TUrk Noro§irUrji Dergisi 10: 169 - 175, 2000 Soylemezoglu: Astrositom Progresyonunun MolekUler Genetik Temelleri

Astrositom Progresyonunun Molekiiler Genetik Temelleri

Molecular Genetic Basis of Astrocytoma Progression

FiGEN SOYLEMEZOGLU

Hacettepe Universitesi,TIpFakultesi Patoloji,Anabilim Dab Do<;enti,Ankara·

Ozet: Son on YIIi<;indeastrositomlann progresyonunaili§kin molekuler genetik mekanizmalann anla§Ilmaslsurecinde hayli yol ahnml§tJr. Bu surece katIlanonkogenler ve tumor suppressor genler tammlanml§,ekolarak olasl tiimor suppressor lokuslan haritalanml§tJr.A§aglda astrositom progresyonunda yer alan molekuleryollann bir ozeti sunulmu§tur.

Anahtar kelimeler: Astrositom, glioblastom, molekulergenetik, progresyon

Olduk<;a karma~lk bir siire<; olan insantiimorlerinin geli~iminde, organ geli~imi i<;ingerekliolan hiicre proliferasyonu, diferansiasyonu veyahiicre oliimii yolaklanm diizenleyen genleriilgilendiren, genetik lezyonlann birikimi sozkonusudur. TIpkl diger organ tiimorlerinde oldugugibi, noroepitelyal hiicrenin malign transformasyonuda <;ok basamakh ve birbirini izleyen genetikdegi~iklikler ile karakterizedir. Soz konusudegi~iklikler, onkogenler ve tiimor siippressorgenlerde meydana gelir. Onkogeniiriinii olanproteinler, hiicre biiyiimesinden sorumludur, veaktive edici mutasyonlar veya gen dosajini artuanamplifikasyonlar yoluyla genetik degi~iklikmeydana gelir. Tiimor siippressor gen iiriiniiproteinler ise genellikle hiicre biiyiimesini frenleyenbir etkiye sahiptirler, ve tiimorlerde ya inaktive edici

Abstrac:Thepast ten years have witnessed extraordinaryprogress in our understanding of the molecular geneticbasisof astrocytomaprogression.Affectedoncogenesandtumour suppressor genes have been identified and puta­tive tumour suppressor loci have been mapped. Herein,you will find a summary of the data on molecular path­ways in the astrocytoma progression.

Key words: Astrocytoma, glioblastoma, moleculargenetics,progression

mutasyonlar ya da genin ortadan kalkmasl sozkonusudur.

Patologlar, dii~iik dereceli astrositomlann Ylllari<;inde izlenen rekiirrenslerinde, artml~ seliilarite,atipi, mitotik aktivite gosteren anaplastik astrositomveya vaskiiler proliferasyon ve/veya nekroz ilekarakterize glioblastom morfolojisine tamkhketmi~lerdir. Astrositik progresyonun histopatolojikbulgulan, giiniimiizde artan saYlda molekiiler<;ah~ma ile desteklenmektedir (2,9,28,46,49,62).Bugiine kadar elde edilen bilgilerle, dii~iik derecelibir astrositomdan, glioblastoma dek ilerleyen ardl~lkgenetik olaylar $ekil l'de gosterilmi~tir (31).$ekilden de anla~llabilecegi gibi, dii~iik dereceIiastrositomlarda, TP53 mutasyonlan (75,76) vePDGFR overekspresyonu (8,20) onde gel endegi~ikliklerdir. Anaplastik astrositomlarda, ilaveolarak kromozom 19q heterozigosite kaybl (LOH),

Tiirk Noro§iriirii Der~isi 10: 169 - 175, 2000 Soylemeioglu: Astrositom Progresyol1ul1UI1 Mo/ekiiler Gel1etik Temelleri

$ekil 1: Primer ve sekonder glioblastom geli~iminde roloynayan genetik olaylar (31 numarah referanstanmodiye edilmi~tir)

ve glioblastoma progresyonda, kromozom 10 LOH(M M A C 1/ PT EN), daha az slkhkla P D GF Ramplifikasyonu (23) ve DCC ekspresyonunda kaYlp(57) izlenmektedir.

ilk kez Scherer tarafmdan tammlanan primerve sekonder glioblastom kavramlan, bugiin i<;inhistopatolojik birer gozlem olmanm otesinde,molekiiler yollan tammlanmaya ba~lanml~ iki farkhantite olarak kar~lmlza <;lkmaktadlr (59).

MDM2. MDM2 geni, kromozom 12q14.3-q15bolgesinde lokalizedir. 54kDa agulIgmda,transkripsiyon faktorii olan bir proteini kodlar (43).

neovaskiilarizasyon gibi pek <;ok siire<;te aktif roloynayan, genomun gardiyam olarakta bilinen 53kDa'luk bir proteini kodlar (6,35). TP53 molekiilii,DNA baglayabilme ozelligi sayesinde, pek<;okdigergenin transkripsiyonunda pozitif veya negatifdiizenleyici olarak gorev yapar.

TP53 tiimor siippressor geninin kaybl veyamutasyonu, pek<;ok gliomda ve ozellikle bir grupastrositomda erken gelisen bir genetik olay olarakkar~lmlza <;lkmaktadlr (15, 62,68,69). Kromozom17p'nin allelik kaybl veya TP53 mutasyonu, her ii<;grade eri~kin astrositomunun yakla~lk ii<;tebirindeizlenir. Bu da TP53 inaktivasyonunun grade IItiimorlerin geli~iminde <;ok onemli oldugunudii~iindiirmektedir. Glioblastomlan genel olarakirdeleyen serilerde <;ok degi~ik sonu<;larbildirilmektedir (38,49). Ancak primer (de novo) vesekonder glioblastomlar ayn ayn incelendiginde,ortaya <;lkan tablo olduk<;a farkhdu. TP53mutasyonlan, primer glioblastomlarda son derecenadirken «%10), sekonder glioblastomlarda bu oran%65'lerin iistiine <;lkmaktadlr (50,75,76).TP53 proteinakiim'iilasyonu, TP53 mutasyonundan daha slkolarak izlenmekle birlikte (36,40,46,75) sekonderglioblastomlarda primer glioblastomlara oranla dahayiiksektir (76).

RB degi§iklikleri

p16 delesyonu

LOH 10p ve 10qPTEN mutasyonu

MDM2 amplifikasyonuloverekspresyonu

EGFR amplifikasyonuJoverekspresyonu

I Primer Glioblastom

Diferansiye astrosit

TP53 mutasyonuPDGF-A, PDGFR-aoverekspresyonu

LOH 10qPTEN mutasyonuDCC ekspresyon kayb.PDGFR-a amplifikasyonu

Sekonder Glioblastom I

Primer glioblastomlar, genellikle ya~hlarda(ortalama, 55 ya~), genellikle 3 ay gibi kIsa bir klinikoykiiyii takiben, klinik veya histopatolojik olarak onbir lezyonun varhgmm gosterilemedigi, de novoortaya <;lkanneoplazilerdir. Sekonder glioblastomlarise, daha gen<; ya~ grubunda «45 ya~), d ii~iikdereceli astrositom veya anaplastik astrositom gibionciil bir lezyonun malign progresyonu sonucundageli~irler.

A~~da astrositomge~iminde veprogresyonundarol aldlgl saptanan TP53/MDM2/p21 ve p16/p15/CDK4/CDK6/RB yolaklan (pathway)yarusrraepidermalbiiyiime faktorii reseptorii, platelet-derived biiyiimefaktorii ve reseptorleri ile diger molekiiler genetikdegi~ikliklerozet1e~tir.

TP53/MDM2/p21 yolagl

MDM2 proteini hem mutant hem de wild-tipp53 proteinini baglayabilir, ve wild-tip p53'iin,transkripsiyon aktivasyonu ozelligini inhibe eder(43,51).Ote yandan,MDM2 geninin transkripsiyonuda wild-tip TP53 ile indiiklenir 0,81). Normalhiicrelerde, soz konusu otoregiilatuar dongii, TP53protein aktivitesi veMDM2 ekspresyonunu diizenler(52). Aynca MDM2 p53 degradasyonunu saglar(19,34). Sonu<;0larak,MDM2 amplifikasyonu veyaoverekspresyonu ile TP53 tarafmdan diizenlenenhiicre biiyiimesi kontroliinden kurtulmakmiimkiindiir. MDM2 amplifikasyonu, TP53mutasyonu i<;ermeyen primer glioblastomlannyakla~lk %10'unda izlenmektedir (3,55). MDM2proteininin overekspresyonu immiinhistokimyasalolarak primer glioblastomlann yakla~lk yansmdasaptanmaktadlr (3,33,45).

TP53. TP53 geni, kromozom 17p13.1'delokalizedir ve hiicre siklusu, DNA hasanna yamt,hiicre oliimii, hiicre farkhla~masl ve

Sekonder glioblastomlann kii<;iikbir klsmmdaMDM2 overekspresyonu izlenmekle birlikte, MDM2overekspresyonu, tipik olarak, TP53 mutasyonugostermeyen primer glioblastomlann genetik

Tiirk Noro§iriirji Dergisi 10: 169 - 175, 2000 Soylemezoglu: Astrositom Progresyonunun Mo/ekii/er Genetik Temelleri

karakteristigidir.

p16/p15/CDK4/CDK6/RB yolagl ($ekil 2)

Dii~iik grade'li astrositomdan anaplastikastrositoma ge<;i~eslkhkla kromozom 9p ve 13q alelikkaybl ve 12q amplifikasyonu gibi genetik olaylare~lik etmektedir. Bugiin, soz kon usu genetikdegi~ikliklerin hiicre siklusu sisteminin par<;alanolangenleri i~aret ettigi bilinmektedir ($eki12) (17,25,72).Anaplastik astrositomlann biiyiik bir kIsml veglioblastomlarm hemen tamammda pI6/pI5/CDK4/CDK6/RB yolagmdaki ogelerden herhangi birindedegi~iklik izlenmektedir (4,27,67).

RB. CDK4/CDK6-cyclin 0 kompleksininolu~masmm esas amacII07 kDa'luk retinoblastoma(RB) proteininin fosforilasyonudur. RBfosforilasyonu, E2F transkripsiyon faktoriiniinserbestle~mesine neden olur. E2F, hiicreproliferasyonu i<;ingerekli diger genleri aktive eder(61).RBI genikromozom 13ql4'deyerahrveyiiksekdereceli gliomalann ii<;te birinde bu bolgededegi~iklik saptamr (21,28). RBI mutasyonu, CDK4/CDK6 amplifikasyonu veya CDKN2A/CDKN2Bmutasyonu gibi fonksiyonel sonu<;lar dogurur.

p16/p15. p16'yi kodlayan CDKN2A ve p15'ikodlayan CDKN2B genleri, kromozom 9p21'delokalizedir. p16 ve p15 proteinleri, siklin baglmhkinaz inhibitorii olarak rol oynamaktadrrlar.Ozellikle G] siklinlerini baglayan CDK4 ve CDK6'nininhibitorii olarak <;ah~Irlar,ve CDK4/6'nm cyclin 0ile birlikte, hiicrenin G/ den S-fazma ge<;i~ii<;ingereklikilit bir olay olan, RB proteininin fosforilasyonunuger<;ekle~tirmesine engel olurlar (61). Ozetle, p15 vep16 aktivitesinin ortadan kalkmasl, kontrolsiiz hiicrebiiyiimesine neden olabilir.

Epidermal biiyiime faktorii reseptorii(Epidermal growth factor receptor- EGFR)

CDK4 ve CDK6. 33 kDa'luk CDK4 proteininikodlayan gen, kromozom 12q13-14, ve 38 kDa'lukCDK6 proteinini kodlayan gen ise, kromozom 7q21­22'de lokalizedir. Her iki protein de katalitik kinazaktivitesine sahiptirler. Cyclin 0 ailesi iiyeleri ilekompleks olu~tururlar. A~aglda da belirtildigiiizere, p16 ve p15 tarafmdan inhibe edilirler veCDK overekspresyonu, p16/p15 mutasyonununetkisini taklit eder. Yiiksek dereceli gliomalann%15'indeCDK4 gen amplifikasyonu saptanmaktadlr(47,56).

Mutasyon/ delesyon yamslra pek<;ok digermekanizmanm p15/p16 inaktivasyonuna nedenolabilecegi bildirilmektedir (22,29,47,60).

EGFR 170 kDa'luk, transmembran bir tirozinkinaz reseptoriidiir. EGFR'i kodlayan gen,kromozom 7 iizerinde yer almaktadlr. LigantI olanEGF ve TGF-a (transforming growth factor alpha) ileekstraseliiler klsmlyla ili~ki kurar, bunu reseptor­ligand internalizasyonu, lizozomal YlkIm, ve sinyalazalmasl izler (8]). E G F R geni h iicreproliferasyonunun kontroliinde rol almaktadu veastrositik tiimorlerde en slk amplifiye olanonkogendir (14). Glioblastomlann ii<;te birindeamplifiye veya overeksprese oldugu saptanmaktadlr

Asrositom progresyonunda meydana gelengenetik degi~iklilerin bir klsml hiicre siklususisteminin ozellikle G] fazmda yer alIr (25numarah referanstan modiye edilmi~tir)

G

p21. CDKNIA (eye/in dependent kinase-siklinbaglmh kinaz) geni kromozom 6p'de lokalize olup,21 kDa'luk bir proteini kodlar. CDKNIA genininpromotor bolgesi, p53 proteinini tamyan sekanslari<;ermektedir. Aynca, CDKNIA transkripsiyonu,wild-tip p53 diizeyi ile regiile edilir (12).p21 proteinibir grup CDK/siklin kompleksini baglar (18). p21overekspresyonu biiyiime arresti olu~turmak i<;inyeterlidir (18). Bu bakI~ a<;lslyla, p21 aktivitesininkaybl, TP53 mutasyonuna e~deger saYllabilir.Ancakbugiine kadar, CDKNIA geninde somatik mutasyonsaptanmaml~tIr (30,32). immiinhistokimyasal p2Iekspresyonu, grade ile ili~kisiz olarak pek<;okgliomda saptanmaktadlr (30).

$eki12.

Tark Noro§irarji Dergisi 10: 169 - 175, 2000 Soylemezoglu: Astrositom Progresyol1ul1UI1 Mo/ekaler Gel1etik Temelleri

(11,26,36,49,70,78). Gliomlardaki E GF Ramplifikasyonu wild-tipte olabilecegi gibi, yaplsalolarak aktif olan truncated (budanmI9) EGFR

amplifikasyonu geklinde de olabilir. Mutant EGFR,gen rearanjmam sonucunda geli9ir (24,65,79).Hucreyuzeyinde eksprese olan mutant reseptorler (48,77),yaplsal otofosforilasyon gosterdiginden, sureklisinyal iletirler ve mitojenik etki ile tumor geli9iminiartmrlar (11,48).Ek olarak, gliomalar EGFR'm liganhEGF eksprese ederek, otokrin buyume donguleriolu9turabilirler (11).

EGFR amplifikasyonu gosteren glioblastomlare9 zamanh olarak kromozom 10 kaybl da gosterirler(36,70). Primer glioblastomlann %40'inda izlenenEGFR amplifikasyonu, sekonder glioblastomlardabildirilmemektedir (39,49,66). immunhistokimyasalEGFR overekspresyonu primer glioblastomlann%60'mdan fazlasmda, sekonderlerin %10'undanazmda saptanmaktadlr(76). Buhin bu bulgular EGFRamplifikasyonu ve overekspresyonunun primerglioblastomun molekuler belirleyicisi oldugunugostermektedir (76). Bu tablo, progresyon sonucugeligen glioblastomlarda izlenen TP53 mutasyonu ileEGFR amplifikasyonunun farkh sure<;ler oldugunusergilemektedir.

Platelet-derived growth factor ve reseptorleri(PDGF- PDGFR)

PDGF, bag dokusu hucreleri ve glial hucreleri<;in mitojen olan bir dimerdir. PDGF ligantlan,tirozin kinaz ailesinden iki hucre yuzey reseptoru(PDGFR-a ve PDGFR-~) tarafmdan tammr (8,20).PDGFR-a overekspresyonu, hem dU9Uk hem deyuksek dereceli glioma lard a saptanmaktadu.Oysa PDGFR-a gen amplifikasyonu sadeceglioblastomlann %16' smda izlenmektedir (23).Artml9 PDGFR-a ekspresyon duzeyi ile kromozom17p LOH birlikteligi korelasyon gostermektedir(23). Bu da PDGFR-a amplifikasyonu veoverekspresyonunun, tipik olarak sekonderglioblastom geli9iminde rol aldlgmldU9undurtmektedir.

Deleted in colorectal cancer (Dee)DCC geni kromozom 18q21'de yer alan, 1447

amino asitlik, noral hucre adezyon ailesindentransmembran bir proteini kodlayan bir gendir (13).immunhistokimyasal olarak, DCC ekspresyonudU9Uk dereceli astrositomlardan, glioblastomlaradogru artI9 gostermektedir. Bu bulgu da DCC'ninastrositom progresyonunda yer aldlgInI veinaktivasyonunun daha <;oksekonder glioblastomda

izlendigini dU9undurtmektedir (57).

PTEN (MMAC1) ve Deleted in MalignantBrain Tumours 1 (DMBTl)

PTEN (MMAC1). PTEN (phosphatase andtensin homology) veya MMAC1 (mutated in multipleadvanced cancers) olarak da bilinen gen, kromozom10q23.3'de lokalizedir (37,64). PTEN mutasyonuglioblastomlarin %30'unda saptanirken (7,10,54,74),dU9Uk dereceli ve anaplastik astrositomlardaizlenmez. Onceleri astrositom progresyonunda ge<;bir olay olarak yorumlanml9ken, son <;ah9malardanbirinde primer glioblastomlann %32'sinde, sekonderglioblastomlarin ise %4'unde PTEN mutasyonugosterilmi9tir (66). TP53 ve PTEN mutasyonlanmnbirlikteligi son derece nadirdir (54,66). TP53mutasyonu gosteren glioblastomlarda tipik olarakizlenen kromozom 10 heterozigosite kaybInIn,PTEN' den ba9ka bir tumor suppressor gen ile ili9kiliolmasl olaslhgl <;okgu<;ludur.

DMBT1.DMBT1(Deleted in Malignant BrainTumours 1) geni, kromozom 10q25-26'de yeralmaktadlr ve bir mmor suppressor gen adaYIdlr (42).Glioblastomlann yansmdan fazlasmda delesyonaugraml9tIr (42,63). DMBTl geninin kromozomalinstabilitenin geli9iminde rol oynayabilecegidU9unulmektedir (41).

Geni heniiz saptanmaml§ kromozomaldegi§iklikler

Kromozom 10. Kromozom 10'un bir

kopyasmm kaybl dU9Uk dereceli astrositomlardanadir olmakla birlikte, glioblastomlarda slkhklaizlenen bir olaydlr (5,28). Hedef genin klonlanmasl<;ah9malan surmektedir.

Kromozom 19q. Kromozom 19q heterozigositekaybl yuksek grade'li astrositomlardabildirilmektedir (71,72,73). Bu yolun tipik olaraksekonder glioblastomlarda izlendigine dair kanitlarmevcuttur (44).

Kromozom 22. Kromozom 22q LOH, turngliomlann %20-30'unda izlenebilmektedir (16,28).Soz konusu tumor suppressor genin gliomgeli9iminin erken evrelerinde rol aldlgldU9unulmektedir. Kromozom 22q'da yer alannorofibromatozis 2 (NF2) geni haritalanm19, ancakastrositomlarda NF2 mutasyonu saptanmaml9hr (58).c;ah9malar NF2'ye yakm bir bolgeyi i9aret etmektedir(53).

Turk Ndro§irurji Dergisi 10: 169 - 175, 2000 Sdylemezoglu: Astrositom Progresyonunun Molekuler Genetik Temelleri

Yazl§ma Adresi: Do<;.Dr. Figen SoylemezogluHacettepe Universitesi TIP FakiiltesiPatoloji Anabilim Dah06100, Ankara

E-mail: soylemez@ato.org.tr

KAYNAKLAR

1. Barak Y, Gottlieb E, Juven G, Oren M. Regulation ofmdm2 expression by p53: alternative promotersproduce transcripts with nonidentical translationpotential. Genes Dev.,8:1739-49.1994

2. Batra SK, Rasheed BK, Bigner SH, Bigner DD. Biologyof disease. Oncogenes and anti-oncogenes in humancentral nervous system tumors. Lab.lnvest.,71:621-37.1994

3. Biernat W, Kleihues P, Yonekawa Y, Ohgaki H.Amplification and overexpression of MDM2 inprimary (de novo) glioblastomas.J.Neuropathol.ExpNeurol.,56:180-5. 1997

4. Biernat W, Tohma Y, Yonekawa Y,Kleihues P, OhgakiH. Alterations of cell cycle regulatory genes in primary(de novo) and secondary glioblastomas. Act aNeuropathol.,94:303-9. 1997

5. Bigner SH, Vogelstein B. Cytogenetics and moleculargenetics of malignant gliomas and medulloblastoma.Brain Pathol.,l :12-8. 1990

6. Bogler 0, Huang HI, Kleihues P, Cave nee WK. Thep53 gene and its role in human brain tumors.Glia,15:308-27. 1995

7. Bostrom I, Cobbers JM, Wolter M, Tabatabai G, WeberRG, Lichter P et al. Mutation of the PTEN (MMAC1)tumor suppressor gene in a subset of glioblastomasbut not in meningiomas with loss of chromosome arm10q. Cancer Res.,58:29-33. 1998

8. Claesson W. Platelet-derived growth factor receptorsignals. J.Biol.Chem.,269:32023-6. 1994

9. Collins VP, James CD. Gene and chromosomalalterations associated with the development of humangliomas. FASEB J.,7:926-30.1993

10. Duerr EM, Rollbrocker B,Hayashi Y, Peters N, Meyer­Puttlitz B, Louis DN et al. PTEN mutations in gliomasand glioneuronal tumors. Oncogene,16:2259-64. 1998

11. Ekstrand AI, James CD, Cavenee WK, Seliger B,Pettersson RF, Collins VP. Genes for epidermal growthfactor receptor, transforming growth factor alpha, andepidermal growth factor and their expression in humangliomas in vivo. Cancer Res.,51 :2164-72. 1991

12. El Deiry WS, Tokino T, Ve1culescu VE, Levy DB,Parsons R, Trent JM et al. WAF1, a potential mediatorof p53 tumor suppression. Cell,75:817-25. 1993

13. Fearon ER, Cho KR, Nigro JM, Kern SE, Simons JW,Ruppert JM et al. Identification of a chromosome 18qgene that is altered in colorectal cancers. Science,247:49­56. 1990

14. Fuller GN, Bigner SH. Amplified cellular oncogenesin neoplasms of the human central nervous system.Mutat.Res.,276:299-306. 1992

15. Fults D, Brockmeyer D, Tullous MW, Pedone CA,

Cawthon RM. p53 mutation and loss of heterozygosityon chromosomes 17and 10 during human astrocytomaprogression. Cancer Res.,52:674-9. 1992

16. Fults D, Pedone CA, Thomas GA, White R. Allelotypeof human malignant astrocytoma. Cancer Res.,50:5784­9. 1990

17. Furnari FB,Huang HI, Cavenee WK. Molecular biologyof malignant degeneration of astrocytoma.PediatrNeurosurg.,24:41-9. 1996

18. Harper JW, Adami GR, Wei N, Keyomarsi K, ElledgeSJ. The p21 Cdk-interacting protein Cip1 is a potentinhibitor of G1 cyclin-dependent kinases. Cell,75:805­16. 1993

19. Haupt Y, Maya R, Kazaz A, Oren M. Mdm2 promotesthe rapid degradation of p53. Nature,387:296-9. 1997

20. Heldin CH, Westermark B. Platelet-derived growthfactor: mechanism of action and possible in vivofunction. Cell Regul.,1:555-66. 1990

21. Henson JW, Schnitker BL, Correa KM, von DeimlingA, Fassbender F, Xu HJ et al. The retinoblastoma geneis involved in malignant progression of astrocytomas.AnnNeurol.,36:714-21. 1994

22. Herman JG, Jen I, Merlo A, Baylin SB.Hypermethylation-associated inactivation indicates atumor suppressor role for p15INK4B. CancerRes.,56:722-7. 1996

23. Hermanson M, Funa K, Koopmann I, Maintz D, WahaA, Westermark B et al. Association of loss of

heterozygosity on chromosome 17p with high platelet­derived growth factor alpha receptor expression inhuman malignant gliomas. Cancer Res.,56:164-71. 1996

24. Humphrey PA, Wong AJ, Vogelstein B, Zalutsky MR,Fuller GN, Archer GE et al. Anti-synthetic peptideantibody reacting at the fusion junction of deletion­mutant epidermal growth factor receptors in humanglioblastoma. ProcNatl.Acad.Sci. USA,87:4207-11. 1990

25. Hunter T, Pines J. Cyclins and cancer II: cyclin D andCDK inhibitors come of age. Cell, 79: 573-82.1994.

26. Hurtt MR, Moossy J, Donovan-Peluso M, Locker J.Amplification of epidermal growth factor receptor genein gliomas: histopathology and prognosis.JNeuropathol.ExpNeurol.,51 :84-90. 1992

27. Ichimura K, Schmidt EE, Goike HM, Collins VP.Human glioblastomas with no alterations of theCDK2A

(p16/NK4A, MTS1) and CDK4 genes have frequentmutations of the retinoblastoma gene.Oncogene,13:1065-72. 1996

28. James CD, Carlbom E, Dumanski JP, Hausen M,Nordenskjold MD, Collins VP et al. Clonal genomicalterations in glioma malignancy stages. CancerRes.,48:5546-51. 1988

29. Jen I, Harper JW, Bigner SH, Bigner DD, PapadopoulosN, Markowitz S et al. Deletion of p16 and p15 genes inbrain tumors. Cancer Res.,54:6353-8. 1994

30. Jung JM, Bruner JM, Ruan 5, Langford LA, KyritsisAP, Kobayashi T et al. Increased levels of p21WAF1/Cip1 in human brain tumors. Oncogene,11:2021-8. 1995

31. Kleihues P, Cavenee WK (eds). World HealthOrganization Classification of Tumours. Pathology& Genetics. Tumours of the Nervous System. IARC

Turk Noro~irurji Dergisi 10: 169 - 175, 2000 Soylemezoglu: Astrositom Progresyonunun Molekuler Genetik Temelleri

Press, Lyon, 2000. [ISBN 92 832 2409 4]32. Koopmann J, Maintz 0, Schild S, Schramm J, Louis

ON, Wiestler OD et a!. Multiple polymorphisms, butno mutations, in the WAFl / CIPl gene in human braintumours. Br.J.Cancer,72:1230-3. 1995

33. Korkolopoulou P, Christodoulou P, Kouzelis K,Hadjiyannakis M, Priftis A, Stamoulis G et a!. MDM2and p53 expression in gliomas: a multivariate survivalanalysis including proliferation markers andepidermal growth factor receptor. Br.J.Cancer,75:1269­78.1997

34. Kubbutat MHG, Jones SN, Vousden KH. Regulationof p53 stability by Mdm2. Nature,387:289-303. 1997

35. Lane DP. Cancer. p53, guardian of the genome.Nature,358: 15-6. 1992

36. Lang FF, Miller DC, Koslow M, Newcomb EW.Pathways leading to glioblastoma multiforme: amolecular analysis of genetic altera tions in 65astrocytictumors. JNeurosurg.,81 :427-36. 1994

37. Li J, Yen C, Liaw 0, Podsypanina K, Bose S, Wang SIet a!. PTEN, a putative protein tyrosine phosphatasegene mutated in human brain, breast, and prostatecancer. Science,275:1943-7. 1997

38. Louis ON. The p53 gene and protein in human braintumors. J.NeuropathoI.ExpNeurol.,53:11-21. 1994

39. Louis ON, Gusella JF. A tiger behind many doors:multiple genetic pathways to malignant glioma. TrendsGenet,11:412-5.1995

40. Louis ON, von Deimling A, Chung RY, Rubio MP,Whaley JM, Eibl RH et a!. Comparative study of p53gene and protein alterations in human astrocytictumors. JNeuropathoI.ExpNeurol.,52:31-8. 1993

41. Mollenhauer J, Holmskov U, Wiemann S, Krebs I,Herbertz S, Madsen J et a!. The genomic structure ofthe D M B T 1 gene: evidence for a region wi thsusceptibility to genomic instability. Oncogene,18:6233­40. 1999

42. Mollenhauer J, Wiemann S, Scheurlen W, Korn B,Hayashi Y,Wilgenbus KK et a!. DMBTl, a new memberof the SRCRsuperfamily, on chromosome lOq25.3-26.1is deleted in malignant brain tumours. Nat Genet,17:32­9. 1997

43. Momand J, Zambetti GP, Olson DC, George 0, LevineAJ. The mdm-2 oncogene product forms a complexwith the p53 protein and inhibits p53-mediatedtransactivation. Cell,69:1237-45. 1992

44. Nakamura, M., Yang, F., Fujisawa, H., Yonekawa, Y.,Kleihues, P., and Ohgaki, H. Loss of heterozygosityon chromosome 19 in secondary glioblastomas. J

Neuropathol Exp Neurol., 59:539-43. 200045. Newcomb EW, Cohen H, Lee SR, Bhalla SK, Bloom J,

Hayes RL et a!. Survival of patients with glioblastomamultiforme is not influenced by altered expression ofp16, p53, EGFR, MDM2 or Bcl-2 genes. BrainPathol,8:655-67. 1998

46. Newcomb EW, Madonia WJ, Pisharody S, Lang FF,Koslow M, Miller DC. A correlative study of p53protein alteration and p53 gene mutation inglioblastoma multiforme. Brain Pathol.,3:229-35.1993

47. Nishikawa R, Furnari FB, Lin H, Arap W, Berger MS,

Cavenee WK et a!. Loss of P16INK4 expression isfrequent in high grade gliomas. Cancer Res.,55:1941­5. 1995

48. Nishikawa R, Ji XD, Harmon RC, Lazar CS, Gill GN,Cavenee WK et a!. A mutant epidermal growth factorreceptor common in human glioma confers enhancedtumorigenicity. ProcNatI.Acad.Sci. USA,91 :7727-31.1994

49. Ohgaki H, Schauble B,zur H, von Ammon K, KleihuesP. Genetic alterations associated with the evolution and

progression of astrocytic brain tumours. VirchowsArch.,427:113-8. 1995

50. Ohgaki H, Watanabe K, Peraud A, Biernat W, vonDeimling A, Yasargil MG et a!. A case history of gliomaprogression. Acta Neuropatho/.(Berl),97:525-32. 1999

51. Oliner JD, Kinzler KW, Meltzer PS, George DL,Vogelstein B. Amplification of a gene encoding a p53­associated protein in human sarcomas. Nature,358:80­3. 1992

52. Picksley SM, Lane DP. The p53-mdm2 autoregulatoryfeedback loop: a paradigm for the regulation of growthcontrol by p53? Bioessays,15:689-90. 1993

53. Ransom DT, Ritland SR, Kimmel DW, Moertel CA,Dahl RJ, Scheithauer BW et a!. Cytogenetic and loss ofheterozygosity studies in ependymomas, pilocyticastrocytomas, and oligodendrogliomas. G e n e sChromosomes Cancer,5:348-56.1992

54. Rasheed BK, Stenzel TT, McLendon RE, Parsons R,Friedman AH, Friedman HS et a!. PTEN genemutations are seen in high-grade but not in low-gradegliomas. Cancer Res,57:4187-90. 1997

55. Reifenberger G, Liu L, Ichimura K, Schmidt EE, CollinsVP. Amplification and overexpression of the MDM2gene in a subset of human malignant gliomas withoutp53 mutations. Cancer Res.,53:2736-9. 1993

56. Reifenberger G, Reifenberger J, Ichimura K, MeltzerPS, Collins VP. Amplification of multiple genes fromchromosomal region 12q13-14 in human maligna'ntgliomas: preliminary mapping of the amplicons showspreferential involvement of CDK4, SAS, and MDM2.Cancer Res.,54:4299-303. 1994

57. Reyes-Mugica M, Rieger-Christ K, Ohgaki H, EkstrandBC,Helie M, Kleinman G et a!. Loss of DCC expressionand glioma progression. Cancer Res.,57:382-86. 1997

58. Rubio MP, Correa KM, Ramesh V, MacCollin MM,Jacoby LB, von Deimling A et a!. Analysis of theneurofibromatosis 2 gene in human ependymomas andastrocytomas. Cancer Res.,54:45-7.1994

59. Scherer HJ. Cerebral astrocytomas and theirderivatives. Am.J.Cancer,40:159-98. 1940

60. Schmidt EE, Ichimura K, Reifenberger G, Collins VP.CDKN2 (pI6/MTS1) gene deletion or CDK4amplification occurs in the majority of glioblastomas.Cancer Res.,54:6321-4. 1994

61. Serrano M, Hannon GJ, Beach D. A new regulatorymotif in cell-cycle control causing specific inhibitionof cyclin D/CDK4. Nature,336:704-7. 1993

62. Sidransky 0, Mikkelsen T, Schwechheimer K,Rosenblum ML, Cavenee WK, Vogelstein B. Clonalexpansion of p53 mutant cells is associated with braintumour progression. Nature,355:846-7. 1992