neutropenia febril pdf

Neutropenia Febril:

Un enfoque racional.

Dr. Patricio Giacaman F.

Jefe de Servicio de Urgencia.

Pontificia Universidad Católica de Chile

NEUTROPENIA FEBRIL:

1. Definiciones

2. Epidemiología

3. Estratificación de riesgo

4. Terapia antibiótica inicial

5. Uso de antifúngicos

6. Profilaxis

7. Investigación y

8. Conclusiones

NEUTROPENIA FEBRIL: guías clínicas

NEUTROPENIA FEBRIL:

1. Definiciones

2. Epidemiología

3. Estratificación de riesgo

4. Terapia antibiótica inicial

5. Uso de antifúngicos

6. Profilaxis

7. Investigación y

8. Conclusiones

DEFINICIONES:

Paciente en Quimioterapia por Cáncer con:

Neutropenia ≤ 500 cel/mm3 o que se espera llegue a < 500 en 24-48 horas

Fiebre

Una medición de temperatura > 38,5ºC o dos

mediciones > 38,0ºC espaciadas por al menos una

hora.

Frecuencia 10-50% de pacientes con tumores sólidos

> 80% de pacientes con cáncer hematológico Leucemia aguda > linfoma

DEFINICIONES: El huesped.

Fisiopatología de paciente con cáncer

Neutropenia:

pérdida de fagocitosis

Infecciones rápidamente progresivas

Alteración barreras mucocutaneas

Mucositis

CVC

Alteración inmunidad humoral y celular según tipo

de cáncer y tratamiento

DEFINICIONES: El Ambiente

Hospitalizaciones frecuentes, Uso de antibióticos terapéuticos o profilácticos

Patrones de Resistencia bacteriana en Unidades de Oncología Presión selectiva sobre flora

Colonización por agentes resistentes

Actividad de virus respiratorios En la comunidad

En el Hospital

Exposición a construcciones Riesgo de colonización e invasión por Aspergillus spp.

DEFINICIONES: Episodios NF

Infecciones microbiológicamente documentadas Hemocultivos+

Cultivo sitio estéril+

Marcador serológico+

Infecciones clínicamente documentadas Foco clínico

Alteraciones imagenológicas

Fiebre de origen desconocido Estudio microbiológico negativo

Evaluación clínica y de imágenes negativa

No infecciosa: Fármacos. Cáncer, TVP

Temprana y Prolongada < 7 días

> 7 días

DEFINICIONES: Episodios NF

Klastersky J, JAC 1998; 41: SD:13-24

NEUTROPENIA FEBRIL:

Algoritmo de razonamiento

1. Definiciones

2. Epidemiología

3. Estratificación de riesgo

4. Terapia antibiótica inicial

5. Uso de antifúngicos

6. Profilaxis

7. Investigación y

8. Conclusiones

EPIDEMIOLOGIA

Diferente en cada centro Edad, enfermedad oncológica, métodos de laboratorio

disponibles, etc.

Agentes predominantes han fluctuado en el tiempo

’60-’70 Predominio de Infecciones bacilos gram-

’80-’90 Predominio de cocaeas gram+

Por aumento de CVC, profilaxis dirigida a gram-,

mucositis más intensas

’00 Equilibrio entre ambas con emergencia de antibioticoR

EPIDEMIOLOGIA

Diferente en cada centro Edad, enfermedad oncológica, métodos de laboratorio

disponibles, etc.

Agentes predominantes han fluctuado en el tiempo

’60-’70 Predominio de Infecciones bacilos gram-

’80-’90 Predominio de cocaeas gram+

Por aumento de CVC, profilaxis dirigida a gram-,

mucositis más intensas

’00 Equilibrio entre ambas con emergencia de antibiótico

Consenso Ch 2005: Necesidad de vigilar Infecciones en NFIDSA 2011: Programas de vigilancia

EPIDEMIOLOGIA NF UC

A partir de 2004 inicio de estudio de

vigilancia de infecciones en pacientes

neutropénicos

Etiología de infecciones

Estratificación de riesgo

Base de intervenciones futuras

EPIDEMIOLOGIA NF UC

EPIDEMIOLOGIA NF UC

EPIDEMIOLOGIA NF UC

Infecciones microbiológicamente documentadas

EPIDEMIOLOGIA NF UC

Infecciones microbiológicamente documentadas

Patrones de Resistencia en bacteremias

4/18 (22%) Enterobacterias

Resistentes a Cefalosporinas de 3ª generación

E. coli (3)

Enterobacter cloacae (1)

CGP

5/9 (55,6%) SCoN resistentes a oxacilina

1 E. faecium resistente a vancomicina patrón

van-B.

EPIDEMIOLOGIA NF UC

Inf. clínicamente documentadas

EPIDEMIOLOGIA: pronóstico NF UC

Etiología NF y Mortalidad

154 episodios de NF

87 pacientes; 71% cáncer hematológico

Infección documentada clínica o microbiológicamente

en 76%

FOD 24%

Mortalidad

Identificación microbiológica 14.5%

Foco clínico 10,1%

FOD 0%

EpidemiologíaNeutropenia Febril:

Clave en algoritmo de razonamiento

Conocer y seguir en el tiempo la epidemiología

local

1

NEUTROPENIA FEBRIL:

Algoritmo de razonamiento

1. Definiciones

2. Epidemiología

3. Estratificación de riesgo

4. Terapia antibiótica inicial

5. Uso de antifúngicos

6. Profilaxis

7. Investigación

8. Conclusiones

ESTRATIFICACION DE RIESGO

ESTRATIFICACION DE RIESGO

’80 terapia estándar a todos los pacientes con NF

’90 se busca diferenciar el tratamiento

pacientes de menor riesgo podrían tratarse con

antibióticos orales y en forma ambulatoria

Riesgo diferenciado

por clinica

Score de riesgo

Niños: Santolaya (PINDA Chile)

Adultos: Klastersky (EORTC/MASCC)

ESTRATIFICACION DE RIESGO

ESTRATIFICACION DE RIESGO POR CLINICA ALTO RIESGO

Neutropenia esperada > 7 días

Neutropenia profunda < 100 cel/mm3

Mucositis oral o gastrointestinal

Síntomas de alarma

Hipotensión

Neumonía o hipoxemia o infiltrados pulmonares

Dolor abdominal

Alteraciones neurológicas

Signos de infección del CVC

Elevación transaminasa > 5 sobre VN o falla renal aguda

Leucemia aguda, Cáncer no controlado

QMT inducción

EPOC

Estado funcional pobre

Edad avanzada

ESTRATIFICACION DE RIESGO

ESTRATIFICACION DE RIESGO POR

CLINICA BAJO RIESGO

Neutropenia esperada < 7 días

Estables, sin sintomas de alarma de Hipotensión,

Neumonía, Dolor abdominal o Alteraciones neurológicas

ESTRATIFICACION DE RIESGO:

MASCC ESTRATIFICACION DE RIESGO: MASCC

Característica Puntos

Episodio NF:

Síntomas/leves 5

Síntomas Moderados 3

Menor de 60 años 2

Sin deshidratación 3

Sin hipotensión 5

Sin EPOC 4

Tu sólido/no infec micótica 4

Fiebre ambulatoria 3

Bajo riesgo:

Score 21

Alto riesgo:

Score <21

Klastersky J et al. J Clin Oncol 2000; 18:3038-51.

ESTRATIFICACION DE RIESGO:

MASCC

Define pacientes con bajo riesgo de complicaciones. Sensibilidad 71%

Especificidad 68%

VPP 91%

Mala categorización 30%

En su validación en pacientes NF Solo 5% de 441 calificados de bajo riesgo presentaron

alguna complicación

De los 79 pacienets que se definió continuar tratamiento ambulatorio, solo 3 reingresaron.

ENFRENTAMIENTO INICIAL: MASCC en NF UC

Perfil clínico y categorización de riesgo de

neutropenia febril en pacientes adultos con cáncer

38 episodios de NF, categorizados según score

MASCC

14/53 (26%) episodios de alto riesgo

39/53 (74%) episodios de bajo riesgo

ENFRENTAMIENTO INICIAL: MASCC en NF UC

High risk (n=14) Low risk (n=39) p

APACHE II 223 143 0.000001

Blood culture (+) 29% 15% NS

Filamentous fungal infection (2/14) 14% (1/39) 3% NS

Monotherapy 25% 73% <0.05

Vancomicine first regimen 25% 17% NS

Failure first antibiotic regimen 88% 53% NS

Death 21% 2.6% 0.05

ICU 71% 10% 0.00003

Days of hospitalization 18 (6-35) 12 (2-100) NS

Days of neutropenia 8 (2-23) 4 (1-28) NS

Days of fever 7 (3-15) 5 (1-16) NS

ENFRENTAMIENTO INICIAL: MASCC en NF UC

High risk (n=14) Low risk (n=39) p

APACHE II 223 143 0.000001

Blood culture (+) 29% 15% NS

Filamentous fungal infection (2/14) 14% (1/39) 3% NS

Monotherapy 25% 73% <0.05

Vancomicine first regimen 25% 17% NS

Failure first antibiotic regimen 88% 53% NS

Death 21% 2.6% 0.05

ICU 71% 10% 0.00003

Days of hospitalization 18 (6-35) 12 (2-100) NS

Days of neutropenia 8 (2-23) 4 (1-28) NS

Days of fever 7 (3-15) 5 (1-16) NS

ENFRENTAMIENTO INICIAL: MASCC en NF UC

High risk (n=14) Low risk (n=39) p

APACHE II 223 143 0.000001

Blood culture (+) 29% 15% NS

Filamentous fungal infection (2/14) 14% (1/39) 3% NS

Monotherapy 25% 73% <0.05

Vancomicine first regimen 25% 17% NS

Failure first antibiotic regimen 88% 53% NS

Death 21% 2.6% 0.05

ICU 71% 10% 0.00003

Days of hospitalization 18 (6-35) 12 (2-100) NS

Days of neutropenia 8 (2-23) 4 (1-28) NS

Days of fever 7 (3-15) 5 (1-16) NS

Estratificación de riesgoNeutropenia Febril:

Clave en algoritmo de razonamiento

La determinación del riesgo potencial del episodio

permite diferenciar objetivamente grupos de

pacientes de comportamiento diferente

Su uso debe incorporarse al manejo clínico

2

NEUTROPENIA FEBRIL:

Algoritmo de razonamiento

1. Definiciones

2. Epidemiología

3. Estratificación de riesgo

4. Terapia antibiótica inicial

5. Uso de antifúngicos

6. Profilaxis

7. Investigación

8. Conclusiones

EVALUACION INICIAL

Clínicamente pobre focalización infecciosa Anamnesis y examen físico

Exposición previa a antibióticos

Examen exhaustivo

Pequeños signos pueden ser claves

Hemocultivos Por arrastre CVC y periférico

Hemograma, función renal y hepática, Proteína C reactiva

Radiografía de tórax

Sedimento de Orina, Urocultivo

ENFRENTAMIENTO INICIAL

Inicio terapia antibiótica Microorganismos más frecuentes

Mayor mortalidad bacteremia BGN que CGP (18 vs. 5%)

Según foco clínico

Patrones de resistencia

Riesgo del episodio

Preguntas Monoterapia o asociada a aminoglicosidos?

Ceftazidima?Cefepime?Piperacilina/Tazobactam? Resistencia y Ceftazidima

Mortalidad y cefepime

Galactomanana y Pip/tazo

Cuando vancomicina?

INICIO TERAPIA ANTIBACTERIANA

Consenso Ch 2005:

INICIO TERAPIA ANTIBACTERIANA

Consenso Ch 2005:

INICIO TERAPIA ANTIBACTERIANA

Consenso Ch 2005:

INICIO TERAPIA ANTIBACTERIANA

Evolución esperada

La mayoria de los pacientes de alto riesgo

deberían hacerse afebriles con esquema

Mediana de 5 días en alto riesgo (hematológiocs)

Mediana de 2 días en bajo riesgo (tumores sólidos)

Esto es importante ya que luego del esquema

inicial los cambios deberían guiarse por

resultados de cultivos y clínica más que la

persistencia de fiebre como factor único

Terapia antibiótica inicialNeutropenia Febril:

Clave en algoritmo de razonamiento

Cobertura antibiótica según riesgo

BGN y CGP, que incluya Pseudomonas sp. y Cocaeas

gram+ en situaciones específicas

3

NEUTROPENIA FEBRIL:

Algoritmo de razonamiento

1. Definiciones

2. Epidemiología

3. Estratificación de riesgo

4. Terapia antibiótica inicial

5. Uso de antifúngicos

6. Profilaxis

7. Investigación

8. Conclusiones

USO DE ANTIFÚNGICOS:

FACTORES DE RIESGO

Duración y profundidad neutropenia: 1982

Pizzo:

NF > 7 días de terapia antibiótica,

en tres grupos:

Suspensión de antibióticos

Mantención de antibióticos

Agregar antifúngicos.

Durante el seguimiento:

primer grupo 9/16 infección grave,

segundo grupo 6/16 infección (5 IFI)

tercer grupo 2/18 infección, una fúngica.

Pizzo PA et al, Am J Med 1982; 72: 101-11

USO DE ANTIFÚNGICOS:

FACTORES DE RIESGO

Duración y profundidad neutropenia:

1989

EORTC

pacientes con NF de más de 4 días

anfotericina-B versus no antifúngicos,

observando

1 vs. 6 IFI

mortalidad atribuible a IFI de 0 vs. 4.

Am J Med 1989;86:668-72.

NEUTROPENIA FEBRIL:

Algoritmo de razonamiento

1. Definiciones

2. Epidemiología

3. Estratificación de riesgo

4. Terapia antibiótica inicial

5. Uso de antifúngicos

6. Profilaxis

7. Investigación

8. Conclusiones

PROFILAXIS

Objetivo

Disminuir Infecciones invasoras Disminuir episodios febriles

Disminuir profundidad y prolongación neutropenia

Disminuir mucosistis

Estrategias

Medidas generales

Antibiótico profilaxis

Uso de factores estimulantes de colonias

Uso de fármacos específicos mucositis

Medidas generales

Higiene de manos

Cuidados en instalación y manejo de CVC

Habitación individual y ambiente protegido

Alimentos cocidos

Políticas y programas de control de infecciones

Precauciones específicas según agente

Prohibir plantas y flores en habitaciones

Exclusión de personal enfermo

Vacunación de personal

Educación a familia respecto a transmisión de infecciones virales

PROFILAXIS USO DE G-CSF

Debe ser considerado en pacientes en

que se anticipa riesgo de NF > 20%.

Meta-análisis muestra

Disminución incidencia de NF

Disminución de mortalidad

General

Asociada a infección

Pero en general no esta recomendado

cuando ya se ha presentado la NF.

Kuderer NM. J Clin Oncol 2007; 25: 3158-67

Pinto L. Curr Med Res Opin 2007; 23: 2283-95

PROFILAXIS MUCOSITIS

Uso de palifermina Factor de crecimiento de queratinocito recombinante

humano

Evaluado en pacientes hematológicos sometidos a QMT/condicionamiento 106 pacientes palifermina

106 placebo

Resultados incidencia de mucositis (WHO) grado 3 o 4

63% en grupo palifermin vs. 98% en placebo (p<0.001).

NF 75 vs 92 % (p<0.001)

Bacteremia 15 vs. 25%

Spielberg R. N Engl J Med 2004;351:2590-8.

NEUTROPENIA FEBRIL:

Algoritmo de razonamiento

1. Definiciones

2. Epidemiología

3. Estratificación de riesgo

4. Terapia antibiótica inicial

5. Uso de antifúngicos

6. Profilaxis antibiótica

7. Investigación y

8. Conclusiones

INVESTIGACION A FUTURO

Epidemiología

Uso de biología molecular diagnóstico etiológico

Mucositis

Duración neutropenia

Nuevos antibacterianos

Antifúngicos Comparación entre ellos

Nuevas Quimioterapias

CONCLUSIONES

Es necesario contar con la epidemiología de las

infecciones en cada centro

Implementar conducta enfrentamiento según riesgo

Uso de antibióticos según epidemiología y

estratificación

Uso de antifúngicos podría cambiar de empírico a

precoz, pero faltan datos

Profilaxis antibiótica/antifúngica cambios de

escenario

NO OLVIDAR…

El episodio de NF es un evento grave en una enfermedad grave, a veces de pronóstico limitado. El objetivo es superar el episodio para nueva

QMT