erlotinib (tarceva ) v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu
DESCRIPTION
Erlotinib (Tarceva ) v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu. TM. Výsledky aktivace HER1/EGFR. Extracelulární část. Intracelulární část. Transaktivace. SrcPLC g GAPGrb2ShcNckVavGrb7Crk. PKC. Ras. Abl. JNK. PI3K Akt MAPK. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy
Výsledky aktivace HER1/EGFR
Src PLCGAPGrb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk
PKC Ras
JNK AblPI3K Akt MAPK
Extracelulární část
Intracelulární část Transaktivace
Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy
Výsledky aktivace HER1/EGFR
Src PLCGAPGrb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk
PKC Ras
JNK AblPI3K Akt MAPK
Extracelulární část
Intracelulární část TransaktivaceTarceva znemožňuje fosforylaci a tím blokuje celou další kaskádu
Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy
Výsledky aktivace HER1/EGFR
Src PLCGAPGrb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk
PKC Ras
JNK AblPI3K Akt MAPK
Extracelulární část
Intracelulární část TransaktivaceTarceva znemožňuje fosforylaci a tím blokuje celou další kaskádu
Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy
Výsledky aktivace HER1/EGFR
Src PLCGAPGrb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk
PKC Ras
JNK AblPI3K Akt MAPK
Extracelulární část
Intracelulární část Transaktivace
Mutovaný gen inhibice apoptózy
Léčba TK inhibitorem apoptóza regrese nádoru
Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy
Výsledky aktivace HER1/EGFR
Src PLCGAPGrb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk
PKC Ras
JNK AblPI3K Akt MAPK
Extracelulární část
Intracelulární část Transaktivace
Mutace genu inhibice apoptózy
Léčba TK inhibitorem apoptóza regrese nádoru
Nemutovaný gen zvýšená proliferace
Léčba TK inhibitorem zastavení proliferace prodloužení doby do
progrese a přežití (bez regrese nádoru)
Erlotinib v léčbě NSCLC
Výsledky studií fáze III:
• TALENT
• TRIBUTE
• BR.21
Studie TALENT a TRIBUTE
TALENT TRIBUTE
Erlotinib Placebo Erlotinib Placebo
Četnost odpovědí (%)
Medián přežití (měsíce)
31,5
9,9
29,9
10,2
21,5
10,8
19,3
10,6
1-leté přežití (%) 41 42 47 44
TALENT: gemcitabin + cisplatina + erlotinib/placebo, n = 1 137
TRIBUTE: karboplatina + paklitaxel + erlotinib/placebo, n = 1 079
Závěr: přidání erlotinibu k chemoterapii v 1. linii nevedlo k zlepšení výsledků
Studie BR.21 – schéma studie
Randomizace
150 mg Tarceva Placebo
Věk 18 letPotvrzený NSCLC stádia IIIB / IVPS 0, 1, 2, 3Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění1 nebo 2 linie předchozí chemoterapieEGFR pozitivita nevyžadovánaBez předchozí léčby inhibitory EGFRBez nekontrolovaných mozkových metastáz
EGFR pozitivita nevyžadována
2:1
BR.21- Charakteristika souboru
Charakteristika Tarceva
N = 488
Placebo
N = 243
Medián věku (roky) 62 59
Ženy (%) 35 34
PS 0 / 1 (%) 13 / 52 14 / 54
PS 2 / 3 (%) 26 / 9 23 / 9
Adenokarcinomy (%) 50 49
Počet předchozích linií 1 / 2 / 3 50 / 49 / 1 50 / 49 / 1
Odpověď na předchozí chemoterapii
CR/PR 40 40
SD 39 39
PD 21 21
Měřitelné onemocnění (%) 88 87
BR.21- Charakteristika souboru
Charakteristika Tarceva
N = 488
Placebo
N = 243
Medián věku (roky) 62 59
Ženy (%) 35 34
PS 0 / 1 (%) 13 / 52 14 / 54
PS 2 / 3 (%) 26 / 9 23 / 9
Adenokarcinomy (%) 50 49
Počet předchozích linií 1 / 2 / 3 50 / 49 / 1 50 / 49 / 1
Odpověď na předchozí chemoterapii
CR/PR 40 40
SD 39 39
PD 21 21
Měřitelné onemocnění (%) 88 87
BR.21- Charakteristika souboru
Charakteristika Tarceva
N = 488
Placebo
N = 243
Medián věku (roky) 62 59
Ženy (%) 35 34
PS 0 / 1 (%) 13 / 52 14 / 54
PS 2 / 3 (%) 26 / 9 23 / 9
Adenokarcinomy (%) 50 49
Počet předchozích linií 1 / 2 / 3 50 / 49 / 1 50 / 49 / 1
Odpověď na předchozí chemoterapii
CR/PR 40 40
SD 39 39
PD 21 21
Měřitelné onemocnění (%) 88 87
BR.21- Charakteristika souboru
Charakteristika Tarceva
N = 488
Placebo
N = 243
Medián věku (roky) 62 59
Ženy (%) 35 34
PS 0 / 1 (%) 13 / 52 14 / 54
PS 2 / 3 (%) 26 / 9 23 / 9
Adenokarcinomy (%) 50 49
Počet předchozích linií 1 / 2 / 3 50 / 49 / 1 50 / 49 / 1
Odpověď na předchozí chemoterapii
CR/PR 40 40
SD 39 39
PD 21 21
Měřitelné onemocnění (%) 88 87
BR.21 Odpověď na léčbuMěřitelné onemocnění N = 638
Odpověď
Tarceva
N = 427
Placebo
N = 211% CR 1 < 1
% PR 8 < 1
% CR + PR
95% interval spolehlivosti
9
6,4 – 12,0
< 1
0,1 - 3,4
BR.21 – odpověď na léčbu v jednotlivých podskupinách
Podskupina RR pŽeny 14,4 %
0,0065Muži 6,0 %
Adenokarcinom 13,9 %
Dlaždicobuněčný 3,8 % 0,0020
Jiný 4,5 %
Nekuřáci 24,7 %<0,0001
Kuřáci 3,9 %
BR.21 – odpověď na léčbu v jednotlivých podskupinách
Podskupina RR pŽeny 14,4 %
0,0065Muži 6,0 %
Adenkarcinom 13,9 %
Dlaždicobuněčný 3,8 % 0,0020
Jiný 4,5 %
Nekuřáci 24,7 %<0,0001
Kuřáci 3,9 %
BR.21 – odpověď na léčbu v jednotlivých podskupinách
Podskupina RR pŽeny 14,4 %
0,0065Muži 6,0 %
Adenkarcinom 13,9 %
Dlaždicobuněčný 3,8 % 0,0020
Jiný 4,5 %
Nekuřáci 24,7 %<0,0001
Kuřáci 3,9 %
BR.21 – odpověď na léčbu v jednotlivých podskupinách
Podskupina RR pŽeny 14,4 %
0,0065Muži 6,0 %
Adenkarcinom 13,9 %
Dlaždicobuněčný 3,8 % 0,0020
Jiný 4,5 %
Nekuřáci 24,7 %< 0,0001
Kuřáci 3,9 %
Počet pacientů
Počet hodnocených
Celková odpověď
(95% interval spolehlivosti)
P
Mutace nepřítomna
137 817,4 %
(3,5 – 15,4)
0,37
Mutace přítomna
40 1915,8 %
(6,1 - 39,6)
BR.21 – Odpověď na léčbu
dle přítomnosti mutace
Počet pacientů
Počet hodnocených
Celková odpověď
(95% interval spolehlivosti)
P
Všichni 731 4278,9 %
(6,6 – 12,0)
IHC + 184 10611,3 %
(6,7 – 18,9)0,1
IHC - 141 803,8 %
(1,4 – 10,6)
BR.21 – Odpověď na léčbu dle exprese EGFR (IHC)
EGFR gen
Počet pacientů
Počet hodnocených
Celková odpověď
(95% interval spolehlivosti)
P
Nízký počet kopií
69 412,4 %
(0,6 – 12,9)
0,03Vysoký počet kopií
56 2520 %
(9,4 – 40,7)
BR.21 – Odpověď na léčbu dle amplifikace genu EGFR (FISH)
BR.21 - Celkové přežití
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
Měsíce0 5 10 15 20 25 30
HR = 0,72, p = 0,001
Erlotinib medián = 6,7 měs. (n = 488) Přežití 1 rok = 31 %
Placebomedián = 4,7 měs. (n = 243) Přežití 1 rok = 21 %
Pra
vdě
po
do
bn
ost
pře
žití
BR.21 - Přežití
dle podskupin
Erlotinib:PlaceboPS 0-1
PS 2-3
Muži
Ženy
< 65 let
> 65 let
Adenokarcinom
Dlaždicový karcinom
Ostatní histologické typy
Váhový úbytek < 5 %
Váhový úbytek 5 - 10 %
Váhový úbytek > 10 %
Nekuřáci
Současní/bývalí kuřáci
1 předchozí linie léčby
2+ předchozí linie léčby
Poměr rizik
BR.21 - Přežití dle podskupin
Erlotinib:Placebo
Předchozí léčba s platinou
Předchozí léčba bez platiny
Předchozí léčba s taxany
Předchozí léčba bez taxanů
Předchozí odpověď: CR/PR
Předchozí odpověď: SD
Předchozí odpověď: PD
Doba onemocnění: < 6 měs.
Doba onemocnění: 6 – 12 měs.
Doba onemocnění: > 12 měs.
EGFR-pozitivní
EGFR-negativní
EGFR-neznámo
Kanada/USA
Zbytek světa
Poměr rizik
BR.21 - Výhoda přežitídle podskupin
Poměr rizik (erlotinib versus
placebo)
95% interval spolehlivosti
P(rozdíl mezi
podskupinami)
Muži (475) 0,8 0,6-0,90,76
Ženy (256) 0,8 0,6-1,1
Adenokarcinom (365) 0,7 0,6-0,90,37
Jiná histologie 0,8 0,6-1,0
Asiati (91) 0,6 0,4-1,00,44
Jiná rasa (640) 0,8 0,7-0,9
Kuřáci (545) 0,9 0,7-1,0
0,02Nekuřáci (146) 0,4 0,3-0,6
Neznámo (40) 1,1 0,5-2,6
BR.21 - Výhoda přežitídle podskupin
Poměr rizik (erlotinib versus
placebo)
95% interval spolehlivosti
P(rozdíl mezi
podskupinami)
Muži (475) 0,8 0,6-0,90,76
Ženy (256) 0,8 0,6-1,1
Adenokarcinom (365) 0,7 0,6-0,90,37
Jiná histologie 0,8 0,6-1,0
Asiati (91) 0,6 0,4-1,00,44
Jiná rasa (640) 0,8 0,7-0,9
Kuřáci (545) 0,9 0,7-1,0
0,02Nekuřáci (146) 0,4 0,3-0,6
Neznámo (40) 1,1 0,5-2,6
Pra
vděp
od
ob
no
st p
řeži
tí
0,00
0,50
1,00
0 10 20 25
Erlotinib
Placebo
HR = 0,80
BR.21 – Přežitídle pohlaví
Měsíce
0 10 20 30
HR = 0,76
Placebo
Erlotinib
Ženy Muži
BR.21 – Přežití dle histologického typu
Pra
vděp
od
ob
no
st
pře
žití
Měsíce
HR=0,71 (95% CI: 0,56–0,92)
Placebo (n = 119)
TarcevaTM
(n = 246)
0 12 25
0 15 30
1,00
0,50
0,00Placebo (n =78)
TarcevaTM
(n = 144)
HR=0,67 (95% CI: 0,50–0,90)
Dlaždicobuněčný karcinomAdenokarcinom
Pra
vděp
od
ob
no
st p
řeži
tí
0,00
0,50
1,00
Měsíce0 10 20 25
Erlotinib
Placebo
HR = 0,42
0 10 20 30
HR = 0,87
BR.21 – Přežití
dle kouření
Placebo
Erlotinib
Nekuřáci Kuřáci
BR.21 – výhoda přežitídle přítomnosti mutace
Počet pacientů
Poměr rizik
(95% interval spolehlivosti)
P (erlotinib
versus placebo)
P(srovnání
podskupin)
Mutace nepřítomna
1370,73
( 0,49 - 1,10)0,13
0,97
Mutace přítomna
40
0,77
(0,40 - 1,50) 0,45
BR.21 – Přežitídle přítomnosti mutace
P (rozdíl podskupin) = 0,97
Mutace nepřítomna Mutace přítomna
BR.21 – Výhoda přežití dle exprese EGFR (IHC)
Počet pacientů
Poměr rizik
(95% interval spolehlivosti)
P (erlotinib versus
placebo)
P (srovnání
podskupin)
IHC + 1840.68
(0,49 - 0,95)0.02
0.25
IHC - 1410.93
(0,63 - 1,36)0.70
BR.21 – Přežití dle exprese EGFR (IHC)
EGFR + EGFR -
BR.21 – Výhoda přežití dle amplifikace genu EGFR (FISH)
EGFR gen
Počet pacientů
Poměr rizik
(95% interval spolehlivosti)
P (erlotinib versus
placebo)
P(srovnání
podskupin)
Nízký počet kopií
69
0,86
(0,48-1,51) 0,59
0,10Vysoký počet kopií
560,44
(0,23-0,82)0,008
BR.21 – Přežití dle amplifikace genu EGFR (FISH)
Nízký počet kopií genu Vysoký počet kopií genu
BR.21- Doba do zhoršení symptomů
Medián doby do zhoršení symptomů (týdny)
Parametr Tarceva Placebo pKašel 28,14 15,71 0,041
Dušnost 20,43 12,14 0,010
Bolest 12,14 8,14 0,020
Léčba Tarcevou prodlužuje dobu do zhoršení nejdůležitějších symptomů spojených s NSCLC
BR.21 - Nežádoucí příhodyvšechny stupně (%)
0 20 40 60 80
Rash
Průjem
Nausea
Zvracení
Stomatitida
Únava
Oční
Nechutenství
Tarceva
Placebo
Při léčbě Tarcevou je významně častější pouze kožní toxicita a průjem
BR.21 - Nežádoucí příhodystupně 3/4 (%)
0 5 10 15 20 25 30
Rash
Průjem
Nausea
Zvracení
Stomatitida
Únava
Oční
Nechutenství
Tarceva
Placebo
Závěr (1)
Studie BR.21 prokázala že:
• je prvým inhibitorem EGFR, který významně prodlužuje přežití (ve srovnání s placebem) u nemocných s NSCLC
• prodlužuje dobu do progrese onemocnění
TARCEVA
• prodlužuje dobu do zhoršení symptomů
• je dobře tolerována
Závěr (2)Odpověď na léčbu Tarcevou je ovlivněna
(statisticky významně):
pohlavím (více odpovědí u žen)histologickým typem (více odpovědí u adenokarcinomu)kouřením (více odpovědí u nekuřáků)počtem genů pro EGFR (více odpovědí při amplifikaci)
(statisticky nevýznamně):
přítomností mutace expresí EGFR
Prodloužení přežití není vázáno na odpověď
Závěr (3)Přežití při léčbě Tarcevou je ovlivněno:
počtem genů pro EGFR (delší přežití při amplifikaci, rozdíl mezi přežitím pacientů s amplifikací a bez amplifikace je nevýznamný)
expresí EGFR (delší přežití u IHC+, rozdíl mezi přežitím pacientů s expresi a bez exprese je nevýznamný)
kouřením (delší přežití u nekuřáků, ale i u kuřáku je výhoda delšího přežití ve srovnání s placebem)
Pro délku přežití nemocných s NSCLC léčených Tarcevou není rozhodující přítomnost mutace EGFR
FA Shepherd, J Pereira, T Ciuleanu, E Tan, V Hirsh, S Thongprasert, A Bezjak, D Tu, P Santabárbara, L Seymour:
– A Randomized Placebo Controlled Study of Erlotinib (OSI-774, Tarceva) versus Placebo in Patients with Incurable Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Standard Therapy for Advanced or Metastatic Disease• ASCO 2004
M. S. Tsao, A. Sakurada, I. Lorimer, J. Cutz, S. Kamel-Reid, J. Squire, K. Ding, F. Richardson, L. Seymour, F. Shepherd:
– Molecular analysis of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and protein expression in patients treated with erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) trial BR.21• ASCO 2005
BR.21: Publikace výsledků
Na základě výsledků studie BR.21 je erlotinib registrován k léčbě NSCLC v USA a ve Švýcarsku, v EU registrační řízení probíhá