tendencias y desafÍos de la industria farmacÉutica y su influencia en la propiedad industrial...

TENDENCIAS Y DESAFÍOS DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA Y SU INFLUENCIA EN LA PROPIEDAD

INDUSTRIAL

Seminario sobre Patentes Químicas y Farmacéuticas

Montevideo Gemma Esteban GarcíaDiciembre 2015

ÍNDICE

1. Situación actual de la industria farmacéutica.

2. El objeto de protección en Farmacia.

3. Excepciones a la protección en Farmacia.

4. Extensiones de la patente farmacéutica.

5. Estrategia de protección en Farmacia.

6. El caso del besilato de amlodipina.

SITUACIÓN ACTUAL Y PREVISIONES DE LA INDUSTRIA

FARMACÉUTICA

• El coste del desarrollo de un medicamento.

• El valor de lo intangible: Las patentes farmacéuticas.

• Los genéricos.

INTRODUCCIÓN

• La industria farmacéutica se encuentra en un momento de transición, marcado por los siguientes aspectos:

• La expiración de los derechos de patente de medicamentos que han sido grandes ventas.

• El rápido crecimiento de los genéricos.

• Las oportunidades de los mercados emergentes.

• La tendencia cada vez más extendida de externalizar parte de la investigación.

• Estos aspectos darán lugar a la configuración de un nuevo entorno:

• Reformulación general de las inversiones en I+D.

• Cambio de enfoque hacia los fármacos de origen biológico.

• Caída del número de patentes. 4

INTRODUCCIÓN

Solicitudes PCT en Farmacia

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

SuizaChinaAlemaniaJapónEEUUMundial

Fuente: OECD Stat.Extracts - EPO PATSTAT 2015/065

INTRODUCCIÓN

• La industria farmacéutica clásica se ha basado en los medicamentos blockbuster (superventas: con ventas superiores a 1 billón de dólares al año), el menos durante su historia reciente:

• Cubren grandes poblaciones.

• Permiten a las compañías elevados ingresos.

• En la actualidad confluyen una serie de factores:

• Cambios en los sistemas nacionales de salud (de Occidente).

• Crisis financiera.

• Nuevo paradigma de los propios laboratorios.

que han provocado un cambio en el perfil del medicamento superventas:

• Ahora se dirige a necesidades no cubiertas, de alta complejidad, que requieren mayores inversiones.

MEDICINA PERSONALIZADA 6

INTRODUCCIÓN: PREVISIONES

• Según las previsiones para el mercado farmacéutico en 2018, los superventas del futuro serán:

• Oncología: Fármacos diseñados a partir de los rasgos genéticos del tumor.

• Medicamentos antirreumáticos: Envejecimiento de la población.

• Antidiabéticos: Hábitos de vida sedentarios.

• Los medicamentos que sufrirán un mayor aumento de ventas serán:

• Anticoagulantes: Aumentarán las ventas en un 11,5%.

• Vacunas: Tendencia contraria en España. 7

INTRODUCCIÓN: PREVISIONES

INTRODUCCIÓN

• Algunas compañías ya han apostado por un nuevo modelo de innovación y de I+D que les permitirá definir el nuevo modelo de superventas.

• Algunos de los medicamentos con mejores perspectivas de mercado, que serán los superventas del futuro:o Sofosvubir (GILEAD), ya comercializado contra la hepatitis C, sus

ventas serán millonarias en los próximos años.o GS-79777/GS-5885 (GILEAD), aún no aprobado, en fase III, para el

tratamiento de la hepatitis C, debido al crecimiento del mercado de antivirales en los países emergentes.

o Palbociclib (PFIZER), un inhibidor oral selectivo de quinasas dependientes de ciclina (CDK): Terapia innovadora para el tratamiento potencial del cáncer de mama.

¿Cuánto cuesta desarrollar un medicamento?

• Según la industria farmacéutica: En 2012 la investigación y desarrollo de un nuevo medicamento suponía una inversión total de 1.172 millones de euros (1.506 millones de dólares), seis veces más que en 1979.

Fuente: Farmaindustria

EL COSTE DEL DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO

¿Cuánto cuesta desarrollar un medicamento?

...según la versión de la industria, cada nuevo fármaco que ponen en el mercado requiere más de 800 millones de dólares en investigación. Sin embargo, un estudio que recopiló datos de 117 proyectos de investigación concluyó que el coste rondaría solamente 75 u 80 millones de dólares.

No obstante, las inversiones necesarias para el lanzamiento de un nuevo fármaco han experimentado un fuerte incremento debido al mayor número de ensayos clínicos necesarios antes de su comercialización. Este aumento es consecuencia de una legislación más estricta, que procura mejorar la seguridad de los pacientes, pero también del hecho de que los nuevos fármacos se parecen cada vez más a los antiguos, lo que obliga a realizar más pruebas para poder demostrar las pequeñas diferencias con el fármaco antiguo. Fuente: Wikipedia

Inversión global en I+D

• La inversión global de la industria farmacéutica en actividades de I+D fue de 137.000 millones de euros en 2012, 30.000 de ellos en Europa.

Fuente: Farmaindustria12

Inversión global en I+D

Fuente: Farmaindustria13

PLAZOS

Fuente: Farmaindustria 14

PLAZOS: Han aumentado notablemente en los últimos años.

RESULTADOS

• En 2011, de más de 3.200 moléculas en desarrollo, sólo fueron autorizadas 35 nuevas medicinas, lo que refleja una tasa de éxito de alrededor del 1,1% en todos los procesos de I+D que emprende la industria farmacéutica.

• Sólo 3 de cada 10 medicamentos comercializados generan ingresos que superan los costes medios de I+D.

INTRODUCCIÓNResumiendo…

• El coste del desarrollo del producto es mucho mayor que el de la misma producción.• ¡La industria farmacéutica vende el conocimiento del

producto!• El desarrollo del producto precisa mucho tiempo

(generalmente entre 10 y 12 años).• ¡Cada vez parece más difícil descubrir nuevos medicamentos!• En la mayoría de los casos es imposible guardar las

invenciones como secretos industriales.• ¡Sin sistema de patentes no existiría la industria

farmacéutica tal y como la conocemos!17

EL DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO: LAS PATENTESINVESTIGACIÓN Y BÚSQUEDA DE NUEVAS MOLÉCULAS ENSAYOS

PRECLÍNICOS ENSAYOS CLÍNICOS I, II, III

SOLICITUD DE PATENTES

MOLÉCULA FINAL

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PRODUCCIÓN Y VENTA

LAS PATENTES EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA

TOP Ventas en USA en 2011 TOP Ventas en USA en 2013

LAS PATENTES EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA

• Expiración de patentes blockbusters

CUANDO LA PATENTE EXPIRA…

• El precio del fármaco baja: precio de referencia.

• Otros productos (genéricos) que contienen el mismo principio activo llegan al mercado e intentan captar un porcentaje de dicho mercado.

Las ventas caen, y los ingresos.Aumenta el número de

litigios, especialmente en el caso de los blockbusters.21

• El aumento del número de litigios en el área farmacéutica es una clara tendencia.

¿Qué es el precio de referencia?

• Precio máximo de un medicamento que el Estado está dispuesto a financiar. Asegura que el usuario siempre pueda disponer de un genérico de igual o inferior precio al de referencia.

• Es significativamente menor que el precio del medicamento antes de la salida de los genéricos.

• Cuando el medicamento tenga un precio superior al de referencia, hay dos alternativas:

• Aceptar el medicamento prescrito pagando la diferencia entre su precio y el de referencia.

• Aceptar la sustitución por una especialidad farmacéutica genérica de precio igual o inferior al de referencia.

CUANDO LA PATENTE EXPIRA: GENÉRICOS

Requisitos regulatorios

• El lanzamiento de un fármaco está supeditado a la correspondiente autorización sanitaria.

• La venta de los productos genéricos posteriores dependerá en gran parte de las condiciones de la primera autorización:

• El genérico necesita demostrar bioequivalencia.

• La exclusividad de datos de la que goza el fármaco original puede evitar la salida de los genéricos incluso si no hay protección de patente.

• Los biosimilares tienen requisitos regulatorios mucho más exigentes.

• La industria química no tiene limitaciones adicionales comparables, aunque el REACH (equivalente al Registro Sanitario en compuestos químicos) ha aumentado enormemente los requisitos regulatorios.

EL VALOR DE LO INTANGIBLE

Una empresa con pérdidas y otra con ganancias tienen el mismo valor…

• Los principales activos de la empresa descubridora son:

• Patentes• Extensiones de patentes para farmacia (CCPs y pediátricas) y

productos fitosanitarios.• Know-how, aunque en farmacia no suele ser tan importante como en

otros sectores químicos debido a la dificultad de mantenerlo.• Estudios clínicos que permiten la aprobación de medicamentos,

nuevas indicaciones o muestran ventajas frente a otros medicamentos (marketing).

• Exclusividad de datos que ofrecen las autorizaciones.• Estudios para satisfacer los requisitos del Reach.• Red de comercialización (enfocada a médicos en el sector

farmacéutico). 27

• Los principales activos de la empresa de genéricos son:

• Libertad de operación para lanzar el producto (medicamento) en la fecha más temprana posible, sin infringir la patente.

• Estudios de bioequivalencia que permiten la aprobación del genérico.

• Fases clínicas, en el caso de los biosimilares.

• Exclusividad Párrafo IV (sólo en USA) Red de comercialización (enfocada a médicos en el sector farmacéutico).

UN SISTEMA ÚNICO DE PATENTES

• Cada vez existe una mayor armonización internacional de las diferentes leyes (ADPIC: Acuerdo sobre los Aspectos de los Derechos de Propiedad Intelectual).

• En cada país existe un único sistema de patentes para la protección de todas las tecnologías.

• Existen pocas menciones a las tecnologías específicas en las leyes de patentes.

• La materia viva es una de las excepciones.

• NO hay un marco especial para tratar las invenciones químicas o farmacéuticas, aunque los requisitos regulatorios sí suponen un marco especial para su comercialización. 29

LAS PATENTES FARMACÉUTICAS

•Derechos que no da una patente:

• NO da derecho a fabricar/comercializar el producto patentado. La patente puede incurrir en:• Infracción de normas legales (¿homologación o autorización

sanitaria?)

• Infracción de patentes anteriores en vigor.

• Se concede sin garantía de validez.

• ¡En farmacia existe un gran número de patentes y, sobre todo, solicitudes de muy dudosa validez!

LA PROTECCIÓN DE LA PATENTE

¿Cuánto dura la protección efectiva en el campo farmacéutico?

• Generalmente la protección per se del API dura 15 años desde el primer lanzamiento de una especialidad farmacéutica.

• La comercialización generalmente ocurre en torno a 10 años después de la primera solicitud de patente.

• La protección puede extenderse hasta 5 años (no más de 15 años desde la primera autorización en un país de la UE) mediante un Certificado Complementario de Protección (CCP).

LA PROTECCIÓN DE LA PATENTE: BARRERAS ADICIONALES

• La estrategia de la empresa para alargar la protección en el tiempo:

• Solicitudes de patentes de polimorfos, galénica, sales, … justo antes del lanzamiento del API puede extender hasta 5 años la protección efectiva (si no hay alternativas viables, p. ej. usos, perfiles de liberación, regímenes de dosificación…).

• La empresa de genéricos necesitará llevar a cabo estudios de libertad de operación incluso tras la caducidad de la primera patente. 32

CUANDO LA PATENTE EXPIRA: ESTRATEGIAS PARA EXTENDER LA VIDA DE LA PATENTE

• Nuevas formulaciones:• Formulaciones de liberación sostenida. P. ej.: Fluoxetin (Lilly).

• Estereoisómeros:• Racémicos y enantiómeros. P. ej.: Omeprazol y esomeprazol.

• Combinaciones: • P. ej.: Paracetamol y codeína.

• Nuevos usos médicos:• P.ej.: Uso de finasterida para la hiperplasia de próstata benigna y

la alopecia.33

OTRAS ESTRATEGIAS COMERCIALES

Química Farmacéutica Bayer Nombre comercial en España (N 102885)

Aspirina

Marca Comercial en España (M 0040313)

PatenteUS 644077

OTRAS ESTRATEGIAS COMERCIALES

En algunos países también está protegida como diseño industrial.

La patente de la Viagra (PFIZER) comenzó a expirar en Europa en 2013 (en USA lo hará en 2019).

EL OBJETO DE LA PROTECCIÓN EN FARMACIA

• Productos: Fórmulas Markush Formas cristalinas Sales

• Procedimientos• Usos médicos

¿QUÉ SE PUEDE PROTEGER EN FARMACIA?

• PRODUCTOS

• PROCEDIMIENTOS

• USOS

Compuestos activosIntermediosAnálogosEnantiómerosFormas polimórficasSalesComposicionesMetabolitosProfármacosFormas cristalinasFormulaciones galénicas

Rutas sintéticas de principios activosPreparación de formulacionesUsos terapéuticos

Usos como intermedios37

PRODUCTOS: PRINCIPIOS ACTIVOS

• Patentes de Producto o de principio activo (API, active pharmaceutical ingredient).

• Moléculas nuevas que tienen un uso terapéutico.

• No se habían divulgado antes, por lo que son nuevas por sí mismas.

• “Patente primaria”: La primera patente que cubre un determinado producto que es biológicamente activo.

• “Patente secundaria”: Todas aquellas patentes que se construyen sobre la base de la primera y que cubren el agente activo de una forma nueva.

PRODUCTOS: INTERMEDIOS• Son moléculas que no son farmacéuticamente activas en sí mismas, pero

que pueden utilizarse en un procedimiento químico para sintetizar un agente activo.

• Las reivindicaciones de intermedios pueden ser esenciales para la estrategia de propiedad industrial de una compañía farmacéutica, ya que pueden evitar que sus competidores fabriquen el compuesto activo.

PRODUCTOS: SALES Y POLIMORFOS• SALES: Muchas moléculas pueden existir en forma de sales, que se

forman por reacción química entre un ácido y una base.

• La selección de la sal correcta puede ser esencial para el éxito de un producto, ya que una sal concreta puede tener propiedades más ventajosas que otra.

o Capacidad de absorción en el organismo.

o Estabilidad, que permite un almacenamiento más sencillo y económico.

• POLIMORFOS: Muchas moléculas pueden existir en diversas formas cristalinas, que se diferencian en la forma de los cristales.

• Las distintas formas polimórficas de un principio activo pueden tener distintas propiedades, siendo algunas de ellas más ventajosas.

PRODUCTOS: HIDRATOS Y SOLVATOS

• Los agentes farmacéuticamente activos pueden existir en diferentes formas solvatadas.

• Los solvatos se forman cuando una molécula del agente activo en estado cristalino se asocia con una o más moléculas de disolvente, formando, de alguna manera, una mezcla entre el principio activo y el disolvente.

• Cuando el disolvente es agua, los solvatos se denominan hidratos.

• Los solvatos de agentes activos pueden tener propiedades ventajosas desde el punto de vista farmacéutico.

PRODUCTOS: METABOLITOS

• Cuando las sustancias se administran a un mamífero, las enzimas del organismo pueden modificarlas químicamente para producir nuevas moléculas que se conocen como metabolitos.

• En algunos casos, se ha descubierto que un agente activo no tiene ningún efecto terapéutico en el organismo hasta después de haber sido metabolizado.

• Es el metabolito el que tiene actividad farmacológica, por lo que es necesario protegerlo mediante patente.

PRODUCTOS: PROFÁRMACOS

• Son moléculas inactivas formadas por modificación química de un compuesto farmacéuticamente activo.

• Cuando se administran a mamíferos, sin embargo, los procedimientos metabólicos que tienen lugar en el organismo eliminan dicha modificación química para dar lugar al agente activo.

• Los profármacos se fabrican normalmente cuando el agente activo no tiene capacidad de encontrar su camino en el torrente sanguíneo cuando se administra por una ruta habitual.

PRODUCTOS: COMBINACIONES DE FÁRMACOS

• Las combinaciones de dos o más agentes farmacéuticamente activos pueden dar lugar a efectos inesperados o sorprendentes.

• P. ej., dos fármacos, al combinarse, pueden tener un efecto sinérgico.

PRODUCTOS: FORMULACIONES Y FORMAS GALÉNICAS

• Son las preparaciones farmacéuticas de un agente farmacéuticamente activo:

• Tabletas, suspensiones orales o soluciones para inyección que comprenden el ingrediente activo y los excipientes farmacéuticos.

• Los excipientes pueden tener efectos en el comportamiento del agente activo, con frecuencia colaboran en su liberación en el organismo.

• La protección para estos productoses también muy importante para lascompañías farmacéuticas, ya que

son las formulaciones farmacéuticas las que se comercializan.

PRODUCTOS: TAMAÑO DE PARTÍCULA Y DISPOSITIVOS

• TAMAÑO DE PARTÍCULA: Las partículas de los principios activos pueden tener diferentos tamaños y formas, que pueden dar lugar a propiedades ventajosas, por ejemplo cuando una partícula en concreto es mucho más apropiada para el proceso de fabricación de una forma galénica.

• DISPOSITIVOS: Son productos utilizados para liberar un agente activo, cuyas partículas pueden tener diferentes tamaños. P. ej: inhalador de polvo seco, parche transdérmico, etc.

• Las reivindicaciones de dispositivos pueden tener una gran importancia económica si una compañía encuentra un modo nuevo y mejorado para la administración de un fármaco.

REIVINDICACIONES DE PROCEDIMIENTO

PROCEDIMIENTOS DE OBTENCIÓN:

• Métodos para la preparación de un agente activo o de intermediospara su síntesis.

• Su protección mediante patentes puede ser muy importante comercialmente tanto para las empresas descubridoras como para las de genéricos si se pueden encontrar procedimientos sustancialmente más sencillos y baratos que otros.

REIVINDICACIONES DE PROCEDIMIENTO

RÉGIMEN DE ADMINISTRACIÓN

• La cantidad y frecuencia con la que se administra un fármaco puede alterar las características del fármaco o el tratamiento, y así dar lugar a un efecto mejorado.

• P. ej., se puede producir una reducción de los efectos secundarios manteniendo la eficacia del fármaco.

REIVINDICACIONES DE USO MÉDICO

• Los métodos de tratamiento terapéutico o quirúrgico del cuerpo humano o animal se encuentran excluidos de patentabilidad por el Convenio de Patente Europea (y por la Ley Española 11/1986), lo que supone un obstáculo para la obtención de una patente para un uso médico de una sustancia conocida.

• Según el Convenio de Patente Europea, los productos se definen como “apropiados para su uso como medicamentos” (reivindicación de primer uso médico).

• Si una compañía encuentra un uso médico nuevo para un medicamento conocido, puede obtener una patente para ese nuevo uso médico.

• Esto se conoce como “protección al producto limitado por el uso” (use-limited product protection) para segundos y posteriores usos médicos.

REIVINDICACIONES DE USO MÉDICO

• Método de tratamiento, NO PATENTABLE (Art. 58(c) EPC, Art.6.3 LP):

• Uso del producto X para el tratamiento de la enfermedad Y.

• Redacción de las reivindicaciones de uso terapéutico:

• Primer uso médico:o Producto X para su uso como medicamento.

• Segundo uso médico:o Producto X para su uso en el tratamiento de la enfermedad Y.

• Reivindicación tipo-Suizo (única permitida en España para cualquier uso terapéutico):

o Uso del producto X para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad Y. 50

PRIMER USO MÉDICO

• Reivindicación de primer uso médico:

• Producto X para su uso como medicamento.

• Es un tipo de patente de producto que sólo existe en el sector farmacéutico.

• Permite el desarrollo de moléculas con interés terapéutico que de otro modo no serían investigadas ya que no sería posible obtener patentes de producto.

• En la EPO, esta clase de reivindicaciones es una excepción al principio general de que las reivindicaciones de producto sólo puede obtenerse para productos totalmente nuevos.

USOS MÉDICOS

• Primer uso médico:

• Producto X para su uso como medicamento.

(X es conocido, p.ej., como herbicida)

• Producto según reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del asma.

• Segundo uso médico:

• Producto X para su uso en el tratamiento del cáncer.

(incluso si X es conocido para un uso médico, si la nueva reivindicación es inventiva respecto al uso conocido).

• Producto X para su uso en el tratamiento de la leucemia.

(incluso si se conoce el uso de X es cáncer, con la condición de que el uso en leucemia sea inventivo, ya que la leucemia es un tipo de cáncer).52

SEGUNDO USO MÉDICO

• En la EPO (y la OEPM) las nuevas aplicaciones terapéuticas pueden basarse en:

• Un grupo nuevo de pacientes que se somete a tratamiento con un producto conocido para la misma enfermedad. (T 233/96).

• Un régimen de dosis diferente de un producto conocido. (G 02/8).

• Un modo de administración diferente de un producto conocido (T 51/93).

REIVINDICACIONES DE USOS MÉDICOS

RECOMENDACIÓN para los solicitantes:

• Introducir en la descripción de la solicitud los diferentes tipos de formatos aceptados en los diferentes países:

• Reivindicaciones de producto (EPO)

• Reivindicaciones tipo-Suizo (España)

• Reivindicaciones de método de tratamiento (USA)

REQUISITOS DE PATENTABILIDAD

• Novedad

• Actividad inventiva

• Aplicación industrial

• Claridad (y otros requisitos de las reivindicaciones)

• Suficiencia en la descripción

• Unidad de invención

PARTICULARIDADES DE LAS PATENTES FARMACÉUTICAS

• Solicitudes cuyo objeto de protección son:

• Fórmulas de Markush.

• Formas cristalinas.

• Sales.

FÓRMULAS MARKUSH

• Varias alternativas en una reivindicación

(a veces muy numerosas).

• Una reivindicación, independiente o dependiente, se puede referir a varias alternativas, con la condición de que el número y la presentación de dichas alternativas en una reivindicación:

• No haga que la reivindicación sea oscura o difícil de construir.

• Que la reivindicación reúna los requisitos de unidad de invención.57

FORMAS CRISTALINAS

• Hay tres tipos de formas cristalinas:

• Polimorfos: Dos cristales con la misma composición química pero con diferente estructura interna.

• Cocristales: Una entidad cristalina en la que se incorpora más de una sustancia molecular a la celda unitaria. Es un cristal multicomponente, excluyendo a sales y solvatos.

• Sales: Se forman por reacción entre un ácido y una base, con transferencia de un protón, dando lugar a un enlace electrostático entre iones de cargas opuestas.

FORMAS CRISTALINAS

• En los compuestos farmacéuticos, el estado amorfo es normalmente el primero en ser sintetizado y protegido.

• Después se intenta llegar a un compuesto con estructura cristalina, que generalmente tiene mejores propiedades: comportamiento más reproducible, mayor solubilidad, mayor tiempo de vida, mayor estabilidad para ser almacenado.

• Se entiende que la forma cristalina es un producto diferente a la forma amorfa. Se identifica por su espectro de rayos X y por su nuevo procedimiento de síntesis.

• Muchas empresas farmacéuticas utilizan las formas cristalinas para extender la duración de la protección de la patente, por lo que tienen un gran interés económico.

FORMAS CRISTALINAS: CLARIDAD Y SUFICIENCIA

¿Cómo se definen los polimorfos?

• Por sus parámetros físico-químicos: o Espectro de difracción de rayos X en polvo o de cristal únicoo Espectroscopía IR o Ramano Espectro de RMN-13C en estado sólidoo Métodos térmicos: TGA, DTA, DSC

• Por su procedimiento de obtención: Reivindicación producto-por-procedimiento.

• Otras definiciones: “Forma cristalina δ del compuesto X“

• NO admisibles60

FORMAS CRISTALINAS: CLARIDAD Y SUFICIENCIA

• Los parámetros deben ser fiables.

• Las condiciones de medida deben incluirse en las reivindicaciones (con algunas excepciones).

• Si se utilizan parámentros no habituales o aparatos de medida que no son accesibles en el estado de técnica, las reivindicaciones pueden incurrir en falta de claridad, ya que no es posible la comparación con el estado de la técnica.

• Directrices de la EPO, F-IV, 4.11 y 4.18

FORMAS CRISTALINAS: ACTIVIDAD INVENTIVA (T 777/08)

• La Cámara de Recursos de la EPO (T777/08) concluyó que los polimorfos no cumplen el requisito de actividad inventiva porque la posibilidad de descubrir cristales diferentes de un compuesto es evidente, una vez se conoce el polimorfismo.

• Sólo cuando un polimorfo específico muestra efectos sorprendentes, ese polimorfo será patentable. Las propiedades normales que se esperan en un cristal (más grande, mejor, filtrable y con mejor secado) no serán suficientes para conferirle actividad inventiva.

• Se pueden admitir patentes de procedimiento para polimorfos.

• Los mismos criterios se aplican a isómeros ópticos.62

FORMAS CRISTALINAS

• Entonces, ¿realmente es importante proteger las formas cristalinas?

• SÍ: Una forma cristalina es impredecible.

• SÍ: Una forma cristalina puede tener propiedades terapéuticas únicas u otras ventajas.

• SÍ: Una forma cristalina puede tener propiedades que le confieran patentabilidad.

SALES: ACTIVIDAD INVENTIVA

• Las sales se obtienen normalmente para aumentar la estabilidad y/o la solubilidad de un fármaco.

• El procedimiento de obtención de una sal a partir del agente activo en forma ácida o básica generalmente es evidente para el químico que trabaja en este campo técnico.

• Las nuevas sales tendrán actividad inventiva sólo si presentan ventajas inesperadas si se comparan con el estado de la técnica anterior.

Leo Pharmaceutical vs SandozDecisión del Tribunal: La patente delproducto monohidrato fue revocada en Alemania, Holanda e Italia. 64

EXCEPCIONES A LA PROTECCIÓN EN FARMACIA

• Cláusula Bolar.

• Exclusividad de datos.

CLÁUSULA BOLAR

• La excepción de uso experimental es una de las excepciones a los derechos conferidos por la patente, que es especialmente relevante en patentes relativas a fármacos.

• La realización de investigación y ensayos con el fin de conseguir la aprobación de los requisitos regulatorios (por parte de la FDA en USA, la EMA en la Unión Europea o los procedimientos nacionales en los países europeos) no constituye infracción durante un período limitado antes del fin de la protección de la patente.

CLÁUSULA BOLAR

• CONSECUENCIAS de la Cláusula Bolar:

• Se permite a los fabricantes de genéricos preparar los genéricos antes de la fecha de expiración de la patente del producto correspondiente.

• El genérico está preparado para lanzarse al mercado justo en el momento en que expire la patente del primer producto.

• Historia de la exención de uso experimental:• USA (1984)

• Japón (a finales de los 90), Israel (98), Canadá

• Europa (2004)

• Australia lo permitía durante la extensión de la patente (CCP), pero no durante la vida de la patente. 67

CLÁUSULA BOLAR

• Antes de 1984, el uso experimental de un fármaco para obtener la aprobación de los requisitos regulatorios para lanzar una versión genérica de un producto farmacéutico patentado se consideraba infracción en USA, si se producía antes de la fecha de expiración de la patente del producto correspondiente.

• El caso ROCHE vs. BOLAR (flurazepam) llegó a los tribunales en 1984.

• La decisión final determinó que:

• El uso de un producto farmacéutico patentado para ensayar una versión genérica para conseguir la autorización de la FDA no podía considerarse un uso experimental y, por tanto, constituía una infracción de la patente.

• Según esto, los ensayos para conseguir la aprobación de la FDA no podían realizarse antes de la fecha de expiración de la patente.

CLÁUSULA BOLAR

• En 1984, en respuesta al caso Roche vs. Bolar, el Congreso de USA modificó la ley federal relativa a Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (Food, Drug and Cosmetic Act) por medio de la ley Hatch-Waxman relativa al Precio de los Medicamentos, la Competencia y la Restauración de los Plazos en Patentes (Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act), incluyendo la excepción experimental.

• Según esta excepción, no serán infracción los usos razonablemente relacionados con el desarrollo y envío de información al amparo de una ley federal que regule la fabricación, el uso o venta de fármacos o productos biológicos veterinarios.

• Con la excepción de un nuevo fármaco para animales o producto biológico veterinario que se fabrica utilizando ADN recombinante, ARN recombinante, tecnología de hibridomas u otros procedimientos que implican técnicas específicas de manipulación genética.

CLÁUSULA BOLAR: DIRECTIVA 2004/27/EC

• En la UE se reguló una excepción equivalente con la Directiva 2004/27/EC (Artículo 1.8 (6)):

• 6. “La realización de los estudios y ensayos necesarios para la aplicación de los párrafos 1, 2, 3 y 4 y los consiguientes requisitos prácticos no se considerarán contrarios al derecho sobre patentes ni a los certificados de protección complementaria para medicamentos”.

• Los actos encaminados a la obtención de una autorización de comercialización de un genérico no constituye infracción de patente.

CLÁUSULA BOLAR: TRASPOSICIÓN DE LA DIRECTIVA

• La implementación de la Cláusula Bolar en España se realizó mediante al modificación del Artículo 52.1 de la Ley de Patentes (Excepciones a la protección).

• Los derechos conferidos por la patente no se extenderán:

b) A los actos realizados con fines experimentales que se refieran al objeto de la invención patentada, en particular los estudios y ensayos realizados para la autorización de medicamentos genéricos, en España o fuera de España, y los consiguientes requisitos prácticos, incluidos la preparación, la obtención y utilización del principio activo para estos fines.

EXCLUSIVIDAD DE DATOS

• La aprobación de un medicamento supone la realización de un extenso trabajo experimental, tanto en animales como en humanos, para demostrar que el medicamento es seguro y eficaz (Fases clínicas I, II y III).

• Posteriormente las empresas de genéricos pueden referirse a esos datos ya entregados por el titular de la autorización y demostrando únicamente bioequivalencia (también se puede exigir la entrega de muestras).

• Esto sólo puede hacerse una vez ha pasado un periodo establecido: Exclusividad de datos.

• La Directiva Europea 2004/27/EC establece 10 años de exclusividad de datos para los productos farmacéuticos, que se pueden extender a 11 años.

• Los periodos de exclusividad de datos se conocen como la fórmula “8+2+1”.

• En ese período:

Las autoridades regulatorias NO pueden aceptar solicitudes de autorización de comercialización por parte de los fabricantes de genéricos.

• Los fabricantes de genéricos pueden:

• Confiar en los resultados de los ensayos preclínicos y clínicos de los productos farmacéuticos de referencia, y solicitar una autorización de comercialización basada en bioequivalencia después de 8 años (periodo de exclusividad de datos) desde la primera autorización de comercialización.

• Comercializar el producto 2 o 3 años después del período de 8 años (cuando se conceda una indicación innovadora en los primeros 8 años después de la autorización de comercialización inicial).

• Es decir:

• Se puede hacer el registro a partir del año 8 desde la primera autorización, pero no se puede comercializar hasta después del año 10.

• Se extiende a 11 años se en el periodo inicial de 8 años el titular de la autorización ha conseguido la aprobación de al menos una nueva indicación del producto con suficiente interés.

DIRECTIVA 2004/27/EC

• Disposición tipo Bolar:

• Los estudios clínicos y otros requisitos prácticos para conseguir las autorizaciones sanitarias no suponen infracción de patentes.

• Exclusividad de datos: 8 + 2 + 1

• Se puede hacer el registro a partir del año 8.

• No se puede salir al mercado hasta el año 10 u 11.75

CLÁUSULA BOLAR: TIPOS DE ENSAYOS

• Hay diferentes interpretaciones en cuanto a los tipos de ensayos cubiertos por la Cláusula Bolar:

• Todos los países están de acuerdo en que los ensayos de bioequivalencia necesarios para introducir un genérico están cubiertos por esta cláusula.

• Algunos países, Alemania, Francia y Bélgica, p. ej., aceptan que la Bolar también cubre los ensayos de los medicamentos innovadores. Otros, como Holanda, niegan esta posibilidad.

• El Reino Unido ha cambiado su Ley para permitir cualquier tipo de ensayo clínico.

EXTENSIONES DE LA PATENTE EN FARMACIA

• Certificados Complementarios de Protección.

• Extensión pediátrica.

EXTENSIÓN DE LA PROTECCIÓN DE LA PATENTE

• Autorización de comercialización de un fármaco:

• Coste: 200-500 millones de dólares

• Fecha: 10-12 años después de la primera solicitud de patente.

• Comparado con otros sectores:

• Se requiere una mayor inversión.

• Tienen sólo 8-10 años de exclusividad para cubrir costes.

• Las extensiones de la duración de las patentes farmacéuticas se introdujeron para promover la innovación al compensar por el largo plazo necesario para obtener la autorización regulatoria de estos productos antes de poder ponerlos en el mercado.

EXTENSIÓN DE LA PROTECCIÓN DE LA PATENTEHistoria

• US (1984): Ley de Hatch-Waxman.

• JP (1988)

• IT (1991) y FR (1990), en sus Leyes Nacionales.

• REGLAMENTO (CEE) Nº 1768/92 de 18 de junio de 1992 relativo a la creación de un certificado complementario de protección para productos farmacéuticos.

• REGLAMENTO (CE) Nº 1610/96 de 23 de julio de 1996 relativo a la creación de un certificado complementario de protección para productos fitosanitarios.

• Europa (1993...)

• AU (1995)79

CERTIFICADOS COMPLEMENTARIOS DE PROTECCIÓN

• REGLAMENTO (CEE) Nº 1768/92 de 18 de junio de 1992 relativo a la creación de un Certificado Complementario de Protección (CCP) para productos farmacéuticos.

• Adoptado por todos los países miembros de la UE.

• Entró en vigor el 2 de enero de 2003.

• España, Grecia y Portugal se incorporaron en 1998.

• En la práctica, aplicable a los productos autorizados a partir de julio de 1997 (6 meses de plazo para solicitar el CCP).

• También fue adoptado en otros países europeos: Islandia, Noruega y Suiza.

• Las leyes anteriores existentes en Francia e Italia quedaron sin efectos ante la entrada en vigor del Reglamento. 80

CERTIFICADOS COMPLEMENTARIOS DE PROTECCIÓN • ¿Qué es un CCP?

• Nuevo título nacional de propiedad industrial que alarga la duración del derecho de exclusividad de la patente, a caballo entre el sistema de patentes y el de autorizaciones previas de comercialización.

• Expedido por las Oficinas de Patentes de los Estados miembros.

• Tiene efecto desde la fecha de expiración de la patente de base.

• Un mismo producto patentado y con autorización de comercialización en diversos Estados miembros podrá obtener otros tantos CCPs nacionales.

• Aplica a agentes biológicamente activos, medicamentos humanos o animales y productos de protección de las plantas (fitosanitarios, como insecticidas o herbicidas).

FINALIDAD DE LOS CCPs

• Armonizar las diferencias existentes en los sistemas nacionales de patentes en el sector de la investigación farmacéutica.

• Garantizar una protección suficiente a las compañías para el desarrollo de medicamentos en la Unión Europea:

• El periodo que transcurre entre la presentación de una solicitud de patente para un nuevo fármaco y la fecha de la autorización de comercialización reduce la protección efectiva conferida por la patente, y puede comprometer la amortización de las inversiones.

• La falta de protección suficiente puede conducir a los centros de investigación ubicados en la UE a buscar otros países que ofrezcan una mayor protección.

• Garantizar la libre circulación de mercancías (productos farmacéuticos) sin distorsionar la competencia, evitando las disparidades entre las distintas legislaciones nacionales. 82

CCPs: REQUISITOS PARA SU OBTENCIÓN

• El producto para el que se solicita el CCP debe cumplir, como producto farmacéutico y en el momento de la solicitud en un Estado miembro, las siguientes condiciones:

• Estar protegido por una patente de base en vigor.

• Tener concedida una autorización de comercialización como producto farmacéutico.

• La autorización de comercialización debe ser la primera autorización para poner el producto en el mercado como producto farmacéutico.

• No haber sido objeto ya de un CCP.

EFECTOS DE LOS CCPs

• El CCP confiere los mismos derechos que la patente, estando sujeto a las mismas limitaciones y obligaciones que ésta.

• Patente de base de producto: limitados a las utilizaciones del producto autorizadas antes de la caducidad de la patente.

• Patente de base de procedimiento: limitados al procedimiento de obtención del producto autorizado.

• Patente de base de uso: limitados a la utilización reivindicada y autorizada antes de la caducidad de la patente.

CCPs: DURACIÓN

• El Certificado no puede concederse por un período superior a 5 años.

• La duración de la protección conferida por una patente y por el certificado complementario de protección asociado no puede exceder de 15 años desde la primera autorización de comercialización en la UE (tiempo estimado para la protección de los medicamentos si no estuvieran sujetos a la autorización previa de comercialización).

Presentación de la solicitud

Fin de la protección de la

patente

Primera autorización de comercialización

20 años 5 años

Protección de la

patente

Máxima protección del CCP

15 años

Máxima protección desde la primera autorización de comercialización 86

• Duración de la extensión de la patente por un CCP

• El plazo más corto de los siguientes:

• 5 años desde la fecha de expiración de la patente

• 15 años desde la primera autorización de comercialización en un Estado de la UE.

• Para los nuevos productos, las patentes y las posibles extensiones expirarán probablemente al mismo tiempo en todos los países de la UE.

Aparición simultánea de genéricos87

CERTIFICADOS COMPLEMENTARIOS DE PROTECCIÓN • Resumiendo…

• Solicitud y Título de Propiedad Industrial Nacional.

• Se solicita en los seis meses siguientes a la primera autorización de comercialización de un producto en un Estado miembro.

• El producto debe estar protegido por una patente de base: de producto, de procedimiento de preparación o de uso, a elección del solicitante.

• El CCP alarga la protección de la patente elegida, pero está limitado al producto farmacéutico.

• Una patente puede tener más de un CCP, si tiene más de un principio activo.

• Un producto, en principio, sólo puede tener un CCP. 88

CCPs: PRODUCTOS FITOSANITARIOS

• Se puede obtener para:

• Cualquier producto protegido por una patente de base en vigor;

• Cualquier producto para la protección de las plantas que ha recibido una autorización de comercialización (la primera);

• Cualquier producto que todavía no ha sido objeto de un certificado.

• Efecto de un CCP para productos fitosanitarios:

• El CCP confiere los mismos derechos que la patente de base y está sometido a las mismas limitaciones y obligaciones.

EXTENSIÓN PEDIÁTRICA

• REGLAMENTO (CEE) Nº 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo relativo a los productos farmacéuticos para uso pediátrico.

• Establece un sistema de requisitos, compensaciones e incentivos, junto con medidas horizontales, para asegurar que los productos farmacéuticos que se investigan, desarrollan y autorizan cubren las necesidades terapéuticas de los niños.

• Artículo 36: El titular de la patente o Certificado Complementario de Protección tendrá una extensión de 6 meses del periodo de protección.

• Si se concede, se puede elegir:

• 6 meses adicionales de protección al CCP o

• Extensión de un año de la exclusividad de datos (8+2+1) 90

ESTRATEGIA DE PROTECCIÓN EN FARMACIA

• La definición del objeto de la invención.

• La redacción de la solicitud de patente.

LA PROTECCIÓN DE LAS INVENCIONES

DEFINICIÓN DE LA INVENCIÓN

ESTRATEGIA DE LA PROTECCIÓN

REDACCIÓN DE LA SOLICITUD DE PATENTE

Aspectos que la empresa debe analizar:

• ¿De qué datos experimentales disponemos?

Datos experimentales vs. Estado de la técnica

• ¿Qué productos derivados de la invención son viables comercialmente?

• ¿Qué aspectos de la invención deben protegerse?93

ESTRATEGIA DE PROTECCIÓN

Y además:

• ¿Cuál es el modelo de negocio de la empresa?• Transferencia de resultados• Venta de productos• Servicios• Obtención de subvenciones

• ¿Qué se persigue con la patente?• Explotar la patente: fabricar y comercializar• Bloquear a los competidores

• Combatir una posible infracción por equivalencia de una patente de terceros

Ejemplo

• La invención es una composición para la preservación de órganos con varios componentes…

• ¿Cómo debemos definir la invención?

Estado técnica Invención

A (10%) A (15%)

B (30%) B (25%)

C (%5) C (%5)

D (5%) D (5%)

E (10%) E (10%)

F (25%) F (25%)

G (14%) G (14%)

H (1 %) Z (1 %)

• ¿Composición que comprende A, B, C, D, E, F, G y Z?

NO Patente débil

• ¿Qué se pretende con la patente (modelo de negocio)?

• ¿Cuál es el efecto técnico de los cambios en los componentes A, B y Z respecto al estado de la técnica?

• Si la presencia de más de un 10% de A tiene un segundo efecto técnico:

Composición que comprende más de un 10% del componente A…

• Si la presencia de más de un 28% de B tiene una desventaja técnica:

Composición que comprende menos de un 28% del componente B… 96

• ¿Cuáles son los límites en la protección?

• Dependerá del estado de la técnica y los datos experimentales.

• Podría haber más de una invención.97

ESTRATEGIA TÍPICA DE LA PROTECCIÓN

• En Farmacia es esencial alargar los plazos…

• La investigación continúa y permite ir modificando reivindicaciones.

• En cada etapa hay que preguntarse: ¿Qué le interesa a la empresa?

EL FUTURO DE LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA

COMPAÑÍAS DE

GENÉRICOSGRANDES

FARMACÉUTICAS

GENÉRICOS MEDICAMENTOS

PERSONALIZADOS

POLIMORFOSSALES

FORMAS GALÉNICASSEGUNDOS USOS

EL CASO DEL BESILATO DE AMLODIPINA

• La amlodipina es un compuesto con actividad bloqueadora de canales de calcio, utilizada como antihipertensivo y en el tratamiento de la angina de pecho, y cubierto por la patente EP 89167 (PFIZER).

• EP 244944 B1 (PFIZER): Patente de producto del besilato de amlodipina. El besilato (bencenosulfonato), que presenta numerosas ventajas, no se encuentra entre las sales divulgadas en la patente anterior, luego es nueva e inventiva.

• El besilato es una sal muy poco frecuente.101

• En España se protegió el procedimiento de preparación.

• Si el producto es nuevo e inventivo, el procedimiento para su preparación también es nuevo e inventivo a pesar de que:

• Los procedimientos de formación de sales (salificación) se encuentran en los libros elementales de Química Orgánica.

• Antecedente: besilato de sultamiciclina.

Reivindicación 1 de la patente ES 2012863 T3 (validación de EP 244944 B1):

• “Un procedimiento para la preparación de la sal de besilato de amlodipina, caracterizado por las etapas de hacer reaccionar amlodipina base con una solución de ácido bencenosulfónico o su sal amónica en un disolvente inerte y recuperar la sal besilato de amlodipina.”

• Elementos técnicos del procedimiento:

• Productos de partida: Amlodipina base + ácido bencenosulfónico.

• Medio de reacción: disolvente inerte.

• Producto final: Besilato de amlodipina.

• RICHTER-GEDEON (WO 01/02360 A1): Compañía húngara que pretende fabricar besilato de amlodipino, importarlo a España y comercializarlo como principio activo.

• Elementos técnicos del procedimiento:

• Productos de partida: Amida de amlodipina + ácido bencenosulfónico

• Medio de reacción: disolvente inerte

• Producto final: Besilato de amlodipina104

BESILATO DE AMLODIPINA

• Comparación entre la patente ES 2013803 y el ET:

• Productos de partida:

• Amlodipina base vs. Amida de amlodipina

• Ácido bencenosulfónico vs. Ácido bencenosulfónico

• Medio de reacción:

• Disolvente inerte vs. Disolvente inerte

• Producto final:

• Besilato de amlodipina vs. Besilato de amlodipina

• Diferencia entre ambos procedimientos:

• La utilización de amlodipina base en lugar de amida de amlodipina como producto de partida.

• Conocimiento general: Las amidas en medio ácido se hidrolizan para dar lugar a las correspondientes aminas.

• PFIZER: El procedimiento de RICHTER-GEDEON necesariamente transcurre a través de la amina libre.

• PFIZER demanda a RICHTER-GEDEON por infracción.

• ¿Es posible asegurar que el procedimiento divulgado en el ET pasa por la amina libre, teniendo en cuenta que en el medio hay un ácido?

• La discusión se basó en el mecanismo de la reacción del procedimiento de Richter-Gedeon.

• ¿Se encuentra la amina libre antes de formar el besilato?

• Y si así fuera: ¿Seríamos capaces de detectarla?

• En España se concluyó que había infracción, a pesar de que fue imposible detectar la amlodipina base (amina libre) en el procedimiento de Richter-Gedeon.

¡¡MUCHAS GRACIAS!!

Fuente de las imágenes: Pixabay109

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