aula - biossintese de lipídios - fabio
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7/29/2019 Aula - biossintese de lipdios - Fabio
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Biossntese de Lipdios
Fabio Mesquita
Importncia dos Lipdios:
-principal fonte de reserva energtica;
-constituinte de membranas celulares;
-precursores de hormnios;
-mensageiros celulares.
Capacidade de sintetizar lipdios essencial aosorganismos.
Lipdios
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Sntese X Degradao de cidos Graxos
-ocorrem por vias diferentes;
-catalisadas por enzimas e cofatores diferentes degradao envolve a participao de NADH/NAD e
a sntese a participao de NADPH/NADP;
-ocorrem em compartimentos celulares diferentes;
Sntese de cidos Graxos1 etapa - Transporte do acetil-CoA da mitocndria
para o citosol sob a forma de citrato.
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2 etapa Ativao do acetil-CoA a malonil-CoA catalisada pela acetil-CoA carboxilase (ACC).
Acetil-CoA sofre ativao pela transferncia de umgrupo carboxila produzindo malonil-CoA
Reao irreversvel ponto de regulao da via
Acetil-CoA carboxilase (ACC) possui 3
subunidades polipeptdicas.
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Acetil-CoA Carboxilase aenzima chave na sntese de AG
A enzima de mamferos regulada por fosforilao Controle alostrico por
metablicos locais.
Mudanas conformacionaisassociadas regulaao:
Na conformao ativa, Acetil-CoA Carboxilase associa-separa formar um complexofilamentoso, multimrico;Na conformao inativa hdissociao rendendo osmonmeros da enzima.
Quinase ativada por AMPQuinase ativada por AMP
catalisa a fosforilao dacatalisa a fosforilao daAcetilAcetil--CoA Carboxilase,CoA Carboxilase,causandocausando inibioinibio..
A produoA produo reduzida dereduzida demalonilmalonil--CoACoA previne aprevine asntese de AG quando ossntese de AG quando osestoques celulares deestoques celulares deenergia esto depletados.energia esto depletados.(AMP alto e ATP baixo).(AMP alto e ATP baixo).
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[Citrato] alta quando h quantidade adequadaCitrato] alta quando h quantidade adequada
de acetilde acetil--CoA entrando no ciclo dr Krebs.CoA entrando no ciclo dr Krebs.Excesso de acetilExcesso de acetil--CoA ento convertido viaCoA ento convertido via
malonilmalonil--CoA em AG para estoqueCoA em AG para estoque
Glucose-6-phosphatase
glucose-6-P glucose
Gluconeogenesis Glycolysis
pyruvate
fatty acids
acetyl CoA ketone bodies
cholesterol
oxaloacetate citrate
Krebs Cycle
CitratoCitratoalostericamentealostericamenteativaativa AcetilAcetil--CoACoACarboxilase.Carboxilase.
Reao catalisada pela acetil-CoA carboxilase
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3 etapa Elongamento da cadeia de carbonos
Complexo da cido Graxo Sintase
A montagem realizada em
uma sequncia repetitiva dereaes com 4 passos.
1- Condensao
2-Reduo
3-Desidratao
4-Reduo
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Os grupamentos SH do complexo enzimtico socarregados com grupamentos malonil e acetil.
Grupo acetil do acetil-CoA transferido para o grupo Cys-SH da -cetoacil-ACP Sintase reao catalisada pela Acetil-CoA ACP transacetilase;
Grupo malonil do malonil-CoA transferido para o grupo SH da ACP -reao catalisada pela malonil-CoA ACP transferase.
1 reao Condensao dos grupos ativados acetil
e malonil formando o grupamento Acetoacetil-ACP reao catalisada pela -cetoacil-ACP Sintase.
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2 reao Reduo do grupo carbonila doAcetoacetil-ACP formando D--hidroxibutiril-ACP
catalisada pela -cetoacil-ACP redutase.
3 reao Desidratao remoo de gua do -
hidroxibutiril-ACP para formar uma dupla ligao noproduto trans-2 butenoil-ACP catalisada pela -
hidroxibutiril-ACP desidratase
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4 reao Reduo da dupla ligao formaodo butiril-ACP pela enoil-ACP redutase.
Incio do segundo ciclo de
elongamento.....
-o grupo butiril transferido da ACPpara o resduo Cys-SH da -cetoacil-
ACP sintase.
-o prximo ciclo se inicia quando outra
molcula de malonil-CoA ligado aogrupo SH livre da ACP ocorre acondensao com o grupo butiril.
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Sequncia de eventos durante asntese de cidos graxos
As 4 etapas so repetidas at formar o palmitato
(16C)
Equao Global da Sntese de Palmitato
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Regulao da Biossntese de cidos Graxos
-a sntese de cidosgraxos ocorre quando oorganismo se encontra
com excesso decombustvel;
-acetil-CoA carboxilase passo limitante.
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Palmitato o precursorde outros cidos graxos
cidos graxosessenciais
Sntese de Triacilgliceris
-forma de armazenamentodos cidos graxos para gerar
energia metablica;
-sintetizado a partir do cidofosfatdico.
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Regulao da Sntese de Triacilgliceris
Sntese de Eicosanides
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Sntese de Colesterol
-presente na estrutura das membranas plasmticas;
-precursor de hormnios esterides;
-precursos dos sais biliares.
Liberao do Produto
Quando o AG tem 16 carbonos, o domnioda Tioesterase catalisa a hidrolise dotioster que liga o AG fosfopantetena.
O AG de 16-C saturado palmitato oproduto final do complexo AG sintase.
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AG Sintase um dmero. Em cada monmero, a ordemdas enzimas a mostrada abaixo. Os 2 monmeros soantiparalelos. Cada passo de transferncia ocorre da
enzima de condensao de um lado para ACP do outro
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-Oxidation & Fatty Acid SynthesisCompared
Oxidation Pathway Fatty Acid Synthesis
pathwaylocation mitochondrial matrix cytosol
acyl carriers(thiols)
Coenzyme-Aphosphopantetheine
(ACP) & cysteine
e
acceptors/donor FAD & NAD+
NADPH
-OHintermediate L D
2-C product/donor acetyl-CoAmalonyl-CoA
(& acetyl-CoA)
A transcrio da AG Sintase reguladaNo fgado:
Insulina, estimula a expresso da AG Sintase.
Assim, o excesso de glicose estocado como gordura.
Fatores de transcrio medeiam o efeito estimulatrio dainsulina, incluindo USFs (upstream stimulatory factors) andSREBP-1.
SREBPs (sterol response element binding proteins) foram
primeiro identificadas pelo seu papel na regulao da sntesede colesterol.
AG Poliinsaturados diminuem a transcrio do gene da AGSintase no hepatcito por suprimir SREBPs / PPARg
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A transcrio da AG Sintase regulada
No Adipcito:
Expresso de SREBP-1 e AG Sintase inibida por leptina,um hormonio que tem papel na regulao da ingestoalimentar e metabolismo de gordura.
Leptina produzida por adipcitos em resposta aoexcesso de estoque de gordura.
Leptina regula peso corporal por diminuir ingestoalimentar, aumentando dispndio de energia e inibindo asntese de AG.
A Leptina um hormnio protico produzido pelos adipcitos (clulas que armazenam as gorduras) e que sinaliza o sistema nervoso central SNC (que
possui receptores de Leptina no sangue) e avisa o quanto se tem de gordura. No sistema nervoso central a leptina promove a reduo da ingesto de
alimentos e o aumento do gasto energtico. Em obesos h uma quantidade insuficiente de receptores de Leptina, ou seja, o obeso mais resistente ao da
Leptina e isso significa que a essa pessoa demora mais para sentir a saciedade e gera mais sensao de fome, ou seja, a pessoa come mais do que deveria
porque seu centro de saciedade no foi acionado como deveria.
O aumento de gordura corporal contribui para a inibio da ao da Leptina, por isso a regulao da fome vai depender muito da perda de gordura.
Elongao alm de 16-C ocorre namitocndria and reticulo endoplasmico (ER).
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Desaturases colocam duplas emposies especificas na cadeia.
Mamferos incapazes de produzir duplasem alguns locais,p.ex 12.
Assim, AG Poliinsaturados e alguns AGso essenciais como ac linolico (mega6) 18:2 cis 9,12.
C
O
OH
910
oleate 18:1 cis 9
Dessaturao envolve protenas do RE :
NADH-cyt b5 Redutase, flavoproteina comFAD como grupo prosttico.
Citochrome b5, protena separada oudomnio no final da dessaturase.
Dessaturase, com o stio ativo com 2tomos de ferro complexados em resduosde histidina.
C
O
OH
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oleate 18:1 cis 9
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Dessaturase so oxidase de funo mista.1. Reduo de 4e- do O2 2 H2O para formar a dupla.
2. Os e- passam do NADH para a dessaturase via redutasecontendo FAD cytochrome b5, NADH FAD cytb5 desaturase
3. 2e so extrados de AG para formar a dupla.4. estearato + NADH + H+ + O2 oleato + NAD+ + 2H2O