UNIVERSITAS TRISAKTIFAKULTAS KEDOKTERAN - RSAL Dr. MINTOHARDJO

SINDROMA ANGELMAN

OlehSYLVIA ALVIODITA

DEPARTEMEN ANAK PROGRAM PROFESI DOKTERKEPANITERAAN DASAR2013

KATA PENGANTAR

Puji Syukur atas rahmat Tuhan Yang Maha Kuasa, karena atas KehendakNya referat ini dapat di selesaikan dengan judul SINDROMA ANGELMAN. Referat ini dibuat sebagai salah satu tugas dalam Program Profesi Dokter Kepaniteraan Dasar Ilmu Kesehatan Anak. Mengingat pengetahuan dan pengalaman penulis serta waktu yang tersedia untuk menyusunmakalah ini sangat terbatas, saya sadar masih banyak kekurangan baik dari segi isi, susunanbahasa maupun sistematika penulisannya. Untuk itu kritik dan saran kepada siapa saja yang membaca referat ini yang bersifat membangun sangat saya harapkan. Pada kesempatan yang baik ini, saya mengucapkan banyak terima kasih kepada dr. J B Lengkong, SpA selaku pembimbing Pendidikan Dasar Anak di RSAL dr. Mintohardjo, yang telah memberikan kontribusi dan meluangkan waktunya untuk mengajarkan materi selama PANDAS berlangsung. Tidak lupa mengucapkan terima kasih kepada orang tua dan adik saya yang selalu memberikan semangatnya dan mendoakan dalam setiap langkah saya dalam meraih gelar dr. Dan orang-orang disekitar yang saya sayangi.

Jakarta, 7 November 2013

Sylvia Alviodita

PENDAHULUAN

Sindroma Angelman adalah kelainan genetik kompleks yang terutama mempengaruhi sistem saraf. Fitur karakteristik dari kondisi ini meliputi pengembangan tertunda , cacat intelektual , gangguan berbicara yang parah , dan masalah dengan gerakan dan keseimbangan ( ataksia ) . Anak yang paling terkena dampak juga memiliki kejang berulang ( epilepsi ) dan ukuran kepala kecil ( mikrosefali ) . Keterlambatan perkembangan menjadi terlihat pada usia 6 sampai 12 bulan , dan tanda-tanda umum dan gejala lain biasanya muncul pada anak usia dini.

Anak-anak dengan sindrom Angelman biasanya selalu bahagia , sikap bersemangat dengan sering tersenyum , tertawa , dan gerakan tangan mengepak . Hiperaktif , rentang perhatian yang pendek , dan daya tarik dengan air yang umum . Anak yang paling terkena dampak juga memiliki kesulitan tidur dan membutuhkan tidur lebih sedikit dari biasanya.

Seiring bertambahnya usia , orang dengan sindrom Angelman menjadi kurang bersemangat , dan masalah tidur cenderung membaik. Namun , individu yang terkena terus memiliki cacat intelektual , gangguan berbicara yang parah , dan kejang sepanjang hidup mereka . Orang dewasa dengan sindrom Angelman memiliki fitur wajah khas yang dapat digambarkan sebagai " kasar . " tanda umum lainnya termasuk kulit dan rambut berwarna terang dan abnormal sisi ke sisi kelengkungan tulang belakang ( scoliosis ) . Harapan hidup orang dengan kondisi ini tampaknya mendekati normal.

DEFINISI

Sindrom Angelman adalah kelainan genetik yang menyebabkan cacat perkembangan dan masalah neurologis, seperti kesulitan berbicara, menyeimbangkan, berjalan dan, dalam beberapa kasus, kejang. Tersenyum dan ledakan tawa yang sering adalah umum untuk orang dengan sindrom Angelman, kepribadian bersemangat. Sindrom Angelman biasanya tidak terdeteksi sampai orang tua mulai melihat keterlambatan perkembangan saat bayi berusia sekitar 6 sampai 12 bulan. Kejang sering dimulai ketika anak berusia antara 2 dan 3 tahun. Orang dengan sindrom Angelman cenderung menjalani hidup normal, tetapi mereka mungkin menjadi kurang bersemangat seiring bertambahnya usia. Tanda dan gejala lainnya tetap. Pengobatan untuk sindrom Angelman berfokus pada pengelolaan masalah medis dan perkembangan anak.

EPIDEMIOLOGI

Harry Angelman, seorang dokter anak yang bekerja di Warrington, Inggris, pertama kali dilaporkan tiga anak dengan kondisi ini pada tahun 1965. [1] Angelman kemudian dijelaskan pilihannya dengan judul "PUPPET CHILDREN" untuk menggambarkan kasus ini sebagai terkait dengan lukisan minyak yang dilihatnya sambil berlibur di Italia.Meskipun prevalensi sindrom Angelman tidak diketahui secara tepat, ada beberapa perkiraan. Data terbaik yang tersedia berasal dari penelitian anak-anak usia sekolah, usia 6-13 tahun, tinggal di Swedia dan dari Denmark mana diagnosis AS anak di klinik medis dibandingkan dengan periode 8 tahun sekitar 45.000 kelahiran. Penelitian Swedia menunjukkan SEBAGAI prevalensi sekitar 1/20, 000 dan studi Denmark menunjukkan minimal SEBAGAI prevalensi sekitar 1/10, 000.Demikian juga , tidak diketahui berapa persen dari individu dengan Sindroma Angelmas tidak terdiagnosis , meskipun hal ini diharapkan untuk menjadi signifikan. Oleh karena itu , untuk memperkirakan jumlah orang dengan Sindroma Angelman hidup dalam masyarakat , itu akan akurat untuk membagi setiap diperkirakan SEBAGAI prevalensi angka ke sejumlah total populasi .

Dengan informasi ini , tampak bahwa prevalensi Sindroma Angelman di kalangan anak-anak dan dewasa muda adalah antara 1/10, 000 dan 1/ 20, 000 . Disarankan untuk menggunakan 15/1 , 000 angka jika sosok tunggal diperlukan . Untuk proyeksi penduduk , perkiraan menggunakan tingkat kelahiran dapat digunakan . Sebagai contoh, jika suatu daerah memiliki tingkat kelahiran sekitar 200.000 / tahun itu akan diperkirakan bahwa sekitar 13 bayi akan lahir setiap tahun dengan Sindroma Angelman .

ETIOLOGI

Banyak karakteristik Angelman sindrom hasil dari hilangnya fungsi gen yang disebut UBE3A. Orang-orang biasanya mewarisi satu salinan gen UBE3A dari setiap orangtua. Kedua salinan gen ini diaktifkan (aktif) dalam banyak jaringan tubuh. Di daerah tertentu dari otak, bagaimanapun, hanya salinan diwariskan dari ibu. Aktivasi gen ini orangtua-spesifik disebabkan oleh fenomena yang disebut imprinting genom. Jika salinan dari gen ibu UBE3A hilang karena perubahan kromosom atau mutasi gen, seseorang tidak akan memiliki salinan aktif gen di beberapa bagian otak.Beberapa mekanisme genetik yang berbeda dapat menonaktifkan atau menghapus salinan dari gen ibu UBE3A. Sebagian besar kasus sindrom Angelman (sekitar 70 persen) terjadi ketika segmen kromosom ibu mengandung 15 gen ini dihapus. Dalam kasus lain (sekitar 11 persen), sindrom Angelman disebabkan oleh mutasi dalam salinan dari gen ibu UBE3A.Dalam persentase kecil kasus, sindrom Angelman terjadi ketika seseorang mewarisi dua salinan kromosom 15 dari ayah nya bukan satu salinan dari setiap orangtua. Fenomena ini disebut disomy uniparental ayah. Jarang, sindrom Angelman juga bisa disebabkan oleh penataan ulang kromosom disebut translokasi, atau oleh mutasi atau cacat lainnya di wilayah DNA yang mengontrol aktivasi dari gen UBE3A. Perubahan genetik abnormal dapat mematikan (menonaktifkan) UBE3A atau gen lain pada salinan ibu kromosom 15.

KLASIFIKASI

1. Consistent ( 100 % ) Keterlambatan perkembangan , fungsional Gangguan berbicara , penggunaan minimal kata-kata; keterampilan komunikasi reseptif dan non-verbal yang lebih tinggi daripada yang lisan Gerakan atau keseimbangan gangguan , biasanya ataksia atau gerakan anggota badan gemetar perilaku hypermotoric , rentang perhatian yang pendek

2. Frequent ( lebih dari 80 % ) Pertumbuhan yang tidak proporsional dalam lingkar kepala , biasanya mengakibatkan microcephaly ( absolut atau relatif ) pada usia 2 Kejang , onset biasanya < 3 tahun Abnormal EEG , pola karakteristik dengan amplitudo gelombang lambat - lonjakan besar

3. Associated ( 20-80 % ) Strabismus Kulit dan mata hipopigmentasi Menyodorkan lidah , mengisap Refleks tendon Hiperaktif Masalah Feeding pada bayi Peningkatan kepekaan terhadap panas Mulut lebar ,gangguan tidur Sering drooling , lidah menonjol Ketertarikandengan air Berlebihan mengunyah

PATOGENESIS

Sindrom Angelman adalah kelainan genetik . Ini paling sering disebabkan oleh masalah dengan gen terletak pada kromosom 15 disebut ubiquitin - protein ligase E3A ( UBE3A ) gen . Gen adalah segmen DNA yang menyediakan cetak biru untuk semua karakteristik kita . Kita menerima gen, dari orang tua kita . Satu salinan berasal dari ibu , dan salinan lain berasal dari ayah. Sebuah gen yang hilang atau rusak, Kedua gen dalam pasangan biasanya aktif . Ini berarti bahwa sel-sel kita menggunakan informasi dari kedua salinan ibu dan salinan ayah dari masing-masing pasangan gen . Namun dalam sejumlah kecil gen , hanya satu salinan dari sepasang gen aktif . Kegiatan setiap salinan gen tergantung pada apakah itu ditularkan dari ibu atau dari ayah Anda . Kegiatan ini gen orangtua - spesifik disebut pencetakan . Dalam gen ini , ketika salinan yang biasanya aktif hilang atau rusak, menyebabkan masalah dalam fungsi dan karakteristik dikendalikan oleh gen tersebut . Normalnya , hanya salinan dari gen ibu UBE3A aktif di otak , yang disebabkan oleh apa yang dikenal sebagai imprinting genomic . Sebagian besar kasus sindrom Angelman terjadi ketika bagian dari kromosom ibu 15 , yang berisi gen ini , yang hilang atau rusak . Dalam sejumlah kecil kasus , sindrom Angelman terjadi ketika dua salinan gen ayah diwariskan , bukan satu salinan ibu ayah dan satu ( disomy uniparental ayah ) .Beberapa mekanisme genetik yang berbeda dapat menonaktifkan atau menghapus salinan dari gen ibu UBE3A. Sebagian besar kasus sindrom Angelman (sekitar 70 persen) terjadi ketika segmen kromosom ibu mengandung 15 gen ini dihapus. Dalam kasus lain (sekitar 11 persen), sindrom Angelman disebabkan oleh mutasi dalam salinan dari gen ibu UBE3A.Dalam persentase kecil kasus, sindrom Angelman terjadi ketika seseorang mewarisi dua salinan kromosom 15 dari ayah nya bukan satu salinan dari setiap orangtua. Fenomena ini disebut disomy uniparental ayah. Jarang, sindrom Angelman juga bisa disebabkan oleh penataan ulang kromosom disebut translokasi, atau oleh mutasi atau cacat lainnya di wilayah DNA yang mengontrol aktivasi dari gen UBE3A. Perubahan genetik abnormal dapat mematikan (menonaktifkan) UBE3A atau gen lain pada salinan ibu kromosom 15. Penyebab sindrom Angelman tidak diketahui dalam 10 sampai 15 persen dari individu yang terkena. Perubahan yang melibatkan gen atau kromosom lain mungkin bertanggung jawab atas gangguan dalam kasus ini.

Pada beberapa orang yang memiliki sindrom Angelman, hilangnya gen yang disebut OCA2 dikaitkan dengan rambut berwarna terang dan kulit licin. Gen OCA2 terletak pada segmen kromosom 15 yang sering tiak ada pada orang dengan gangguan ini. Namun, hilangnya gen OCA2 tidak menyebabkan tanda-tanda dan gejala sindrom Angelman. Protein yang dihasilkan dari gen ini membantu menentukan pewarnaan (pigmentasi) pada kulit, rambut, dan mata.

MANIFESTASI KLINIK

GAMBAR 1(A) AS patient with 15q11-13. (B) AS patient with uniparental disomy. (C) AS patient with imprinting defect. (D) AS patient with UBE3A mutation.

1. Consistent ( 100 % ) Keterlambatan perkembangan , fungsional Gangguan berbicara , penggunaan minimal kata-kata; keterampilan komunikasi reseptif dan non-verbal yang lebih tinggi daripada yang lisan Gerakan atau keseimbangan gangguan , biasanya ataksia atau gerakan anggota badan gemetar perilaku hypermotoric , rentang perhatian yang pendek

2. Frequent ( lebih dari 80 % ) Pertumbuhan yang tidak proporsional dalam lingkar kepala , biasanya mengakibatkan microcephaly ( absolut atau relatif ) pada usia 2 Kejang , onset biasanya < 3 tahun Abnormal EEG , pola karakteristik dengan amplitudo gelombang lambat - lonjakan besar

3. Associated ( 20-80 % ) Strabismus Kulit dan mata hipopigmentasi Menyodorkan lidah , mengisap Refleks tendon Hiperaktif Masalah Feeding pada bayi Peningkatan kepekaan terhadap panas Mulut lebar ,gangguan tidur Sering drooling , lidah menonjol Ketertarikandengan air Berlebihan mengunyah

PEMERIKSAAN PENUNJANG

1. Chromosome size, shape and number

2. Missing chromosomes (fluorescence in situ hybridization/ FISH)

3. Parental DNA pattern (DNA methylation test)

4. Gene mutation

DIAGNOSIS

Diagnosis sindrom Angelman, Metode Diagnosis meliputi pemeriksaan untuk fitur klinis sindrom Angelman dan melakukan tes DNA.Sindrom Angelman mungkin keliru untuk autisme karena gejala serupa termasuk perilaku hiperaktif, masalah berbicara dan mengepakkan tangan. Namun, seorang anak dengan sindrom Angelman sangat ramah, tidak seperti anak autis. Adalah penting bahwa anak dengan hati-hati didiagnosis, karena kadang-kadang sindrom Angelman dan autisme berdua hadir.Kondisi lain yang berbagi beberapa karakteristik umum dengan sindrom Angelman termasuk sindrom Rett, sindrom Lennox Gastaut-dan cerebral palsy non-spesifik.

DIAGNOSIS BANDING1. AUTISME2. SINDROM RETT3. SINDROM LENNOX GASTAUT

PENATALAKSANAAN

Karena tidak ada cara untuk memperbaiki cacat kromosom, tidak ada obat untuk sindrom Angelman. Pengobatan berfokus pada pengelolaan masalah medis dan perkembangan yang di sebabkan oleh cacat kromosom.

1. Obat anti-kejang. Obat mungkin diperlukan untuk mengontrol kejang yang disebabkan oleh sindrom Angelman.2. Terapi fisik. Anak-anak dengan sindrom Angelman dapat belajar berjalan lebih baik dan mengatasi masalah gerakan lain dengan bantuan terapi fisik.3. Terapi komunikasi. Walaupun orang-orang dengan sindrom Angelman biasanya kemampuan bahasa verbalnya kurang , dengan kalimat sederhana dia bisa berkomunikasi, terapi komunikasi dapat membantu. Kemampuan bahasa nonverbal dapat dikembangkan melalui bahasa isyarat dan komunikasi gambar.4. Terapi perilaku. Terapi perilaku dapat membantu anak-anak dengan sindrom Angelman mengatasi hiperaktif dan rentang perhatian yang pendek, yang dapat membantu dalam kemajuan perkembangan. Meskipun tingkat pengembangan orang dengan sindrom Angelman dapat mencapai bervariasi, banyak yang keluar dan mampu membangun hubungan dengan teman dan keluarga.

PROGNOSIS

Tingkat keparahan gejala yang berhubungan dengan sindrom Angelman bervariasi secara signifikan di seluruh mereka yang terkena dampak. Beberapa ucapan dan tingkat yang lebih besar dari perawatan diri yang mungkin di antara yang paling sangat terpengaruh. Sayangnya, berjalan dan penggunaan bahasa isyarat sederhana mungkin berada di luar jangkauan yang lebih sangat berpengaruh. Partisipasi awal dan terus secara fisik, pekerjaan (yang berkaitan dengan pengembangan keterampilan kontrol motorik), dan komunikasi, terapi diyakini akan meningkatkan secara signifikan prognosis (di bidang kognisi dan komunikasi) dari individu dipengaruhi oleh AS. Selanjutnya, mekanisme genetik tertentu yang mendasari kondisi diperkirakan berkorelasi dengan prognosis umum dari orang yang terkena. Pada salah satu ujung spektrum, mutasi pada gen UBE3A diperkirakan berkorelasi dengan paling tidak terpengaruh, sedangkan penghapusan lebih besar pada kromosom 15 yang dianggap sesuai dengan yang paling terkena dampak.

PENCEGAHANDalam kasus yang jarang terjadi, sindrom Angelman dapat dilewatkan dari orang tua yang terkena dampak untuk anak melalui gen cacat. Jika Anda khawatir tentang riwayat keluarga sindrom Angelman, atau jika Anda sudah memiliki anak dengan sindrom Angelman, Anda mungkin ingin berbicara dengan dokter atau konselor genetik untuk membantu merencanakan kehamilan berikutnya.

PENUTUP

Beberapa mekanisme genetik yang berbeda dapat menonaktifkan atau menghapus salinan dari gen ibu UBE3A. Sebagian besar kasus sindrom Angelman (sekitar 70 persen) terjadi ketika segmen kromosom ibu mengandung 15 gen ini dihapus. Dalam kasus lain (sekitar 11 persen), sindrom Angelman disebabkan oleh mutasi dalam salinan dari gen ibu UBE3A.Dalam persentase kecil kasus, sindrom Angelman terjadi ketika seseorang mewarisi dua salinan kromosom 15 dari ayah nya bukan satu salinan dari setiap orangtua. Fenomena ini disebut disomy uniparental ayah. Jarang, sindrom Angelman juga bisa disebabkan oleh penataan ulang kromosom disebut translokasi, atau oleh mutasi atau cacat lainnya di wilayah DNA yang mengontrol aktivasi dari gen UBE3A. Perubahan genetik abnormal dapat mematikan (menonaktifkan) UBE3A atau gen lain pada salinan ibu kromosom 15.Karena tidak ada cara untuk memperbaiki cacat kromosom, tidak ada obat untuk sindrom Angelman. Pengobatan berfokus pada pengelolaan masalah medis dan perkembangan yang di sebabkan oleh cacat kromosom.Dengan informasi ini , tampak bahwa prevalensi Sindroma Angelman di kalangan anak-anak dan dewasa muda adalah antara 1/10, 000 dan 1/ 20, 000 . Disarankan untuk menggunakan 15/1 , 000 angka jika sosok tunggal diperlukan . Untuk proyeksi penduduk , perkiraan menggunakan tingkat kelahiran dapat digunakan . Sebagai contoh, jika suatu daerah memiliki tingkat kelahiran sekitar 200.000 / tahun itu akan diperkirakan bahwa sekitar 13 bayi akan lahir setiap tahun dengan Sindroma Angelman .

DAFTAR PUSTAKA

^ Jump up to: abAngelman, Harvey (1965). "'Puppet' Children: A report of three cases". Dev Med Child Neurol. 7 (6): 681688. doi:10.1111/j.1469-8749.1965.tb07844.x. Jump up ^ Facts about Angelman syndrome (PDF). Anonymous. Angelman syndrome Foundation (USA) website. Retrieved September 29, 2012. Jump up ^ White HE, Durston VJ, Harvey JF, Cross NC (2006). "Quantitative analysis of SNRPN(correction of SRNPN) gene methylation by pyrosequencing as a diagnostic test for Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome". Clin. Chem. 52 (6): 100513. doi:10.1373/clinchem.2005.065086. PMID16574761. Jump up ^ Weeber E, Levenson J, Sweatt J (2002). "Molecular genetics of human cognition". Mol Interv 2 (6): 37691, 339. doi:10.1124/mi.2.6.376. PMID14993414. ^ Jump up to: a b Williams C (2005) Neurological aspects of the Angelman syndrome Brain & Development 27: 8894 Jump up ^ Dan, B., Angelman syndrome: Current understanding and research prospects. Epilepsia, 2009. 50(11): p. 23312339. Jump up ^ Williams CA, Angelman H, Clayton-Smith J et al. (1995). "Angelman syndrome: consensus for diagnostic criteria. Angelman syndrome Foundation". Am. J. Med. Genet. 56 (2): 2378. doi:10.1002/ajmg.1320560224. PMID7625452. Jump up ^ Williams CA, Beaudet AL, Clayton-Smith J et al. (2006). "Angelman syndrome 2005: updated consensus for diagnostic criteria". Am. J. Med. Genet. A 140 (5): 4138. doi:10.1002/ajmg.a.31074. PMID16470747. Jump up ^ Andersen WH, Rasmussen RK, Strmme P (2001). "Levels of cognitive and linguistic development in Angelman syndrome: a study of 20 children". Logopedics, phoniatrics, vocology 26 (1): 29. doi:10.1080/140154301300109044. PMID11432411. Jump up ^ Buntinx IM, Hennekam RC, Brouwer OF et al. (March 1995). "Clinical profile of Angelman syndrome at different ages". American Journal of Medical Genetics 56 (2): 17683. doi:10.1002/ajmg.1320560213. PMID7625442. Jump up ^ Lossie A, Driscoll D (1999). "Transmission of Angelman syndrome by an affected mother". Genet Med 1 (6): 2626. doi:10.1097/00125817-199909000-00004. PMID11258627.