Angelman syndrome

Kristján Þór Gunnarsson

Stúdentarapport

20.11.2006

Harry Angelman• 1915-1996• Breskur barnalæknir• Byrjaði ferli sinn hjá Booth Hall Children’s Hospital í

Manchester• Var læknir í síðari heimstyrjöldinni með the Royal Medical

Corps• Hóf störf á the Royal Liverpool Children’s Hospital • Varð ráðgefandi barnalæknir fyrir nokkra spítala í Warrington

1950• Það var þar snemma á sjöunda áratugnum sem hann skoðaði

þrjú börn sem virtust vera með sama erfðasjúkdóminn.. “Happy-Puppet syndrome”

• Skýrsla hans um sjúkdómin var birt 1965 og í kjölfarið fékk sjúkdómurinn nafnið Angelman syndrome

• Angelman Syndrome Foundation stofnuð 1987

Angelman sx

• Genetic disorder• Tengist genomic imprinting á 4 megabasa svæði

á litningi 15, 15q11-15q13• Algengi meðal barna og young adults er

1/10.000 – 1/20.000– Ef nota á eina tölu er mælt með 1/15.000– Erfitt að færa yfir á population þar sem lífár eru færri– Ekki til stúdíur sem hafa screenað nýbura til að finna

nýgengi

• Ekki munur milli kynja eða kynþátta

Angelman sx - Einkenni

• A. Alltaf til staðar (100%)– Mental retardation– Seinþroski (developmental delay)– Talörðugleikar, lítill eða enginn orðaforði, misþroski

(non-verbal meiri en verbal)– Truflun á hreyfingu og jafnvægi, yfirleitt gait ataxia og

skjálfandi útlimir– Sérkennileg hegðun: brosa mikið og fá löng og

“tilefnislaus” hlátursköst, mjög glöð að eðlisfari en mjög uppstökk.

– Hypermotoric og missa fljótt einbeitingu

Angelman sx - Einkenni

• B. Oft til staðar (í meira en 80%)– Seinkaður og ósamsvarandi höfuðvöxtur sem

leiðir venjulega til microcephaly um 2 ára– Flog, onset yfirleitt <3 ára aldri – Óeðlilegt EEG, einkennandi munstur með

“large amplitude slow-spike waves” (yfirleitt 2-3/s)

Angelman sx - Einkenni• C. Tengd einkenni (20-80%)

– Flatur hnakki – Occipital groove– Útistandandi tunga– Sprungin tunga, erfiðleikar við að kyngja – Vanþrif á nýburaskeiði – Skúffa (Prognathia)– Breiður munnur og bil á milli tanna – Slefa – Tugguhreyfingar – Tileygð (Strabismus) – Föl húð, ljóst hár og augu (miðað við fjöldskyldu)– Ofvirkir djúpsinareflexar í neðri útlimum – Flexed arm position, sérstaklega á ferð – Hitaóþol– Svefnörðugleikar– Heltekin af vatni

Angelman sx - Útlit

Angelman sx - Útlit

Angelman sx

• Greining:– Meðganga og fæðing eðlileg, höfuðmál

eðlilegt. Fæðingagallar ekki til staðar– Þroskaseinkun greinanleg um 6-12 mánaða

aldur– Bíókemía og hematologia eðlileg– Bygging heila eðlileg (hugsanlega cortical

atrophia á MRI eða CT)– Greining því fyrst og fremst klínísk– Hægt að gera litningarannsókn

Angelman sx

• Meðferð– Ekki til nein lækning við sjúkdómnum– Meðferð f.o.f. einkennameðferð

• Anti-seizure lyf• Hreyfiþjálfun, starfsþjálfun• Mál- og talkennsla

– Snýst um að bæta lífsgæði

Angelman sx

• Horfur:– Læknast aldrei– Ná aldrei fullum talþroska– Þurfa umönnun og eftirlit alla sína ævi– Hægt að bæta lífsgæði mikið með réttri þjálfun

Erfðafræðin

• Genetic disorder• Tengist genomic imprinting á 4 megabasa svæði

á litningi 15, 15q11-15q13• Hvað er genomic imprinting?

– Hvert litningapar hefur einn allele frá föður og einn frá móður

– Það er mismunandi hvaða svæði í hvaða allele eru virk

• Þessu er stjórnað með methyleringu á bösum (CpG)– Methyleruð svæði eru óvirk

– Á mannamáli = sum gen eru tjáð frá móður til að búa til prótein og önnur eru tjáð frá föður

Erfðafræðin

Erfðafræðin

• Þegar þessi svæði skaddast þá koma fram sjúkdómar– Ef skaði verður á geni (SNRPN) sem tjáð er

frá föður allele þá fáum við PWS– Ef skaði verður á geni (UBE3A) sem tjáð er

frá móður allele þá fáum við Angelman sx

Erfðafræðin

Erfðafræðin

Erfðafræðin

• Próteinið– Ubiquitin ligasa

prótein– Festir ubiquitin við

prótein og hjálpar þannig til við merkingu þeirra próteina sem á að brjóta niður

Erfðafræðin

• Búið að finna sum target-prótein UBE3A

• Ekki enn vitað hvaða target-prótein það eru sem tengjast beint heilavanstarfseminni

• Þó klárt mál að það er upphleðsla vissra próteina