MSS TÜMÖRLERİ

Doç. Dr. Aziz KARAOĞLUDoç. Dr. Aziz KARAOĞLUFırat Üniversitesi Tıp FakültesiFırat Üniversitesi Tıp Fakültesi

Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı / ELAZIĞTıbbi Onkoloji Bilim Dalı / ELAZIĞ

KLİNİK ONKOLOJİDE AKILLI MOLEKÜLLER ve

HEDEFE YÖNELİK TEDAVİ YAKLAŞIMLARI

MSS TÜMÖRLERİ MSS TÜMÖRLERİ ¢¢ DDüünyada her ynyada her yııl l

≅≅176.000 yeni 176.000 yeni primerprimer beyin tbeyin tüümmöörrüü olgusuolgusu

≅≅128.000 128.000 primerprimer beyin tbeyin tüümmöörrüüne bane bağğllıı ööllüüm m

¢¢SSon 3 on 3 dekaddadekadda MSS tümörlerinde hafif bir artış saptandıMSS tümörlerinde hafif bir artış saptandı

¢¢Çocuklarda 0Çocuklarda 0--4 yaş grubunda ve 4 yaş grubunda ve

Erişkinde 65 yaş üstü görülme sıklığı daha yüksektir Erişkinde 65 yaş üstü görülme sıklığı daha yüksektir

¢¢MSS tümörleri rölatif olarak nadir görülür ama MSS tümörleri rölatif olarak nadir görülür ama morbiditemorbidite veve

ölüm oranı yüksektirölüm oranı yüksektir

¢¢MalignMalign gliomgliom olgularolgularıınnıın yarn yarııssıından fazlasndan fazlasıınnıı GBM GBM

oluoluşşturmaktadturmaktadıır.r.

GliomalarGliomalar11--BenignBenign GliomalarGliomalar (WHO (WHO gradegrade I)I)22--MalignMalign GliomalarGliomalar (WHO (WHO gradegrade IIII--IV)IV)

GlioblastomaGlioblastoma MultiformeMultiforme((mOSmOS: 1: 1--2 yıl)2 yıl)

WHO IVWHO IV

AnaplastikAnaplastikOligodednrogliomaOligodednroglioma

((mOSmOS: 2: 2--10 yıl)10 yıl)

AnaplastikAnaplastikOligoastrositomaOligoastrositoma

((mOSmOS: 2: 2--8 yıl)8 yıl)

AnaplastikAnaplastikAstrositomAstrositom

((mOSmOS: 2: 2--5 yıl5 yıl))

WHO IIIWHO III

OligodendrogliomaOligodendroglioma((mOSmOS: 8: 8--20 yıl)20 yıl)

OligoastrositomaOligoastrositoma((mOSmOS: 5: 5--12 yıl)12 yıl)

AstrositomaAstrositoma((mOSmOS: 3: 3--10 yıl)10 yıl)

WHO IIWHO IIMALİGN GLİOMALARMALİGN GLİOMALAR

MSS KEMOTERAPİMSS KEMOTERAPİ

OligodendrogliomaOligodendroglioma--CairncrossCairncross ve Mac Donald ve Mac Donald --19881988

(PCV)(PCV)

GlioblastomaGlioblastoma--StuppStupp --20052005((TemozolomidTemozolomid))

EŞ ZAMANLI RT VE TEMOZOLOMİD Karşı TEK BAŞINA RTEORTC 26981 – NCIC (CE.3)

RANDOMİZE FAZ III

Histolojik gösterilmiş yeni tanı

WHO IV Astrocytoma R

mPFS : 5.0 ay karşı 6.9 ay

mOS : 12.1 ay karşı 14.6 ay

2-Yıllık OS : % 10.4 ay karşı % 14.6 ay

Stupp R ve ark. NEJM 2005Hegi M NEJM 2005

Glial Hücre

Düşük Dereceli Glioma

AnaplastikAstrositoma

SEKONDERGBM (% 5)

AnaplastikOligodendroglioma

GLİOMAGENEZDE MOLEKÜLER ÖZELLİKLER

PRİMER GBM (%95)

-LOH 10q (% 70)-EGFR amplifikasyonu (% 36)-p16 delesyonu (% 31)-TP 53 mutasyonu (% 28)-PTEN mutasyonu (% 25)-VEGF –A, VEGFR,

-LOH 10q (% 63)-EGFR amplifikasyonu (% 8)-p16 delesyonu (% 19)-TP 53 mutasyonu (% 65)-PTEN mutasyonu (% 4)-PDGF/PDGFR overekspres.

1p/19q delesyon

-LOH17p/p53 mut.-LOH 22q-PDGF-A , PDGFR overekspresyonu

-LOH 13q/RB1 mut.-LOH 19q -LOH p15/16

-MDM2 amp.-CDK4 amp.-Kromo. 10 kaybı

Reardon DA, JCO 2006.Mehta M, ACCME, 2006.

11-- EGFR İNHİBİTÖRLERİEGFR İNHİBİTÖRLERİ22--PDGFR İNHİBİTÖRLERİPDGFR İNHİBİTÖRLERİ33--FARNEZİL TRANSFERAZ İNHİBİTÖRLERİFARNEZİL TRANSFERAZ İNHİBİTÖRLERİ44--mTORmTOR İNHİBİTÖRLERİİNHİBİTÖRLERİ55--ANJİOJENEZ İNHİBİTÖRLERİANJİOJENEZ İNHİBİTÖRLERİ66--PROTEİN KİNAZ C İNHİBİTÖRLERİPROTEİN KİNAZ C İNHİBİTÖRLERİ77--PROTEAZOM İNHİBİTÖRLERİPROTEAZOM İNHİBİTÖRLERİ88--HİSTON DEASETİLAZ İNHİBİTÖRLERİ HİSTON DEASETİLAZ İNHİBİTÖRLERİ 99--MATRİX METALLOPROTEİNAZ VE İNTEGRİN MATRİX METALLOPROTEİNAZ VE İNTEGRİN

İNHİBİTÖRLERİİNHİBİTÖRLERİ1010--SİKLOOKSİJENAZ İNHİBİTÖRLERİSİKLOOKSİJENAZ İNHİBİTÖRLERİ

HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLERHEDEFE YÖNELİK TEDAVİLERTEK AJAN UYGULAMALARTEK AJAN UYGULAMALAR

TEK AJAN TEK AJAN EGFR İNHİBİTÖRLERİEGFR İNHİBİTÖRLERİ

TEK AJAN TEK AJAN EGFR İNHİBİTÖRLERİEGFR İNHİBİTÖRLERİ

PrimerPrimer GBM’deGBM’de-- EGFR EGFR amplifikasyonuamplifikasyonu % 40% 40--50,50,-- EGFR EGFR overekspresyonuoverekspresyonu % 60’da% 60’da

AnaplastikAnaplastik AstrositomalardaAstrositomalarda EGFR EGFR overekspresyonuoverekspresyonu % 10% 10

MeningiomadaMeningiomada EGFR EGFR overekspresyonoverekspresyon % 60’ın üzerinde% 60’ın üzerinde

EGFR EGFR amplifikasyonlarınınamplifikasyonlarının % 40’da % 40’da mutantmutant EGFRvIIIEGFRvIIImevcutmevcut

EGFR seviyelerinin tek başına EGFR seviyelerinin tek başına prognostikprognostik değeri yoktur.değeri yoktur.

TEK AJAN EGFRTEK AJAN EGFR--TK İNHİBİTÖRLERİTK İNHİBİTÖRLERİGEFİTİNİB (ZDGEFİTİNİB (ZD--1839, İRESSA1839, İRESSA))

--RashRash--DiareDiare

11--yıllık OS: yıllık OS: % 14.3% 14.3

% 14.3% 14.3--1 PR1 PR--8 SD8 SD

--250 mg/gün250 mg/gün--16 GBM16 GBM--9AA9AA--3 AOD3 AOD

GICNOGICNO20052005

--

--5 GBM PR5 GBM PR--2 AA PR2 AA PR--MEN PR:YOKMEN PR:YOK

--CR/PR : 0CR/PR : 0--31 olgu 2 ay 31 olgu 2 ay içinde PDiçinde PD--51/53 PD51/53 PD

Yanıt Yanıt

--500 mg/gün500 mg/gün--EİAEİ:1000 EİAEİ:1000 mg/günmg/gün

--500 mg/gün500 mg/gün--EİAEİ : 1500 EİAEİ : 1500 mg/günmg/gün

--500 mg/gün500 mg/gün--EİAEİ:750EİAEİ:750--10001000

DOZDOZ

--RashRash--DiareDiare--HalsizlikHalsizlik

11--yıllık OS: yıllık OS: % 54 % 54

--1 yıllık 1 yıllık PFS : % PFS : % 13.313.3

--Yeni tanı Yeni tanı 98 GBM98 GBM

UhmUhm2004 Faz II2004 Faz II

--RashRash--DiareDiare--TransminazTransminazYüksekliğiYüksekliği

------

--GBM %9GBM %9--AA % 33 AA % 33

--38 GBM38 GBM--17 AA17 AA--10 MEN10 MEN

NABTC 00NABTC 00--0101

Faz I/II 2004Faz I/II 2004

--RashRash % 60% 60--DiareDiare %40%40

mOSmOS: 39.4 : 39.4 hfhf% 13% 135757RichRich2004 Faz II2004 Faz II

ToksisiteToksisiteSAĞKALIMSAĞKALIM66--aylık aylık PFSPFSnnÇALIŞMAÇALIŞMA

TEK AJAN EGFRTEK AJAN EGFR--TK İNHİBİTÖRLERİ TK İNHİBİTÖRLERİ ERLOTİNİB (OSIERLOTİNİB (OSI--774, TARCEVA774, TARCEVA))

--RaşRaş--HipokalemiHipokalemi--DiyareDiyare--BilürinBilürin Yüksek.Yüksek.

--mPFSmPFS 12 hafta12 hafta--66--aylık PFS % 0aylık PFS % 0

--4 SD4 SD--150 mg/gün150 mg/gün--30 GBM30 GBM--15 A. 15 A. gliomgliom

RaizerRaizer2004 faz II2004 faz II

--1 CR 1 CR --3 PR3 PR--18 SD18 SD

--4 PR4 PR--4 SD 4 SD

Yanıt Yanıt

--150 mg/gün150 mg/gün--EİAEİ: 450EİAEİ: 450--500 500 mg/günmg/gün

--150 mg/gün150 mg/gün(Olgulara EİAEİ (Olgulara EİAEİ Kullandırılmamış)Kullandırılmamış)

DOZDOZ

----66--aylık PFS: %17aylık PFS: %17mOSmOS: 10 ay: 10 ay

--48 GBM48 GBMClougseyClougseyFaz II 2005Faz II 2005

----mTTPmTTP: 145 gün (4.8 ay) : 145 gün (4.8 ay) --31 GBM31 GBMVogelbaumVogelbaumFaz II 2004Faz II 2004(Ara Sonuçlar)(Ara Sonuçlar)

ToksisiteToksisiteSAĞKALIM SAĞKALIM nnÇALIŞMAÇALIŞMA

LuLu20062006

ENZİM İNDÜKLEYEN ANTİEPİLEPTİK İLAÇ KULLANAN OLGULARDA ENZİM İNDÜKLEYEN ANTİEPİLEPTİK İLAÇ KULLANAN OLGULARDA FARMAKOKİNETİK KLİNİK ÇALIŞMAFARMAKOKİNETİK KLİNİK ÇALIŞMA

--EİAEİ kullanmayan olgularda EİAEİ kullanmayan olgularda ErlotinibErlotinib 150 mg/gün150 mg/gün--EİAEİ kullanan olgularda EİAEİ kullanan olgularda ErlotinibErlotinib 500 mg/gün500 mg/gün

--107 GBM107 GBM

Erlotinib’eErlotinib’e yanıt: yanıt: --EGFR EGFR overekspresyonuoverekspresyonu ve ve FosforillizeFosforillize PKB/PKB/AktAkt ((--) tümörlerde % 54) tümörlerde % 54

Haas-Kogan J Natl Cancer Inst 2005

TEK AJAN EGFR İNHİBİTÖRLERİNE YANITTA TEK AJAN EGFR İNHİBİTÖRLERİNE YANITTA MOLEKÜLER ÖZELLİKLER MOLEKÜLER ÖZELLİKLER

GefitinibGefitinib ve ve Erlotinib’eErlotinib’e yanıt: yanıt: --MutantMutant EGFRvIIIEGFRvIII/PTEN birlikte /PTEN birlikte ekpresyonuekpresyonu 5/8 (% 62) 5/8 (% 62)

Mellinghoff IK NEJM 2005

TEK AJAN EGFRTEK AJAN EGFR--TK İNHİBİTÖRLERİNE YANITTA TK İNHİBİTÖRLERİNE YANITTA MOLEKÜLER ÖZELLİKLER MOLEKÜLER ÖZELLİKLER

TEK AJAN TEK AJAN EGFR İNHİBİTÖRÜ SETUKSİMAB EGFR İNHİBİTÖRÜ SETUKSİMAB

NüksNüks 17 GBM 17 GBM SetuksimabSetuksimab 400 mg/m400 mg/m22 -- 2 saat 2 saat infüzyoninfüzyon başlangıç başlangıç

250 mg/m250 mg/m22 -- 1 saatlik 1 saatlik infüzyoninfüzyon x haftalıkx haftalık

13 hasta değerlendirilmiş13 hasta değerlendirilmiş8. hafta değerlendirmede 11/13 PD8. hafta değerlendirmede 11/13 PD

2/13 SD2/13 SD

Bütün hastalarda G1Bütün hastalarda G1--2 2 follikülitfollikülit/dermatit/dermatit1 olguda G3 1 olguda G3 TrombositopeniTrombositopeni1 olguda 1 olguda EnfeksiyözEnfeksiyöz sellülitsellülit1 olguda Bilinç azalması1 olguda Bilinç azalması1 olguda Baş dönmesi / 1 olguda Baş dönmesi / konfüzyonkonfüzyon

Sadones J, ASCO 2006, Abstract NO: 1558

TEK AJAN PDGFR İNHİBİTÖRLERİTEK AJAN PDGFR İNHİBİTÖRLERİTEK AJAN İMATİNİB (STI 571, GLİVECTEK AJAN İMATİNİB (STI 571, GLİVEC))

--G3/4 G3/4 NötropeniNötropeni--ALT Yüksekliği ALT Yüksekliği --RashRash

----3 PR3 PR--5 SD5 SD

--600 600 –– 800 800 mg/günmg/gün

-- 51 GBM51 GBMEORTC EORTC NDDG/BTGNDDG/BTG2004 Faz II2004 Faz II

--G2G2--3 3 KcFTKcFT--G3 Halsizlik G3 Halsizlik --G3 Kusma G3 Kusma

------600 600 –– 800 800 mg/günmg/gün

AODAOD--MOA: 36MOA: 36LGALGA--AA :25AA :25

EORTC EORTC NDDG/BTGNDDG/BTG2004 Faz II2004 Faz II

------1 1 MajMaj. . RespResp..--2 PR2 PR--1 SD1 SD

--400 mg/gün400 mg/gün--15 15 HighHigh gradegradeGliomaGlioma

KatzKatz2004 Faz II 2004 Faz II

----66--aylık PFS: % 34aylık PFS: % 34--2 2 MajMaj. . RespResp--6 PR6 PR--12 SD12 SD

--400 mg/gün400 mg/gün--23 GBM23 GBM--11 AA11 AA

MarosiMarosiFaz II 2006Faz II 2006

--2 PR2 PR--11 SD11 SD

YANIT YANIT

--800 mg/gün800 mg/gün

-- 800 mg/gün800 mg/gün--EİAEİ: 1200 EİAEİ: 1200 mg/gün mg/gün

DOZDOZ

--LökopeniLökopeni--MSS kanamasıMSS kanaması--HipofosfatemiHipofosfatemi--RaşRaş

GBM:6GBM:6--aylık PFS:% 3aylık PFS:% 3AG :6AG :6--aylık PFS:%10aylık PFS:%10

--34 GBM34 GBM--21 A. 21 A. GliomaGlioma

--RaşRaş--NötropeniNötropeni--TransaminazTransaminaz

--50 50 NABTC 99NABTC 99--08082006 Faz I /II2006 Faz I /II

TOKSİSİTETOKSİSİTESAĞKALIM SAĞKALIM NNÇALIŞMAÇALIŞMA

TEK AJAN TEK AJAN FARNEZİL TRANSFERAZ İNHİBİTÖRLERİFARNEZİL TRANSFERAZ İNHİBİTÖRLERİ

TipifarnibTipifarnib (R115777, (R115777, ZarnestraZarnestra))Faz II, NABTC ÇalışmasıFaz II, NABTC Çalışması300 mg/gün 21 gün, 1 hafta ara300 mg/gün 21 gün, 1 hafta ara(EİAEİ : 600 mg/gün 21 gün, 1 hafta ara)(EİAEİ : 600 mg/gün 21 gün, 1 hafta ara)

TEK AJAN TEK AJAN FARNEZİL TRANSFERAZ İNHİBİTÖRLERİFARNEZİL TRANSFERAZ İNHİBİTÖRLERİ

22226767

nn

% 9.1% 9.10 PR0 PRAnaplastikAnaplastikGliomalarGliomalar

--G3/4 G3/4 NötropeniNötropeni (% 8)(% 8)--G3/4 G3/4 RaşRaş (% 2)(% 2)--G3/4 G3/4 DiareDiare (% 2)(% 2)-- G3/4 G3/4 KonstipasyonKonstipasyon (% 2)(% 2)

% 11.9% 11.95 PR5 PRGBMGBM

TOKSİSİTETOKSİSİTE66--aylıkaylıkSağkalımSağkalım

YanıtYanıt

Clougsey TF, J Clin Oncol 2006

TEK AJAN TEK AJAN MAMMALİAN TARGET OF RAPAMYCİNMAMMALİAN TARGET OF RAPAMYCİN (mTORmTOR) İNHİBİTÖRLERİ) İNHİBİTÖRLERİ

Faz II, NCCTG 65 Faz II, NCCTG 65 nüksnüks GBM GBM

TemsirolimusTemsirolimus: 250 mg/hafta, : 250 mg/hafta,

% 36 Nörolojik Görüntülemede yanıt% 36 Nörolojik Görüntülemede yanıt

--mTTPmTTP : 2.5 ay: 2.5 ay--66--aylık PFS: % 7.8aylık PFS: % 7.8--mOSmOS : 4.4 ay: 4.4 ayToksisiteToksisite::--G3 hematolojik G3 hematolojik toksitetoksite % 11% 11

--HiperkolestrolemiHiperkolestrolemi (% 11), (% 11), HipertrigliseridemiHipertrigliseridemi (% 8)(% 8)--RashRash (%8)(%8)

--Yorgunluk(% 6)Yorgunluk(% 6)

TEK AJAN TEK AJAN mTORmTOR İNHİBİTÖRLERİİNHİBİTÖRLERİTEMSİROLİMUS (CCITEMSİROLİMUS (CCI--779)779)

Galanis E, J Clin Oncol 2005

Faz II, 43 Faz II, 43 nüksnüks malignmalign gliomaglioma

TemsirolimusTemsirolimus: 250 : 250 mg/haftamg/hafta, , (EİAEİ kullanmayanlarda 250 (EİAEİ kullanmayanlarda 250 ⇒⇒170 170 mg/hafta mg/hafta düşülmüş)düşülmüş)

2 PR, 23 SD2 PR, 23 SD66--aylık PFS : 1 olguaylık PFS : 1 olgu

ToksisiteToksisite: : LipidlerdeLipidlerde yükselmeyükselmeStomatitStomatitLenfopeniLenfopeni

TEK AJAN TEK AJAN mTORmTOR İNHİBİTÖRLERİİNHİBİTÖRLERİTEMSİROLİMUS (CITEMSİROLİMUS (CI--779)779)

Chang S, Invest New Drugs,2003

MalignMalign GliomalarınGliomaların vazkülarizasyonuvazkülarizasyonu yüksekyüksek

GBM en yoğun GBM en yoğun vazkülarizasyonavazkülarizasyona sahiptirsahiptir

VEGF/ VEGFR ekspresyonu artmıştırVEGF/ VEGFR ekspresyonu artmıştır

VEGFVEGF--A A overekspreoverekspre olur veolur ve

kötü kötü prognozlaprognozla ilişkili ilişkili

VEGF VEGF peritümöralperitümöral ödeme yol açmaktadır. ödeme yol açmaktadır.

ANJİOJENEZ İNHİBİTÖRLERİANJİOJENEZ İNHİBİTÖRLERİ

Faz I/II çalışma, 55 Faz I/II çalışma, 55 nüksnüks GBMGBM

VatalanibVatalanib 150150--500500--10001000--15001500--2000 mg/gün 2000 mg/gün

DLT:DLT:--1 Karaciğer enzim yüksekliği ve DVT 1 Karaciğer enzim yüksekliği ve DVT (1000mg)(1000mg)

--2 Beyin ödemi (1500 mg)2 Beyin ödemi (1500 mg)--2 Bulantı/Kusma ve Yorgunluk (2000 mg)2 Bulantı/Kusma ve Yorgunluk (2000 mg)

2 PR ve 31 SD 2 PR ve 31 SD medyan SD süresi : 12.1 medyan SD süresi : 12.1 hfhf

TEK AJAN VEGFR İNHİBİTÖRLERİTEK AJAN VEGFR İNHİBİTÖRLERİVATALANİB (PTK787/ZK222584

Vredenburg PJ , ASCO 2006, Abs: 1506

TEK AJAN TEK AJAN TALİDOMİD

--KabızlıkKabızlık--SedasyonSedasyon

--2 PR2 PR--2 2 MinorMinor yanıtyanıt--12 SD12 SD

--800 mg/gün 800 mg/gün ⇒⇒ 1200 1200 mg/gmg/güünn

3636FineFine20002000

-Kabızlık (% 70)

-Somnolans (% 47)

-P.Nöropati (% 11)

-1 Mini. Yanıt-8 SD-mTTP: 25 hf-mOS : 36 hf

-200 mg/gün ⇒⇒ 800 mg/g800 mg/güünn

18Morabito2004

--KabızlıkKabızlık--P.P.NöropatiNöropati

--2 PR2 PR--16 SD16 SDmOSmOS: 31 : 31 hfhf

--100 mg/gün100 mg/gün⇒⇒ 500 mg/g500 mg/güünn

3838MarxMarx20012001

TOKSİSİTETOKSİSİTEYANIT/SAĞKALIMYANIT/SAĞKALIMDozDoznn

TEK AJAN TEK AJAN PROTEİN KİNAZ C İNHİBİTÖRLERİPROTEİN KİNAZ C İNHİBİTÖRLERİ

PKC Serin/PKC Serin/threoninthreonin kinazkinaz izoenzimizoenzim ailesidir.ailesidir.VEGFR aktivasyonunu VEGFR aktivasyonunu stimülestimüle eder ve eder ve PI3K/PI3K/AktAkt yolağı ile ilişkili olarak yolağı ile ilişkili olarak apotozisiapotozisi regülasyonuna katılır. regülasyonuna katılır. GBM PKC GBM PKC overekspresyonoverekspresyon mevcutmevcut

Yoshiji H, Can Res 1999Partovian C Cell Signal 2004

Faz I çalışmada 525 Faz I çalışmada 525 mg/mmg/m22/gün iyi /gün iyi toleretolere ediliyor.ediliyor.Faz II çalışmada Faz II çalışmada --85 olgu , (% 72’si GBM, % 28 AA)85 olgu , (% 72’si GBM, % 28 AA)--85 olgudan 15’i EİAEİ kullanmış85 olgudan 15’i EİAEİ kullanmış--500 mg/gün PO 500 mg/gün PO --1 CR olmak üzere 14 olguda objektif yanıt 1 CR olmak üzere 14 olguda objektif yanıt --İyi İyi toleretolere edilmiş (edilmiş (G3/4 hematolojik G3/4 hematolojik toksisitetoksisite 3 olgu) 3 olgu)

TEK AJAN TEK AJAN PROTEİN KİNAZ C İNHİBİTÖRLERİPROTEİN KİNAZ C İNHİBİTÖRLERİ

Carducci MA, J Clin Oncol 2006Fine HA ASCO 2005 Abstract:

ENZASTAURİN (LY317615)ENZASTAURİN (LY317615)

TAMOKSİFENTAMOKSİFEN

24 24 nüksnüks A.A.AstrositomaAstrositomaTamoksifenTamoksifen 80 mg/gün 80 mg/gün 4 PR, 11 SD4 PR, 11 SD

mTTPmTTP : 12 ay, : 12 ay, mOSmOS :15 ay :15 ay Chamberlain MC, Arch Neurol 1999

TEK AJAN TEK AJAN PROTAZOM İNHİBİTÖRLERİPROTAZOM İNHİBİTÖRLERİ

UbiquitinUbiquitin//proteazomproteazom sistemi sistemi proliferasyonproliferasyon, , apopitozisapopitozisregülasyonunda rol alır. regülasyonunda rol alır. BortezomibBortezomib 26S 26S proteazom’uproteazom’u reversiblreversibl inhibeinhibe ederek, Iederek, IκκB B degradasyonunudegradasyonunu engeller ve NFengeller ve NFκκBB’’ninnin aktivasyonunu engeller. aktivasyonunu engeller. BBööylece ylece gliomaglioma hücre hücre siklusununsiklusunun durmasına, durmasına, apopitozisapopitozis yol yol açar. açar.

Faz I, 59 Faz I, 59 nüksnüks malignmalign gliomalıgliomalı hastahasta0.9 mg/m0.9 mg/m22 x 1.x 1.--8. gün , 3 haftada bir8. gün , 3 haftada birbaşlanarak doz yükseltimi yapılmış.başlanarak doz yükseltimi yapılmış.EİAEİ kullanmayanlarda önerilen doz: 1.7 mg/mEİAEİ kullanmayanlarda önerilen doz: 1.7 mg/m22

EİAEİ kullananlarda MTD: 2.1 mg/m2EİAEİ kullananlarda MTD: 2.1 mg/m2DLT: DLT: TrombositopeniTrombositopeni (% 21)(% 21)

PeriferalPeriferal Duyusal Duyusal nöropatinöropati (%6)(%6)YorgunlukYorgunluk

mOSmOS: 6.1 ay: 6.1 ay

TEK AJAN TEK AJAN PROTEAZOM İNHİBİTÖRLERİPROTEAZOM İNHİBİTÖRLERİBORTEZOMİBBORTEZOMİB

Phuphanic S, ASCO 2006, Abstract No: 1567

MATRİX METALLOPROTEİNAZ İNHİBİTÖRLERİMATRİX METALLOPROTEİNAZ İNHİBİTÖRLERİ--MarimastatMarimastat--MetastatMetastat--PrinomastatPrinomastat

HİSTON DEASETİLAZ İNHİBİTÖRLERİ:HİSTON DEASETİLAZ İNHİBİTÖRLERİ:--VorinostatVorinostat ((SuberoylanilideSuberoylanilide HydroxamicHydroxamic acdacd (SAHA))(SAHA))--DepsipeptidDepsipeptid

İNTEGRİN İNHİBİTÖRLERİİNTEGRİN İNHİBİTÖRLERİ--CilengitideCilengitide (EMD 12194)(EMD 12194)

ENDOTELİN RESPTÖR ANTAGONİSTLERİENDOTELİN RESPTÖR ANTAGONİSTLERİ--AtrasentanAtrasentan

11-- KemoterapötikKemoterapötik Ajanlarla KombinasyonlarAjanlarla Kombinasyonlar

22-- Radyoterapi ile KombinasyonRadyoterapi ile Kombinasyon

33-- Hedefe Yönelik Ajanların Birbirleriyle Hedefe Yönelik Ajanların Birbirleriyle KombinasyonuKombinasyonu

HEDEF YÖNELİK AJANLARIN KOMBİNASYONALARIHEDEF YÖNELİK AJANLARIN KOMBİNASYONALARI

KEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLARKEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLARİMATİNİBİMATİNİB--HİDROKSİÜRE KOMBİNASYONUHİDROKSİÜRE KOMBİNASYONU

--Hem. Hem. ToksisiteToksisite--ÖdemÖdem

--GBM GBM mPFSmPFS: 10.9 : 10.9 hfhf--AA/AO mPFS14.4 AA/AO mPFS14.4 hfhf

--% 9 PR% 9 PR--% 35 SD% 35 SD

--İMA: 400 mg/günİMA: 400 mg/günİMA EİAEİ: 500 İMA EİAEİ: 500 --HU: 1000 mg/günHU: 1000 mg/gün

6464FriedmanFriedmanFaz II 2005Faz II 2005

-- Hem. Hem. ToksisiteToksisite--66--aylık PFS: % 64aylık PFS: % 64--66--aylık OS: % 93aylık OS: % 93

--4 PR4 PR--20 SD20 SD

--İMA: 600 mg/günİMA: 600 mg/gün--HU: 1000 mg/günHU: 1000 mg/gün

3030DresemannDresemannFaz II 2006Faz II 2006

--NötropeniNötropeni--LökopeniLökopeni--TrombositopeniTrombositopeni--DVTDVT

--mTTPmTTP: 14 : 14 hfhf--4PR (%10)4PR (%10)--SD 13 (%33)SD 13 (%33)

İİMA: 400mgMA: 400mgİMA EİAEİ: 500İMA EİAEİ: 500--HU: 1000mgHU: 1000mg

3939DesjardinsDesjardinsFaz II 2006Faz II 2006

--NötropeniNötropeni--TrombositopeniTrombositopeni--ÖdemÖdem--TransaminazTransaminaz ↑↑

--6 aylık PFS : 6 aylık PFS : --% 27% 27--mPFSmPFS: 14 hafta: 14 hafta--mOSmOS: 49 hafta: 49 hafta

--1 CR1 CR--2 PR2 PR--14 CR14 CR

--İMA: 400mgİMA: 400mgİMA EİAEİ: 500İMA EİAEİ: 500--HU: 1000mgHU: 1000mg

3333ReardonReardonFaz II 2005Faz II 2005

--Karın ağrısı Karın ağrısı --Ödem Ödem --NötropeniNötropeni

--6 aylık PFS: %326 aylık PFS: %32--2 yıllık PFS: % 162 yıllık PFS: % 16

--1 CR1 CR--4 PR4 PR--11 SD 11 SD CR+PR: % 20CR+PR: % 20CR+PR+SD: % 57CR+PR+SD: % 57

--İMA: 400 mg/günİMA: 400 mg/gün--HU: 1000 mg/günHU: 1000 mg/gün

3030DresemannDresemann20042004(Olgu serisi)(Olgu serisi)

YANIT YANIT DOZDOZ TOKSİSİTETOKSİSİTESAĞKALIM SAĞKALIM nnÇALIŞMAÇALIŞMA

Faz I, 40 Faz I, 40 nüksnüks GBM ve 7 GBM ve 7 AnaplastikAnaplastik GliomaGliomaTemozolomidTemozolomid : 200 mg/gün 4.: 200 mg/gün 4.--8. gün, 8. gün, İmatinibİmatinib : 1.: 1.--8. günlerde, 28 günde bir 8. günlerde, 28 günde bir ((İmatinibİmatinib 3+3 doz eskalasyon dizaynı)3+3 doz eskalasyon dizaynı)

MTD’yeMTD’ye ulaşılmamışulaşılmamışDLT : DLT : --1 olguda ALT yüksekliği (EİAEİ kullanmayan olgu) 1 olguda ALT yüksekliği (EİAEİ kullanmayan olgu) --1 ciddi hematolojik 1 ciddi hematolojik toksisitetoksisite--2 2 olguda tedavi beyin kanaması nedeniyle sonlandırılmışolguda tedavi beyin kanaması nedeniyle sonlandırılmış

1 PR, 10 SD 1 PR, 10 SD

KEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLARKEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLARİMATİNİBİMATİNİB--TEMOZOLOMİDTEMOZOLOMİD

Sathornsumetee S., ASCO 2006, Abstract: 1560

NonNon--randomizerandomize gözlemgözlem44 olgu44 olguCerrahi ve RT sonrasıCerrahi ve RT sonrası--19 olgu 19 olgu TalidomidTalidomid 200 mg/gün200 mg/gün--25 olgu 25 olgu TalidomidTalidomid (200 mg/gün) + (200 mg/gün) +

TMZ (200 mg/gün, 5 gün, 28 günde bir TMZ (200 mg/gün, 5 gün, 28 günde bir

KEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLARKEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLARTALİDOMİDTALİDOMİD--TEMOZOLOMİDTEMOZOLOMİD

17 17 hfhf36 36 hfhfmTTPmTTP

63 63 hfhfThalidomitThalidomit103 103 hfhfTalidomitTalidomit + TMZ+ TMZmOSmOS

Baumann F, J Neurooncol 2004

Faz I/II çalışma, 60 Faz I/II çalışma, 60 nüksnüks GBMGBMVatalanibVatalanib: 500 mg: 500 mg--10001000--12501250--1500 mg/gün1500 mg/günTMZ : 200 mg/gün, 5 gün, 28 günde birTMZ : 200 mg/gün, 5 gün, 28 günde bir

VatalanibVatalanib: 500 mg: 500 mg--10001000--12501250--1500 mg/gün1500 mg/günCCNU :130 mg/mCCNU :130 mg/m22, 6 haftada bir, 6 haftada bir

KEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLARKEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLARVATALANİB VATALANİB -- TEMOZOLOMİD/LOMUSTİNTEMOZOLOMİD/LOMUSTİN

10.4 hafta10.4 hafta15.7 hafta15.7 haftamTTPmTTP

--1 PR1 PR--8 SD8 SD

--3 PR3 PR--19 SD19 SD

YanıtYanıt--VatalanibVatalanib 750 mg ile devam ediliyor750 mg ile devam ediliyorMTD ulaşılamamışMTD ulaşılamamışMTDMTD

-- 500 mg 500 mg FebrilFebril nötropeninötropeni 1 olgu1 olgu1000 1000 mg’damg’da FebrilFebril nötropeninötropeni 1 olgu1 olgu

--1000 1000 mg’damg’da G4 G4 TransaminazTransaminaz ↑↑ 1olgu 1olgu

--1500 mg 1 1500 mg 1 BaşdönmesiBaşdönmesiDLTDLT

VATALANİB+CCNUVATALANİB+CCNU (n=23)(n=23)VATALANİB + TMZ (n=37)(n=37)

Reardon D, ASCO 2004 Abstrakt: 1513

İİki aşamalı Faz I, ki aşamalı Faz I, nüksnüks malignmalign gliomagliomaBirinci aşamaBirinci aşama: O: O66--BG’inBG’in AGT’ıAGT’ı tam tam inhibeinhibe eden eden dozun saptanmasıdozun saptanması

--15 olgu alınmış 15 olgu alınmış --OO66--BGBG 120 mg/m120 mg/m22 iv iv infinf..⇒⇒ 30 30 mg/mmg/m22/gün/gün 48 48 saat saat sürekli sürekli infüzyoninfüzyon sonrası sonrası kraniotomikraniotomi ile tümör ile tümör örneklemesi örneklemesi

--Tüm olgularda verilen başlangıç dozunda tümör Tüm olgularda verilen başlangıç dozunda tümör

AGT baskılanması sağlanmış. AGT baskılanması sağlanmış.

KEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLARIKEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLARIOO66--BENZYLGUANİNBENZYLGUANİN--TEMOZOLOMİDTEMOZOLOMİD

İİkinci aşamakinci aşama: 38 olgu: 38 olgu

--OO66--BGBG 120 mg/m120 mg/m22 60 60 dkdk infüzyoninfüzyon sonrası sonrası

30 mg/m30 mg/m22/gün 48 saat Sürekli /gün 48 saat Sürekli İnfüzyonİnfüzyon ile ile

--TMZ:150TMZ:150--200200--267267--355355--472472--628 mg/m628 mg/m2,2,

28 gün 12 28 gün 12 siklussiklus

MTD TMZ dozu: 432 mg/mMTD TMZ dozu: 432 mg/m22

DLT: DLT: MiyelotoksisiteMiyelotoksisite

1 CR, 7 SD 1 CR, 7 SD Quinn JA, J Clin Oncol, 2005

KEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLARKEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLAROO66--BENZYLGUANİNBENZYLGUANİN--TEMOZOLOMİDTEMOZOLOMİD

KEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLARKEMOTERAPÖTİK AJANLARLA KOMBİNASYONLARBEVACİZUMAB BEVACİZUMAB -- İRİNOTEKANİRİNOTEKAN

--7 PR7 PR--1 SD1 SD

11 olgu BEV+ İRİ11 olgu BEV+ İRİ2 olgu BEV + 2 olgu BEV + KarboplatinKarboplatin1 olgu BEV + 1 olgu BEV + EtopositEtoposit

1414PopePopeRetrospektif Retrospektif

TOKSİSİTETOKSİSİTEYANITYANITŞŞEMAEMAnnÇALIŞMAÇALIŞMA

1 CR1 CR9 PR9 PR(RR:% 63)(RR:% 63)--mPFSmPFS:24 :24 hfhf

9 PR+ SD9 PR+ SD

3232

2929

--Beyin kanaması yokBeyin kanaması yok--4 4 TrombotikTrombotik olayolay--2 2 ProteinüriProteinüri

--BEV: 10 mg/mBEV: 10 mg/m22 2 2 hfhf birbir--125 mg/m125 mg/m22 2 2 hfhf birbir--EİAEİ : 340 mg/mEİAEİ : 340 mg/m22

VredenburgVredenburg20062006

--17 DiareDiare--7 7 MyelosupresyonMyelosupresyon--5 5 EpistaksisEpistaksis--1 Beyin kanması1 Beyin kanması--1 Barsak Per.1 Barsak Per.

--BEV:5 mg/kg, 14 günde birBEV:5 mg/kg, 14 günde bir--İRİ: 125 mg/mİRİ: 125 mg/m22/hafta 4 /hafta 4 hfhf11--2hf ara2hf ara

StarkStark--VanceVance20052005

HEDEFE YÖNELİK AJANLARIN BİRBİRLERİYLE KOMBİNASYONUHEDEFE YÖNELİK AJANLARIN BİRBİRLERİYLE KOMBİNASYONU

EGFR İNHİBİTÖRÜ + EGFR İNHİBİTÖRÜ + mTORmTOR İNHİBİTÖRÜ KOMBİNASYONUİNHİBİTÖRÜ KOMBİNASYONUGEFİTİNİB + SİROLİMUS (RAPAMYCİN)GEFİTİNİB + SİROLİMUS (RAPAMYCİN)

--RaşRaş--DiareDiare--MukozitMukozit

--5 PR5 PR--14 SD14 SDmTTPmTTP:12hf:12hf

--GefitnibGefitnib: 500 mg: 500 mgErlotinibErlotinib : 150 mg: 150 mg--SirolimusSirolimus: 6 mg : 6 mg ⇒⇒ 4mg 4mg

2828DohertyDoherty2006 Faz I2006 Faz I

TOKSİSİTETOKSİSİTEYANITYANITŞŞEMAEMAnnÇALIŞMAÇALIŞMA

--2 PR2 PR--13 SD13 SD

3434 --MukozitMukozit--DiareDiare--RshRsh,,--TromboitopeniTromboitopeni--HipertrigliseridemiHipertrigliseridemi

MTD: MTD: EİAEİEİAEİ--GefitinibGefitinib:500 mg :500 mg --1000 mg1000 mg--SirolimusSirolimus: 5 mg : 5 mg --10 mg10 mg

ReardonReardon2006 FAZ I2006 FAZ I

EGFR İNHİBİTÖRÜ + EGFR İNHİBİTÖRÜ + mTORmTOR İNHİBİTÖRÜ KOMBİNASYONUİNHİBİTÖRÜ KOMBİNASYONUGEFİTİNİB + EVEROLİMUS (RAD001)GEFİTİNİB + EVEROLİMUS (RAD001)

Pilot çalışma,19 Pilot çalışma,19 nüksnüks GBM GBM --GefitnibGefitnib : 250 mg/gün: 250 mg/gün--EverolimusEverolimus : 70 mg/hafta: 70 mg/hafta5 PR, 2 SD5 PR, 2 SDmPFSmPFS: 2.6 ay: 2.6 ayG3 G3 LenfopeniLenfopeni 8 olgu8 olguG4 epileptik atak 2 olguG4 epileptik atak 2 olgu

Nyugen TD, ACO 2006, Abstrakt: 1507

HEDEFE YÖNELİK AJANLARIN RADYOTERAPİ İLE KOMBİNASYONUHEDEFE YÖNELİK AJANLARIN RADYOTERAPİ İLE KOMBİNASYONUGEFİTİNİBGEFİTİNİB

RTOG 0211 Çalışması , Faz I/IIRTOG 0211 Çalışması , Faz I/II178 yeni tanı GBM178 yeni tanı GBMFaz Faz I’deI’de GefitinibGefitinib: 500 mg/gün: 500 mg/günFaz Faz II’deII’de RT 60 RT 60 GyGy

Eş zamanlı Eş zamanlı GefitinibGefitinib: 500 mg/gün,: 500 mg/gün,18 ay veya 18 ay veya progresyonaprogresyona kadarkadar

mPFSmPFS : 5.1 ay: 5.1 aymOSmOS : 11 ay (Tarihsel kontrollerde:11.5 ay): 11 ay (Tarihsel kontrollerde:11.5 ay)

Chakravarti A, ASCO 2006, Absrakt: 1527

Faz I, NCCTG NO177 ÇalışmasıFaz I, NCCTG NO177 Çalışması20 yeni tanı GBM20 yeni tanı GBMEş Eş zmanlızmanlı RT’denRT’den bir hafta önce bir hafta önce erlotiniberlotinib--RT 60 RT 60 GyGy, 6 , 6 hfhf--ErlotinibErlotinib 100 100 -- 150 150 –– 200 mg200 mgEİAEİ: 200 EİAEİ: 200 mg’danmg’dan başlanmışbaşlanmış100 ve 150 mg 100 ve 150 mg kohorttakohortta DLT: 1 DLT: 1 olgdaolgda StomatitStomatitmTTPmTTP: 26 : 26 hfhfmOSmOS:55 :55 hfhf

HEDEFE YÖNELİK AJANLARIN RADYOTERAPİ İLE KOMBİNASYONUHEDEFE YÖNELİK AJANLARIN RADYOTERAPİ İLE KOMBİNASYONUERLOTİNİBERLOTİNİB

Krishnan S, IJROBP ,2006

SONUÇLARSONUÇLARÇoğunun oral ajanlar olması avantaj Çoğunun oral ajanlar olması avantaj

Tek ajan olarak ılımlı bir etki mevcutTek ajan olarak ılımlı bir etki mevcutKombinasyonlarla etkinlik arttırılabilirKombinasyonlarla etkinlik arttırılabilirEtkisiz ajan ve kombinasyonların Etkisiz ajan ve kombinasyonların preklinikpreklinikaşamada saptanması gerekliaşamada saptanması gerekliÇalışmalarda EİAEİ kullananlar Çalışmalarda EİAEİ kullananlar stratifiyestratifiyeedilmeliedilmeliÇalışmalarda tümör Çalışmalarda tümör spesmenlerininspesmenlerinintoplanması gereklitoplanması gerekli

Clonazepam

Zonisamide

PrimidoneTiagabine

PhenobarbitalLevetiracetam

FosphenytoinTopiramate

PhenytoinLamotrigine

OxcarbazepineGabapentin

CarbamazepineValproic acid

ENZİM İNDÜKLEYECİ ANTİ-EPİLEPTİKLER

ENZİM İNDÜKLEMEYEN ANTİ-EPİLEPTİKLER

Teşekkürler...Teşekkürler...