tarceva) trong điều trị bước 1

Ung thư phổi không tế bào nhỏ

BS.CKII. Nguyễn Đức TrườngBV. Thống Nhất

Dịch tễ:

Điều trị UTPKTBN tiến triển trước đây

Sống thêm chỉ ở mức 8–10 tháng

Schiller JH, & cs. NEJM 2002;346:92–8Sandler A, & cs. NEJM 2006;355:2542–50

Số

ng

th

êm (

thán

g)

1970s 1980s 1990s

12

10

8

6

4

2

0

Chăm sóc nâng đỡ:2–5 tháng

Phác đồ có

cisplatin:6–8 tháng

Phác đồ2 thuốc

thế hệ 3 có platin:

8–10 tháng

2000s

Hiện trạng điều trị

Hóa trị: Phác đồ bộ đôi có Platinum, Pemetrexed. Thời gian hóa trị: điều trị bước một và duy trì Hóa trị + thuốc nhắm trúng đích Điều trị nhắm trúng đích: các TKI

Hướng phát triển tương lai Phân loại lại carcinôm tuyến Dấu hiệu sinh học và cá thể hóa điều trị Các thuốc nhắm trúng đích mới

Hiện trạng điều trị Hóa trị:

Phác đồ bộ đôi có Platinum, Pemetrexed Thời gian hóa trị: điều trị bước một và duy trì Hóa trị + thuốc nhắm trúng đích

Điều trị nhắm trúng đích: các TKI Hiệu quả trong điều trị bước sauHiệu quả ưu thế hơn hóa trị bước một

đối với nhóm bệnh nhân có đột biến EGFR

2009 2010

BEV + CP bước 1 sv CP theo dạng mô học10

Erlotinib duy trì sv

placebo9

2005

Erlotinib bước 2/3 sv

placebo2

2006

BEV + CP bước 1 sv CP3

2008

C-PEM bước 1 sv CG4

BEB + CG bước 1 sv

CG8

PEM duy trì sv

placebo5

Erlotinib khi EGFR MUT+6

Gefitinib bước 1 s v CP khi EGFR MUT+7

2002

Hạn chế của hóa trị1

1. Schiller, & cs. NEJM 2002; 2. Shepherd, & cs. NEJM 2005; 3. Sandler, &cs. NEJM 2006; 4. Scagliotti, & cs. JCO 20085. Ciuleanu, & cs. Lancet 2009; 6. Rosell, & cs. NEJM 2009; 7. Mok, & cs. NEJM 2009; 8. Reck, & cs. JCO 2009

9. Cappuzzo, & cs. Lancet Oncol 2010; 10. Sandler, & cs. JTO 2010

Tiến bộ trong điều trị UTPKTBN tiến xa: kỷ nguyên thuốc nhắm trúng đích phân tử

Kháng thể đơn dòng (-mab)

Tác dụng ngoại bàoTLPT 150kDa

Truyền TM chậm

Tác dụng nội bàoTLPT 0.5–2kDa

Dạng uống

Phân tử nhỏ (-nib)

O

O

H3C

H3COO

NH

N

N

Các điều trị nhắm đích phân tử phổ biến hiện nay

O

O

H3C

H3COO

NH

N

N

•Chất ức chế chọn lọc men tyrosine kinase của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR)

•Phân tử nhỏ nhóm quinazoline, M=430 Da

•T1/2: 36 giờ

Thuốc uống ức chế tyrosine kinase duy nhất hiện nay được FDA chấp thuận cho điều trị Ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn.

Erlotinib: Thuốc uống ức chế tyrosine kinase của EGFR

Moyer JD, & cs. Cancer Res 1997;57:4838–48

Tăng trưởng tế bào bướu

TKI

Ức chế hoạt tính tyrosine

kinasePhosphoryl hóa

Bcl-2 BAX

M G1

SG2

Akt MAPKP

P

Không tín

hiệu

Ngưng G1Chết tế bào

Erlotinib

Sống còn tế bào bướu

Erlotinib: Cơ chế tác dụng

Ngoại bào

Nội bào TARCEVA (erlotinib)

¯ sinh mạch¯ di căn ¯ gắn kết

¯ xâm lấn nhạy với hóa trị

¯ tăng sinh chết tế bào

Etessami A, Bourhis J. Drugs Future 2000;25:895–9Moyer J, et al. Cancer Res 1997;57:4838–48Harari PM, Huang SM. Semin Radiat Oncol 2002;12(Suppl. 2):21–6

Erlotinib: Nhắm vào quá trình tế bào qua trung gian EGFR

Erlotinib cải thiện sống còn trong điều trị bước hai, ba UTPKTBN

Xác

suất

sốn

g cò

n

Thời gian (tháng)

1.00

0.75

0.50

0.25

0

0 5 10 15 20 25 30

Erlotinib (BR.21), n=488

Placebo (BR.21), n=243

BR.21: Trung vị OS: Tarceva 6,7 tháng; placebo 4,7 tháng (p<0.001)TRUST: Trung vị OS: Tarceva 6,7 tháng

Erlotinib (TRUST), n=4.001

1Shepherd, et al. NEJM 20052Groen, et al. ESMO 2008

Nghiên cứu BR 21

TARCEVA trong điều trị UNG THƯ PHỔI không tế bào nhỏ BƯỚC 1

• Kết cục tiên phát: Sống còn bệnh không tiến triển.

• Kết cục thứ phát: Tỉ lệ đáp ứng chung, sống còn toàn bộ, chất lượng sống,

• tính an toàn.

Nghiên cứu pha III thực hiện tại Trung quốc bởi trường đại học Tongji.

Điều trị Tarceva cho đến khi bệnh tiến triển

– Không dùng hóa trị trước đó– EGFR đột biến – ECOG PS 0–2– N#150

Hóa trị platinumvới 2 thuốc

Gemcitabine (1,000 mg/m2, IV, d1 and d8) + Carboplatin (AUC=5, IV d1) lập lại

mỗi 3 tuần x 4 chu kỳ

RUTPKTBN tiến xa

Nghiên cứu OPTIMAL: Tarceva trong điều trị bước 1 UTPKTBN trên bệnh nhân châu Á

Zhou et al: LBA 4799

Sốn

g cò

n b

ệnh

kh

ông

tiến

triể

n 1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Erlotinib (n=82)Gem/carbo (n=72)

Tỉ lệ nguy cơ = 0.16 (0.10–0.26)Log-rank p<0.0001

Thời gian (tháng)0 5 10 15 20 25

Bệnh nhân có nguy cơ

Erlotinib 82 70 51 20 2 0Gem/Car 72 26 4 0 0 0

13.14.6

Nghiên cứu OPTIMAL: Sống còn bệnh không tiến triển

Nghiên cứu OPTIMAL: Sống còn bệnh không tiến triển theo phân nhóm

Tổng bệnh nhânChưa điều trịGiai đoạn IV

Giai đoạn IIIBNữ

NamTuổi ≥65Tuổi <65

PS 0–1PS 2

Không hút thuốcHiện tại/trước đây hút thuốc

UT biểu bì tuyếnKhông UT biểu bì tuyếnKhuyến khuyết Exon 19

L858R

0 0.5 1.0 1.5

0.16 (0.10–0.26) 1540.22 (0.14–0.35)0.18 (0.11–0.28) 138 0.27 (0.06–1.16) 160.13 (0.07–0.24) 910.26 (0.14–0.50) 630.17 (0.07–0.43) 380.19 (0.11–0.31) 1160.16 (0.10–0.26) 1440.21 (0.04–1.28) 100.14 (0.08–0.25) 1090.21 (0.09–0.49) 450.17 (0.11–0.28) 1340.22 (0.06–0.73) 200.13 (0.07–0.25) 820.26 (0.14–0.49) 72

Tỉ lệ nguy cơ (95% Cl) n

HRƯu thế erlotinib Ưu thế gem/carbo

Đột biến L858RKhuyến khuyết Exon 19

Thời gian (tháng)

Erlotinib (n=39)Gem/carbo (n=33)

HR=0.26 (0.14–0.49)Log-rank p<0.0001

Số

ng

cò

n b

ện

h k

hô

ng

tiế

n t

riể

n

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 5 10 15 20 25

12.54.6

Số

ng

cò

n b

ện

h k

hô

ng

tiế

n t

riể

n

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Erlotinib (n=43)Gem/carbo (n=39)

HR=0.13 (0.07–0.25)Log-rank p<0.0001

Thời gian (tháng) 0 5 10 15 20 25

4.6 15.3

Nghiên cứu OPTIMAL: Sống còn bệnh không tiến triển theo phân nhóm đột biến EGFR

Erlotinib (n=83)

Độ 1/2

Độ 3/4

Gem/carbo (n=72)

Độ 1/2

Độ 3/4

Số

bệ

nh

nh

ân

(%

)

100

80

60

40

20

0

Buồn nôn/ N

ôn

Rối loạn

CN th

ận

Mệt

mỏi

Táo b

ón

Nổi mẩn

Tiêu c

hảy

Tăng A

LT

Da kh

ô

Viêm

dạ

dày

Paronyc

hia

Skin e

xfolia

tion

ILD-li

ke e

vents

Nghiên cứu OPTIMAL: Tỉ lệ nổi mẩn da độ 3,4 rất thấp

Kết luận: vai trò của Erlotinib trong điều trị bước 1 UTPKTBN gđ tiến xa có đột biến EGFR

Kết luận: vai trò của Erlotinib trong điều trị bước 1 UTPKTBN gđ tiến xa có đột biến EGFR

• Kết cục tiên phát: Sống còn bệnh không tiến triển.

• Kết cục thứ phát: Tỉ lệ đáp ứng chung, sống còn 1-năm, sống còn toàn • bộ, tính an toàn, chất lượng sống, bệnh tiến triển tại chổ.

• Nghiên cứu pha III thực hiện tại Tây ban nha, Ý và Pháp bởi Spanish Lung Cancer Group (GECP)

Điều trị Tarceva cho đến khi bệnh tiến triển

– Không dùng hóa trị trước đó– EGFR đột biến – ECOG PS 0–2– n=174 Hóa trị platinum

với 2 thuốc*lập lại mỗi 3 tuần x 4 chu kỳ

RUTPKTBN tiến xa

Nghiên cứu EURTAC: Tarceva trong điều trị bước 1 UTPKTBN trên bệnh nhân châu Âu

* Cisplatin 75mg/m2 d1 / docetaxel 75mg/m2 d1; cisplatin 75mg/m2 d1 / gemcitabine 1250mg/m2 d1,8; carboplatin AUC6 d1 / docetaxel 75mg/m2 d1; carboplatin AUC5 d1 / gemcitabine 1000mg/m2 d1,8

Rosell, et al. Lancet Oncol 2012

Nghiên cứu EURTAC: Sống còn bệnh không tiến triển

Bệnh nhân có nguy cơ Erlotinib 77 53 42 26 17 11 7 5 2 0Hóa trị 76 40 14 7 5 3 2 1 0 0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Erlotinib (n=77)

Hóa trị (n=76)

Tỉ lệ nguy cơ=0.42 (0.27–0.64)Log-rank p<0.0001

Thời gian (tháng)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

9.45.2

IRC-assessed PFS confirmed these results

Sốn

g cò

n b

ệnh

kh

ông

tiến

triể

n

(Nguồn Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2009;10:392-394.)

Điều trị UTPKTBN tiến xa - sơ đồ

UTPKTBN giai đoạn IIIb/IV PS 0-2

EML4-ALK và EFGR (-) và không phải tb

vẩy

Đột biến EFGR

EML4-ALK và EFGR (-) và tb vẩy

EML4-ALK dương tính

Cân nhắc carboplatin/paclitaxel + bevacizumab haycisplatin /carboplatin + pemetrexed docetaxel gemcitabine paclitaxel

Cân nhắc cisplatin/vinorelbine ± cetuximabhayCisplatin/ carboplatin + pemetrexed, docetaxel, gemcitabine paclitaxel

Cân nhắc cisplatin/vinorelbine ± cetuximabhaycisplatin /carboplatin + docetaxel gemcitabine paclitaxel

Cân nhắc erlotinib/ gefitinib

Cân nhắc crizotinib

Hợp Bevacizumab

Không hợp Bevacizumab

CÁM ƠN SỰ THEO DÕI CỦA QUÝ VỊ