inflamatia curs 1+2 bals

Inflamația

Cuprins:

• Date generale despre reacția inflamatorie• Etiologia inflamației acute• Recunoașterea agenților etiologici• Modificări vasculare• Evenimente celulare• Mediația chimică a inflamației• Evoluția inflamației• Efectele sistemice ale inflamației

Date generale

Definiție: Inflamația reprezintă un răspuns de apărare la care participă celulele, vasele sanguine, proteinele și alți mediatori ai gazdei, cu scopul de a elimina cauza inițială a injuriei celulare, celulele și țesuturile necrotice rezultate în urma injuriei, de a limita extinderea injuriei și de a iniția procesul de vindecare.

• Inflamația este un răspuns nespecific de apărare a organismului - în evoluţia ei, reacţia inflamatoare parcurge aceleaşi etape generale, indiferent de natura agentului agresor care a determinat apariţia ei

• Inflamația reprezentintă o componentă importantă pentru foarte multe reacțiiimunologice

• Deși inflamația ajută la eliminarea infecțiilor și a altor agenți nocivi, reacția inflamatoriepoate crea ea însăși injurie semnificativă

Date generale

Rezultatul inflamației acute poate fi:• vindecarea anatomică (rezoluția, restitutio ad integrum);• vindecarea cu fibroză;• cronicizarea inflamației.

Mecansimele principale ale inflamației sunt:• reacția vasculară;• răspunsul celular.Ambele mecansime sunt activate de mediatori derivați din proteinele plasmatice și diferite tipuri de celule.

Date generaleEtapele răspunsului inflamator pot fi sintetizate atfel:• Recunoașterea agentului nociv• Recrutarea leucocitelor• Îndepărtarea agentului nociv• Controlul răspunsului imunologic• Repararea

Răspunsul inflamator acut produce acumularea rapidă de leucocite și proteine plasmatice la locul injuriei.

Rolul leucocitelor este de a îndepărta agenții nocivi și a iniția procesul de digestie și îndepărtare a țesuturilor necrotice.

Componenta vasculară a inflamației acute

Componenta vasculară presupune:

• Alterări ale calibrului vascular, dominând vasodilatația și fluxul sanguin crescut

• Modificări ale pereților vasculari, rezultând permeabilitate vasculară crescută și extravazarea proteinelor plasmatice

• Activarea celulelor endoteliale, facilitând aderarea și migrarea leucocitelor prinperetele vascular

Răspunsul celular în inflamația acută

Evenimentele celulare sunt:

• Migrarea leucocitelor de la nivel circulator spre locul injuriei, unde se acumulează (recrutarea)

• Activarea leucocitelor pentru a fi capabile să îndepărteze agentul nociv

Etiologia reacției inflamatoriiReacțiile inflamatorii acute pot fi declanșate de numeroși stimuli, printre care:• infecții (bacteriene, virale, fungice, parazitare);• traumatisme;• agenți fizici și chimici (ex. injurie termică – arsuri și degerături,

radiații, toxicitatea substanțelor chimice din mediu);• necroza tisulară (ex. ischemia din infarctul miocardic);• corpi străini;• reacții imune îndreptate împotriva unor substanțe din mediu sau

unorțesuturi proprii.

Inflamație nu este sinonim cu infecție!

Recunoașterea agenților nocivi

• Fagocitele, celulele dendritice (și alte tipuri celulare particulare țesutului în care se produce injuria, ca de exemplu celulele epiteliale), exprimă receptori care au capacitatea de a sesiza prezența agenților patogeni infecțioși și a substanțelor eliberate de celulele moarte

• Acești receptori se numesc pattern recognition receptors pentru că recunsoc structuri (patternuri moleculare) comune multor microbi sau celule moarte

• Cele mai importante familii ale acestor receptori sunt toll-like receptors șiinflamazomii

Recunoașterea agenților nociviToll-like receptors (TLR)• Toll-like receptors (TLR) sunt senzori microbieni care recunosc produse

microbiene diferite: ex. bacteriene (endotoxine, ADN bacterian), virusuri (ARN dublu catenar)

• TLR sunt localizați la nivelul membranei plasmatice și al endozomilor

• TLR sunt capabili să detecteze microbi extracelulari și ingerați

• recunoașterea microbilor de către acești receptori activează factorii de transcriere, stimulând producția unor proteine: mediatori ai inflamației, citokine antivirale (interferon), proteine activatoare ale limfocitelor și ale unor răspunsuri imune mai potente

www. SABIOSCIENCE.com

PAMP – Pathogen Associated Molecular Pattern PRR – Pattern recognition Receptor

Legarea moleculelor patogene via PAMP la nivelul PRR.

Toll like receptors (TLR)

Recunoașterea agenților nociviInflamazomul• Inflamazomul este un complex citoplasmatic multiproteic care

recunoaște produși ai celulelor moarte (ex acid uric, ATP extracelular), cristale și produși microbieni

• Stimularea inflamazomului determină activarea enzimei caspaza-1

• Caspaza-1 clivează formele precursoare ale citokinei interleukina-1β (IL-1β) în forma sa activă biologic

• IL-1 este mediator important al recrutării leucocitelor în răspunsul inflamator acut

Recunoașterea agenților nociviInflamazomul DAMP - Damage Associated Molecular Pattern

PAMP - Pathogen Associated Molecular Pattern

http://www.adipogen.com/inflammasomes

Recunoașterea agenților nociviInflamazomulGuta – poate fi considerată o afectare metabolică ce permite acidului uric sauuratului să se acumuleze la nivel sanguin și tisular- când țesuturile devin suprasaturate, sărurile de urat precipită și formează

cristale- cristalele sunt mai puțin solubile la temperaturi scăzute, de ex la nivelul

articulațiilor periferice (articulația metatarsofalangiană a halucelui)

Nucleus Medical Media, Inc

Recunoașterea agenților nociviInflamazomulGuta• cristalele de urat sunt ingerate de fagocite și activează inflamazomul,

rezultând producția de IL-1 și inflamația acută• așa se explică de ce antagoniștii de IL-1 reprezintă un tratament eficient,

folosit încazurile de gută care nu răspund la terapia convențională antiinflamatoare

Nucleus Medical Media, Inc

Recunoașterea agenților nociviInflamazomul• studii recente au arătat că cristale de colesterol și acizi grași liberi

activează inflamazomul

• IL-1 poate juca un rol în boli comune cum ar fi ateroscleroza, asociatăcu depunerea de cristale de colesterol în pereții vasculari

• înțelegerea acestor mecanisme a ridicat posibilitatea tratăriiafecțiunilor respective prin blocarea IL-1

Modificările vasculare

Principalele reacții vasculare ale inflamației acute sunt:• fluxul sanguin crescut secundar vasodilatației• permeabilitatea vasculară crescută

Reacțiile vasculare debutează rapid după apariția agentului nociv și domină prima fază a răspunsului inflamator.

Rezultatul modificărilor vasculare constă în acumularea celulelor sanguine și proteinelor la nivelul injuriei.

Componentele vasculară și celulară prezente în inflamația acută

Principalele modificări locale care apar în inflamațiaacută sunt:• dilatația vasculară;• extravazarea proteinelor și a fluidului plasmatic;• migrarea și acumularea leucocitelor.

Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease, 9th edition, 2015, Elsevier Saunders

Modificările vasculare• imediat dupa injurie, există vasoconstricție

o scurtă perioada• vasodilatația arteriolară domină tabloul

vascular, determină flux vascular crescut local și expansiunea patului capilar• expansiunea vasculară explică eritemul

și căldura caracteristice inflamației acute• permeabilitatea vasculară crescută

determină mișcarea fluidului proteic și a celulelor sanguine la nivelul țesuturilor extravasculare, astfel se explică edemul tisular• în urma dilatației vasculare și a extravazării

produse, scade fluxul sanguin, crește numărul hematiilor și vâscozitatea sângelui, contribuind la eritem

http://www.sedico.net/

Semnele cardinale ale inflamației

Mecansime care contribuie la creșterea permeabilității vasculare în reacțiileinflamatorii acute:

Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease,9th edition, 2015, Elsevier Saunders

Contracția celulelor endoteliale- creează spații intercelulare la nivelul venulelor postcapilare- contracția celulelor endoteliale este determinată de histamină,

bradikinină, leukotriene și alți mediatori ce se leagă de receptori specifici și durează în general puțin, 15-30 minute

- o retracție mai lentă și mai prelungită a celulelor endoteliale poate fi provocată de modificări citoscheletale induse de citokine precum TNF (tumor necrosis factor) și IL-1 (interleukina-1); această reacție apare după 4-6 ore de la triggerul inițial și poate dura peste 24h

Injuria endotelială- produce pierderi vasculare prin necroza și detașarea celulelor endoteliale- în majoritatea cazurilor, pierderile încep imediat după injurie și persistă

câteva ore până la câteva zile, pînă când vasele lezate sunt trombozate sau reparate

- în funcție de locul unde are loc injuria, pot fi afectate venulele, capilarele și arteriolele

- celulele endoteliale pot fi, de asemenea, lezate în urma acumulării leucocitelor la nivelul pereților vasculari

Mecansime care contribuie la creșterea permeabilității vasculare în reacțiile inflamatorii acute:

Transcitoza crescută a proteinelor- transcitoza reprezintă o formă

particulară a transportului prin vezicule

- în inflamație, se formează canale prin fuziunea mai multor vezicule intracelulare

Pierderile prin vasele sanguine nou formate- procesele de reparație tisulară implică formarea de noi vase sanguine- vasele formate prin angiogeneză sunt fragile până când celulele

endoteliale se maturează suficient pentru a forma joncțiuni intercelulare- celulele endoteliale noi au, de asemenea, expresie crescută a

receptorilor pentru mediatori vasoactivi și factori care stimulează angiogeneza, care induc la rândul lor permeabilitate vasculară crescută

Răspunsurile de la nivelul vaselor limfatice• vasele limfatice participă la reacția inflamatorie• fluxul limfatic este crescut și ajută la drenarea fluidului din edem, a leucocitelor

și a debriurilor vasculare din spațiul extravascular• în reacțiile inflamatorii severe, cum sunt cele din infecțiile microbiene,

limfaticele pot să transporte agentul patogen, contribuind la diseminarea infecției• vasele și ganglionii limfatici se pot inflama, producând limfangita (inflamație

a vaselor limfatice) și limfadenită (inflamarea ganglionilor limfatici)• ganglionii limfatici inflamați au dimeniuni crescute datorită hiperplaziei

foliculilor limfoizi și a numărului crescut de limfocite și celule fagocitare• această constelație de modificări fiziopatologice și morfologice explică entitatea

clinică numită limfadenită reactivă/inflamatorie

Evenimentele celulare ale inflamației – recrutarea șiactivarea leucocitelor

• o funcție importantă a răspunsului inflamator este reprezentată de atragerealeucocitelor la locul inflamației și activarea acestora• leucocitele ingerează agenții patogeni, distrug bacteriile și alți microbi și

elimină țesuturile necrotice și substanțele stăine• prețul plătit pentru activitatea defensivă a leucocitelor constă în faptul că,

odatăactivate, leucocitele pot induce distrucție tisulară și stimularea inflamației• astfel, mecanismele de apărare ale gazdei conțin sisteme de verificare și

modulare care să asigure că leucocitele sunt recrutate și activate doar atunci când este necesar

Evenimentele celulare ale inflamației – recrutarea șiactivarea leucocitelorLeucocitele sunt recrutate de la nivelul fluxului sanguin în țesutul extravascular, unde agenții patogeni sau țesutul lezat sunt localizate.Neutrofilele predomină în fazele inflamatorii incipiente și sunt înlocuite ulterior de macrofage.

Recrutarea leucocitelor este alcătuită din mai multe etape:• marginația și rularea pe suprafața endoteliului, mediată de selectine;• aderarea fermă la nivelul endoteliului, mediată de integrine;• migrarea prin spațiile interendoteliale.

Copstead and Banasik - Pathophysiology, 5th edition, 2013, Elsevier Saunders

Evenimentele celulare ale inflamației1. Recrutarea leucocitelor

Marginația și rularea• în fluxul sanguin, eritrocitele care sunt mai mici au tendința de a se

mișca mai repede decât leucocitele mai largi, ceea ce determină împingerea leucocitelor de la nivelul coloanei axiale centrale• astfel, leucocitele au oportunitatea de a interacționa cu celulele

endoteliale• procesul de acumulare a leucocitelor în zona periferică a vaselor

sanguinese numește marginație• în cazul în care celulele endoteliale sunt activate de citokine și alți

mediatori locali, exprimă molecule de adeziune la nivelul cărora leucocitele vor adera• aceste celule aderă și se detașează, inițiind astfel un proces de

rostogolire pe suprafața endotelială, denumit rulare

Marginația și rularea• interacțiunile tranzitorii și slabe implicate în mecanismul de rulare

sunt mediate de familia de adeziune moleculară a selectinelor• selectinele sunt receptori exprimați la nivelul leucocitelor și

endoteliului• membrii ai familiei selectinelor sunt:E-selectina (CD62E), exprimată la nivelul celulelor endoteliale;P-selectina (CD62P), prezentă la nivelul trombocitelor și endoteliului; L-selectina (CD62L), pe suprafața celor mai multe leucocite.

Marginația și rularea• selectinele endoteliale sunt foarte puțin exprimate la nivelul

endoteliului neactivat, expresia lor fiind stimulată de citokine• astfel, aderarea leucocitelor la nivelul endoteliului este prezentă în

zonelede infecție și distrucție tisulară, unde se eliberează mediatori• de exemplu, în celulele endoteliale neactivate, P-selectina se găsește

intracelular la nivelul corpilor Weibel-Palade; după câteva minute de expunere la mediatori precum histamina sau trombina, P-selectina este distribuită pe suprafața celulară și facilitează legarea leucocitelor• un alt exemplu este inducerea expresiei E-selectinei pe

suprafața endotelială după stimularea produsă de citokinele IL-1 și TNF

Mecanismele responsabile pentru migrarea leucocitelor la nivelul pereților vasculari

Leucocitele rulează, apoi aderă ferm la endoteliu, transmigrează de-a lungulendoteliului, trec prin membrana bazală și se deplasează spre locul injuriei.

Aderarea• rularea leucocitelor produce modificări la nivelul suprafeței endoteliale,

inițiind următoarea etapă de reacție a leucocitelor, care constă în aderarea fermă a leucocitelor la suprafața endotelială• acest tip de aderare este mediat de integrine, exprimate pe suprafața

leucocitelor și care interacționează cu liganzii lor de pe celulele endoteliale• integrinele sunt exprimate la nivelul membranelor plasmatice leucocitare

în condiții normale într-o formă cu afinitate foarte scăzută, fără să adere la liganzii lor specifici• aderarea are loc atunci când leucocitele sunt activate de chemokine

Aderarea• Chemokinele sunt citokine chemoatractante secretate de diferite celulele

la locul inflamației și expuse pe suprafața endotelială

• atunci când leucocitele aderente întâlnesc chemokinele, are loc activarea celulară

• integrinele de la nivelul leucocitelor suferă modificări conformaționale și se grupează, transformându-se într-o formă cu afinitate crescută

• concomitent, alte citokine precum TNF și IL-1, activează celulele endoteliale, crescând expresia liganzilor celulelor endoteliale pentru integrine

Evenimentele celulare ale inflamației1. Recrutarea leucocitelorAderareaPrintre liganzii celulelor endoteliale pentru integrine se numără:• ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) care se leagă de integrinele LFA-1

(leukocyte function-associated antigen-1)• Mac-1 (macrophage-1 antigen)• VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) care se leagă de integrina VLA-4

(very late antigen-4)

Legarea integrinelor de liganzii lor reprezintă semnale pentru leucocite care produc modificări citoscheletale ce mediază atașarea fermă la substrat.

Rezultatul creșterii afinității integrinelor și creșterii expresiei liganzilor integrinelor este reprezentat de atașarea fermă a leucocitelor la nivelul celulelor endoteliale la locul inflamației.

Transmigrarea• de la nivelul suprafeței endoteliale, leucocitele migrează prin

pereții vasculari, în special la nivelul joncțiunilor intercelulalre, extravazare denumită diapedeză

• migrarea leucocitelor este modulată mai ales de chemokine extravasculare, care stimulează mișcarea leucocitelor

• PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule-1) reprezintă o moleculă de adeziune exprimată pe suprafața leucocitelor și a celulelor endoteliale care mediază migrarea leucocitelor prin endoteliu; după trecerea leucocitelor prin endoteliu, acestea secretă colagenaze care permit trecerea la nivelul membranei bazale vasculare

ChemotaxiaDupă extravazarea de la nivel sanguin, leucocitele se îndreaptă către locul injuriei conform unui gradient chimic, printr-un proces numit chemotaxie.

Diferite substanțe endogene și exogene pot fi chemotactice pentru leucocite,incluzând:• Particule bacteriene• Citokine• Componente ale sistmeului complementului• Produși ai metabolismului acidului arahidonic

Chemotaxia• moleculele chemotactice se leagă de receptorii specifici de suprafață

celulară

• aceasta determină activarea elementelor contractile citoscheletale necesare pentru mișcare

• leucocitele se mișcă prin extinderea pseudopodelor care se ancorează dematrixul extracelular

• celula este împinsă în direcția extinderii

Chemotaxia• tipul de leucocite care migrează variază în funcție de vârsta răspunsului

inflamator și de tipul stimulului• în majoritatea formelor de inflamație acută, neurtofilele predomină

infiltratul inflamator în primele 6-24h• în 24-48h, neutrofilele sunt înlocuite de monocite

Factori responsabili pentru abundența neutrofilelor:• neutrofilele sunt cele mai numeroase leucocite de la nivel sanguin• neutrofilele răspund mai rapid la chemokine• neutrofilele se pot atașa mai ferm la nivelul moleculelor de adeziune induse

pe celulele endoteliale

Chemotaxia• După ce ajung în țesuturi, neutrofilele au durată scurtă de viață, mor

prinapoptoză și dispar în 24-48h

• monocitele au durată de viață mai lungă

• există și excepții de la acest pattern

• în unele infecții, ca de exemplu cu Pseudomonas, infiltratul celular este caracterizat de recrutare continuă de neutrofile pentru câteva zile; în infecțiile virale, primele celule recrutate pot fi limfocitele; în reacțiile de hipersensibilitate, eozinofilele pot reprezenta principalul tip celular

Evenimentele celulare ale inflamației2. Activarea leucocitelor

În urma activării, are loc intensificarea funcțiilor leucocitare:• fagocitoza de particule;

• distrucția intracelulară a microbilor fagocitați și a celulelor moarte de către substanțele produse la nivelul fagozomilor, cum sunt speciile reactive de oxigen și enzime lizozomale;

• eliberarea de substanțe care distrug microbii extracelulari și țesuturile moarte;

• producția de mediatori, precum metaboliții acidului arahidonic și citokine, care amplifică reacția inflamatoare, prin recrutarea și activarea mai multor leucocite

Activarea leucocitelor

Diferite clase de receptori celulari de suprafață leucocitari recunsoc diferiți stimuli.

Receptorii inițiază răspunsuri care mediază funcțiile leucocitelor.

Fagocitoza

Etapele fagocitozei pot fi sintetizate astfel:• Recunoașterea și

atașareaparticulei la nivelul leucocitelor• Ingestia particulelor cu

formarea de vacuole fagocitare• Distrugerea și

degradarea materialului ingerat

iNOS – inducible nitric oxide synthase NO – nitric oxideROS – reactive oxygene species

Fagocitoza• leucocitele ingeră cele mai multe microorgansime și celule moarte prin

intermediul receptorilor specifici de suprafață• unii dintre acești receptori recunosc componente ale microbilor și

celulelor moarte• alți receptori recunosc structuri proteice ale gazdei, denumite opsonine,

care învelesc microbii, transformându-i în ținte pentru fagocitoză, proces denumit opsonizare• cele mai importante opsonine sunt anticorpii din clasa imunoglobulinelor G

(IgG)• opsoninele pot fi prezente la nivel sanguin, pregătite să învelească microbii

saupot fi produse ca răspuns la prezența microbilor• leucocitele exprimă receptori pentru opsonine care facilitează fagocitoza rapidă

a microbilor; printre acești receptori, se numără receptorul Fc pentru IgG (FcγRI), receptorii complementului 1 și 3 (CR1 și CR3) pentru fragmentele complementului, etc.

Fagocitoza• legarea particulelor opsonizate de receptori declanșează ingestia și

induce activarea celulară care intensifică degradarea microbilor ingerați• în timpul ingestiei, pseudopodele se extind în jurul particulei,

putândforma o vacuolă fagocitară• membrana vacuolară fuzionează cu membrana unei granule

lizozomale, rezultând eliberarea conținutului granular la nivelul fagolizozomului

Distrugerea și degradarea microbilor fagocitațiEtapa culminantă a fagocitozei microbiene este reprezentată de distrugerea și degradarea particulelor ingerate.Etapele esențiale ale acestui proces sunt reprezentate de:• producția substanțelor microbicidale la nivelul lizozomului• fuzionarea lizozomilor cu fagozomii, expunând astfel

particuleleingerate mecanismelor distructive leucocitare

Cele mai importante substanțe cu efect microbicid sunt:• radicalii liberi de oxigen (ROS-reactive oxygen species)• enzimele lizozomale (una dintre cele mai importante enzime

lizozomale implicate în distrugerea bacteriilor este elastaza)

Distrugerea și degradarea microbilor fagocitați Antiproteazele- pentru că inflamația acută poate produce

injurie tisulară severă,existența factorilor inhibitori ai inflamației este importantă

- antiproteazele sunt inhibitori ai injuriei cauzate de inflamație, inhibând proteazele distructive eliberate de neutrofilele activate

- deficitul de antiproteaze predispune la distrucție tisulară produsă de răspusurile inflamatorii: deficitul de α1 antitripsina se asociază cu emfizem pulmonar și ciroză hepatică la vârstă tânără

- cunoașterea rolului α1 antitripsinei explică de ce aceasta are un nivel crescut în inflamații acute (proteină de fază acută) și banda alfa 1 la electoforeza proteinelor serice

Distrugerea și degradarea microbilor fagocitațiPe lângă ROS și enzime, alți constituenți ai granulelor leucocitare suntcapabili să distrugă particulele ingerate, prin diferite mecanisme:• Proteina de creștere a permeabilității, prin activarea fosfolipazei

și degradarea fosfolipidelor membranare• Lizozimul, prin degradarea învelișului oligozaharidic bacterian• Proteina bazică majoră, prin efectul citotoxic antiparazitar• Defensinele, prin injuria produsă la nivelul membranelor

microbiene

Distrugerea și degradarea microbilor fagocitațiNETs (neutrophil extracellular traps)• aceste „capcane” de curând descoperite reprezintă niște rețele fibrilare extracelulare

care sunt produse de neutrofile ca răspuns la agenții patogeni infecțioși și la mediatorii inflamației (ex chemokine, citokine, proteinele complementului, ROS)

• NETs conțin un schelet de cromatină nucleară, în care sunt încorporate granule proteice,ca peptidele antimicrobiene și enzime

• capcanele asigură o concentrație crescută de substanțe antimicrobiene la locul infecției și previn răspândirea microbilor prin blocarea lor la nivelul fibrilelor

• pe parcurs, nucleii neutrofilelor sunt pierduți, conducând la moartea celulelor• cromatina nucleară de la nivelul NETs, ce include histone și ADN, este considerată o

posibilă sursă de antigene nucleare în bolile autoimune sistemice, în special în lupus, în cadrul cărora persoanele afectate reacționaeză împotriva propriilor ADN și nucleoproteine

Componentele răspusnului inflamator și principalelefuncții ale acestora

• Date generale despre reacția inflamatorie• Etiologia inflamației acute• Recunoașterea agenților etiologici• Modificări vasculare• Evenimente celulare• Mediația chimică a inflamației1. Mediatorii celulari ai inflamației2. Mediatorii plasmatici ai inflamației• Evoluția inflamației• Efectele sistemice ale inflamației

Mediația chimică a inflamațieiMediatorii chimici responsabili pentru modificările vasculare și celulare din inflamația acută sunt foarte numeroși.

Mediatorii inflamației pot fi:• produși local, de celulele care se află la locul inflamației• derivați din precursori circulatori inactivi, care se activează la locul inflamației

Mediatorii celulari se află sechestrați în granule intracelulare în condiții normale, putând fi rapid secretați prin activarea celulară (ex histamina de la nivelul mastocitelor) sau pot fi sintetizați de novo ca răspuns față de un stimul (ex prostaglandinele și citokinele produse de celulele plasmatice).

Mediatorii derivați din proteinele plasmatice (complement, kinine) circulă într-o formă inactivă și sunt supuși unor procese de clivare proteolitică pentru a dobândi forma activă biologic.

Mediația chimică a inflamațieiCuprins:

Mediația chimică a inflamațieiMecanisme de acțiune a mediatorilor chimici ai inflamației:

• majoritatea mediatorilor acționează prin legarea de receptori specificila nivelul celulelor țintă

• mediatorii pot să acționeze doar la nivelul unui tip de celulă sau pot acționa la nivelul mai multor tipuri celulare, producând efecte diferite în funcție de tipul de celulă

• unii mediatori au efect enzimatic și/sau toxic direct și nu necesitălegarea de receptori specifici (ex ROS)

Mediația chimică a inflamațieiDurata de acțiune a mediatorilor chimici ai inflamației

Efectul mediatorilor este în general de scurtă durată și modulat strict.

După ce au fost activați și eliberați de la nivel celular, mediatorii pot

fi:• rapid degradați (ex metaboliții acidului arahidonic)• inactivați de enzime (ex bradikinina este inactivată de kinază)• eliminați (ex antioxidanții îndepărtează metaboliții toxici ai

oxigenului)• inhibați (proteinele modulatoare ale complementului blochează

activarea complementului)

1. Mediatorii celulari

Mediatorii celulari implicați în inflamație sunt produși de:• Macrofage• Mastocite• Celulele endoteliale de la nivelul inflamației• Leucocitele recrutate de la nivel sanguin

Aminele vasoactive• histamina și serotonina sunt stocate ca molecule preformate predominant la nivelul

mastocitelor• sunt printre primii mediatori eliberați în reacțiile inflamatorii acute

Histamina• este o amină produsă predominant de mastocite, dar și de bazofile și trombocite circulante• deoarece a fost extrasă pentru prima dată de la nivel tisular, prefixul histo a fost utilizat pentru

a defini această amină• histamina produce dilatație arteriolară și crește rapid permeabilitatea vasculară prin

inducerea contracției endoteliale venulare și crearea de spații interendoteliale în timpul inflamației

• histamina non-mastocitară este implicată în transmiterea nervoasă și în procesele de la niveldigestiv

Aminele vasoactiveHistaminaPrintre stimulii care pot determina eliberarea histaminei de la nivelul granulelor mastocitare se numără:• Injuria fizică (ex căldură, traumatism)• Reacții imunologice în cadrul cărora are loc legarea anticorpilor IgE de receptorii Fc de la

nivelulmastocitelor

• Fragmente ale complementului (C3a, C5a)• Neuropeptide (substanța P)• Citokine (IL1, IL8)La scurt timp după eliberarea histaminei, aceasta este inactivată de către histaminază.Caracterizarea receptorilor la nivelul cărora acționează histamina - medicație antihistaminică – medicamente ce blochează activitatea histaminei (nu se mai leagă de receptorii histaminici).

Aminele vasoactive HistaminaMastocitoza – afecțiune caracterizată prin proliferarea și acumularea mastocitelor la nivelul organelor- manifestările sistemice reflectă eliberarea mediatorilor de la

nivelulmastocitelor, putând exista inflamație în diferite organe

- cea mai comună formă de mastocitoză cutanată se caracterizează prin leziuni urticariene cauzate de degranularea mastocitelor în cantități excesive și eliberarea histaminei

- pruritul și gratajul sever pot asocia manifestări sistemice, de la moderate (diaree, vomă, cefalee, etc) până la severe (colaps vascular)

www.dermnetnz.org

Aminele vasoactive Serotonina• este un mediator vasoactiv preformat care se găsește la nivelul

granulelor plachetare și este eliberată cu ocazia agregării plachetare• Denumirea provine de la prima descriere a moleculei – serum agent

that affected vascular tone• serotonina induce vasoconstricție în timpul coagulării• serotonina este un modulator al neurotransmisiei și al motilității

intestinale; (drogurile ilicite precum Ecstasy și LCD produc creșterea nivelului serotoninei)

Metaboliții acidului arahidonic• metaboliții acidului arahidonic sunt implicați în variate procese

biologice,jucând un rol important în inflamație și hemostază• acești metaboliți se mai numesc „eicosanoizi”, deoarece sunt derivați

din acizi grași cu 20 de atomi de carbon, „eicosa” însemnând „douăzeci” în limba greacă• metaboliții acidului arahidonic pot acționa în fiecare etapă a

inflamției, sinteza lor este crescută la locul răspunsului inflamator iar agenții care inhibă sinteza lor diminuează inflamația• principalele surse ale metaboliților acidului arahidonic în inflamație

suntleucocitele, mastocitele, celulele endoteliale și trombocitele• metaboliții acționează local, apoi sunt degradați

Metaboliții acidului arahidonic• Acidul arahidonic (AA) este un acid gras polinesaturat cu 20 de atomi de carbon

produs în primul rând din acidul linoleic• AA este prezent la nivelul organismului în principal sub forma sa esterificată, ca

o componentă a fosfolipidelor membranare celulare• AA este eliberat de la nivelul fosfolipidelor sub acțiunea fosfolipazelor

celulare care au fost activate de stimuli mecanici, fizici, chimici sau de mediatori ai inflamației

Metabolismul AA poate urma una dintre cele două căi enzimatice majore:• Ciclooxigenaza stimulează sinteza prostaglandinelor și a tromboxanilor• Lipooxigenaza este responsabilă pentru producția leucotrienelor și a

lipoxinelor

Principalele mecanisme prin care acționează metaboliții acidului arahidonic în inflamație

Metaboliții acidului arahidonicProstaglandinele și tromboxaniiCalea ciclooxigenazei este responsabilă pentru sinteza:• prostaglandinei E2 (PGE2)• PGD2• PGF2• PGI2(prostaciclina)• tromboxanului A2(TXA2), fiecare fiind rezultatul acțiunii unei

enzimespecifice.

Unele dintre aceste enzime prezintă o distribuție limitată.

Metaboliții acidului arahidonic Prostaglandinele și tromboxanii Exemple:• plachetele conțin enzima tromboxan sintetază; astfel, TXA2, un agent potent

stimulator al agregării plachetare și vasoconstrictor reprezintă prostaglandina principală produsă la nivelul trombocitelor• celulele endoteliale nu conțin tromboxan sintetază dar conțin prostaciclin

sintetază, care este responsabilă pentru formarea PGI2, un agent inhibitor potent al agregării plachetare și vasodilatator• PGD2 reprezintă metabolitul principal al căii ciclooxigenazei la nivelul

mastocitelor; împreună cu PGE2 și PGF2α produce vasodilatație și potențează formarea edemelor• prostaglandinele contribuie la durerea și febra din cadrul inflamației

Metaboliții acidului arahidonicLeucotrienele• leucotrienele sunt produse sub acțiunea 5-lipooxigenazei, principala enzimă

de metabolizare a AA la nivelul neutrofilelor

Sinteza leucotrienelor se realizează în câteva etape:• primul pas îl reprezintă sinteza leucotrienei A4(LTA4), din care se obțin LTB4

sau LTC4• LTB4 este produsă de neutrofile și macrofage, fiind un agent chemotactic

potentpentru neutrofile• LTC4 și metaboliții acestuia, LTD4 și LTE4, sunt produși predominant la

nivelul mastocitelor si produc bronhoconstricție și permeabilitate vasculară crescută

Metaboliții acidului arahidonicLipoxinele• odată atrase la nivel tisular, leucocitele modifică treptat produșii

de metabolizare a AA pe calea lipooxigenazei de la leucotriene la mediatorii anti-inflamatori denumiți lipoxine• lipoxinele inhibă chemotactismul neutrofilelor și aderarea la

endoteliu, reprezentând astfel antagoniști endogeni ai leucotrienelor• plachetele activate reprezintă, de asemenea, surse importante de

lipoxine

Factorul activator plachetar (PAF, Platelet-activating factor)• Denumit astfel pentru capacitatea de a induce agregare plachetară și

degranularea plachetelor, PAF reprezintă un alt mediator fosfolipidic cu un spectru larg de efecte inflamatorii• PAF provine de la nivelul fosfolipidelor membranare ale neutrofilelor,

monocitelor, bazofilelor, celulelor endoteliale și plachetelor• pe lângă stimularea plachetelor, PAF produce bronhoconstricție și este

de sute de ori mai potent decât histamina în inducerea vasodilatației și creșterea permeabilității vasculare• stimulează sinteza altor mediatori, ca eicosanoizii și citokinele,

crește aderarea leucocitară, chemotaxia, degranularea leucocitară

1. Mediatorii celulariCitokinele• citokinele reprezintă molecule polipeptidice ce acționează ca mediatori ai

inflamației și răspunsurilor imunologice, putând fi produse de o varietate de celule• citokinele sunt implicate atât în fazele inițiale ale răspunsurilor imunologice

împotriva agenților nocivi, cât și în răspunsurile specifice, care apar mai târziu• unele citokine stimulează precursorii de la nivelul măduvei hematoformatoare

pentru a produce mai multe leucocite, înlocuindu-le pe cele consumate în cadrul reacțiilor inflamatorii• citokinele caracterizate molecular se numesc interleukine (abreviate IL și

numerotate), referindu-se la abilitatea lor de a media comunicarea dintre leucocite• nomenclatura nu este perfectă, fiind incluse în categoria interleukinelor

molecule care nu au efect asupra leucocitelor, iar citokine care acționează asupra leucocitelor nu au fost introduse în categoria interleukinelor.

1. Mediatorii celulariCitokinelePrincipalele citokine implicate îninflamația acută sunt:• TNF• IL1• IL6• Chemokinele, un grup de citokine chemoatractante

Alte citokine, dar care au un rol mai important în inflamația cronică, includ interferonul γ(IFN γ) și IL12.Citokina IL17, produsă de limfocitele T, joacă un rol important în recrutarea neutrofilelor, fiind implicată în răspunsul gazdei de apărare împotriva agenților infecțioși și în bolile inflamatorii.

1. Mediatorii celulariCitokineleTumor necrosis factor (TNF) și IL1• sunt produse în principal de macrofagele activate, mastocite, celulele

endoteliale• secreția lor este stimulată de produse microbiene, cum sunt endotoxinele

bacteriene, complexe imune și molecule produse de limfocitele T în timpul răspunsurilor imune adaptative• principalul rol al acestor citokine în inflamație este activarea endotelială• TNF și IL1 stimulează expresia moleculelor de adeziune la nivelul

celulelor endoteliale, rezultând creșterea recrutării leucocitelor și a producției de citokine și eicosanoizi• IL1 activează fibrobalștii tisulari, intensificând proliferarea și

producția matrixului extracelular

CitokineleTumor necrosis factor (TNF) și IL1• deși TNF și IL1 sunt secretate la locul inflamației, pot intra în circulație și pot acționa la

distanță, inducând reacția sistemică de fază acută, asociată frecvent cu bolile infecțioase și inflamatorii.

Eliberarea citokinelor în cadrul reacției sistemice de fază acută:• Acționează la nivelul măduvei hematopoietice, crescând producția și eliberarea

neutrofilelor• Acționează la nivelul sistemului nervos central, producând letargie• Acționează la nivelul hipotalamusului, putând produce febra• Induc sinteza hepatică a proteinelor de fază acută (fibrinogen, proteina C reactivă), care

cresc viteza de sedimentare a eritrocitelor• scăderea tensiunii arteriale

Mecanismele prin care acționează citokinele în timpulinflamației

1. Mediatorii celulariCitokineleChemokinele• sunt o familie de proteine asemănătoare structural, mici, ce sunt

chemoatractanți pentru diferite subtipuri de leucocite• principalele funcții ale chemokinelor sunt recrutarea leucocitelor la locul

inflamației și controlul organizării anatomice normale a celulelor la nivelul țesutului limfoid și al altor țesuturi• chemokinele produse tranzitoriu ca răspuns la stimulii inflamatori

recrutează populații specifice de celule (neutrofile, limfocite, eozinofile) la locul inflamației• chemokinele activează leucocitele, crescând afinitatea

integrinelor leucocitare pentru liganzii lor de la nivelul celulelor endoteliale.

1. Mediatorii celulariCitokineleChemokinele• chemokinele își exercită activitatea prin legarea la nivelul unor receptori

specifici la nivelul celulelor țintă• chemokinele sunt clasificate în patru grupe pe baza aranjării reziduurilor

cisteinice• cele mai

importante grupe sunt CXC și CC• chemokinele CXC acționează în special asupra neutrofilelor;IL8 este

reprezentantul caracteristic al acestei grupe;IL8 este produs de macrofagele activate, celule endoteliale, mastocite, fibroblaste ca răspuns la agenți microbieni și alte citokine, ca IL1 și TNF• printre chemokinele CC se numără MCP1 (monocyte chemoattractant protein

1), MIP1α (macrophage inflammatory protein 1α), RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted), eotaxin (chemoatractantă pentru eozinofile)

Speciile reactive de oxigen (ROS, reactive oxygen species)• ROS se sintetizează pe calea NADPH oxidazei și se eliberează de la

nivelul neutrofilelor și macrofagelor, care sunt activate de microbi, complexe imune, citokine

• ROS de la nivelul lizozomilor distrug microbii fagocitați și celulele necrotice

• atunci când se secretă în cantiăți scăzute, ROS pot crește expresia chemokinelor, citokinelor și moleculelor de adeziune

Speciile reactive de oxigen (ROS, reactive oxygen species)Atunci când se secretă în cantități ridicate, ROS produc injurie tisulară prin mai multe mecanisme:• Injurie endotelială, cu tromboză și permeabilitate crescută• Activarea proteazelor și inactivarea antiproteazelor, cu

distrugerea matrixului extracelular• Injurie directă la nivelul altor tipuri celulare – eritrocite, celule

parenchimatoase, celule tumoraleMecanismele protectoare antioxidante, mediate prin superoxid dismutază, glutation, catalază, prezente la nivel tisular și circulator, limitează toxicitatea metaboliților oxigenului.

Oxidul nitric (NO, nitric oxide)Oxidul nitric este implicat în modularea mai multor procese:• la nivelul sistemului nervos central, modulează eliberarea

neurotransmițătorilor și fluxul sanguin

• macrofagele utilizează NO ca agent citotoxic pentru distrugereamicrobilor și a celulelor tumorale

• atunci când este produs de celulele endoteliale, NO relaxează musculatura vasculară și produce vasodialatație

Oxidul nitric (NO, nitric oxide)NO este sintetizat de novo din L-arginină, oxigen molecular, NADPH sub acțiunea enzimei NOS (nitric oxide synthase). Există 3 izoforme ale NOS, cu distribuție tisulară diferită:• Tipul I, neuronal (nNOS) este constitutiv exprimată în neuroni și nu joacă

un rol esențial în inflamație• Tipul II, inductibilă (iNOS) este indusă în macrofage și celulele

endoteliale de mediatori ai inflamației, în special de IL1, TNF, IFNγ, endotoxine bacteriene; iNOS este responsabilă pentru producerea NO în reacțiile inflamatorii; iNOS este prezentă și în alte tipuri de celule, printre care hepatocitele, miocite cardiace, celule endoteliale respiratorii• Tipul III, endotelial (eNOS) sintetizat predominant la nivel endoteliului

Oxidul nitric (NO, nitric oxide)Funcții:• una dintre cele mai importante funcții a NO este reprezentată

deefectul microbicid, citotoxic, la nivelul macrofagelor activateAlte roluri pe care NO le joacă în inflamație sunt:• vasodilatația• antagonizarea tuturor etapelor de activare plachetară• reducerea recrutării leucocitare la locul inflamației

Enzimele lizozomale leucocitare• granulele lizozomale ale neutrofilelor și monocitelor conțin enzime care distrug

substanțele fagocitate și sunt capabile să producă distrucție tisulară

• conținutul granulelor lizozomale poate fi eliberat de la nivelul leucocitelor activate

• proteazele acide acționează în general în mediul cu pH scăzut al fagolizozomilor, în timp ce proteazele neutre (ex elastaza, colagenaza, catepsina) sunt active la nivel extracelular și pot cauza injurie tisulară prin degradarea elastinei, colagenului, membranei bazale și altor proteine ale matrixului extracelular

• proteazele neutre pot cliva proteinele complementului C3 și C5 în mod direct, generând mediatorii vasoactivi C3a și C5a și pot genera peptide bradikinin-like din kininogen

Enzimele lizozomale leucocitare• efectele nocive potențiale ale enzimelor lizozomale sunt limitate

de antiproteazele prezente în plasmă și la nivelul fluidelor tisulare

• α1-antitripsina este principalul inhibitor al elastazei neutrofilelor

• deficitul antiproteazelor se poate asocia cu activare susținută a proteazelor leucocitare, rezultând distrucție tisulară la locul acumulării leucocitelor

Neuropeptidele• neuropeptidele, la fel ca aminele vasoactive, pot iniția răspunsuri

inflamatorii

• neuropetidele sunt proteine mici, care transmit semnale implicate în durere, moduelază tonusul și permeabilitatea vasculară

• fiberele nervoase care secretă neuropeptide sunt în special la nivel pulmonar și al tractului gastrointestinal

2. Mediatorii plasmatici

Proteinele circulatorii care fac parte din trei sisteme ce interrelaționează sunt implicate în aspecte importante ale reacției inflamatorii:• sistemul complementului• sistemul kininelor• sistemul coagulării

Sistemul complementului• sistemul complementului conține proteine plasmatice care joacă un rol

important în apărarea gazdei și inflamație

• după activare, variate proteine ale complementului învelesc (opsonizează) particule precum microbii, cu scopul fagocitării și distrugerii acestora

• componentele complementului contribuie la răspunsul inflamator princreșterea permeabilității vasculare și atragerea leucocitelor

• activarea complementului produce în final complexul MAC (membrane attack complex) care induce orificii la nivelul membranelor microbilor

2. Mediatorii plasmaticiSistemul complementului• Componentele complementului C1 și C9 sunt prezente în plasmă în formă inactivă;

acestea pot fi activate prin proteoliză pentru a căpăta propria activitate proteolitică

• Etapa esențială pentru sinteza componentelor complementului active biologic estereprezentată de activarea celei de a treia componente, C3

• Clivajul C3 poate fi obținut prin trei metode: calea clasică, declanșată prin fixarea primei componente a complementului C1 la nivelul complexelor antigen-anticorp; calea alternă, declanșată de polizaharidele bacteriene și alte componente ale peretelui microbian; calea lectinei, în care lectina plasmatică se leagă de reziduurile de manoză la nivelul microbilor și activează un component din calea clasică, în absența anticorpilor

• Toate cele trei căi conduc la formarea unei C3 convertaze care clivează C3 la C3a și C3b• C3b formează un complex cu C3 convertaza pentru a produce C5 convertaza; acest

complex clivează C5 pentru a genera C5a și C5b și a iniția stadiile finale de asamblare a C6 și C9

2. Mediatorii plasmaticiSistemul complementuluiEfectele sistemului complementului sunt:• Efectele vasculare: C3a și C5a cresc permeabilitatea vasculară și

produc vasodilatație prin inducerea eliberării de histamină de la nivel mastocitar

- aceste componente ale complementului se mai numesc anafilatoxine pentru că acțiunea lor este asemănătoare cu cea a mastocitelor, care sunt efectorii celulari principali ai reacției alergice severe de anafilaxie

- C5a activează metabolismul acidului arahidonic pe calea lipooxigenazei la nivelul neutrofilelor și macrofagelor, producând eliberarea altor mediatori inflamatori

2. Mediatorii plasmaticiSistemul complementuluiEfectele sistemului complementului sunt:• Activarea, aderarea și chemotaxia leucocitelor: C5a și mai puțin C3a și

C4a activează leucocitele, crescând aderarea acestora la nivelul endoteliului și au efect chemotactic pentru neutrofile, monocite, eozinofile și bazofile

• Fagicotoza: atunci când se fixează la nivelul suprafețelor microbiene, C3b acționează ca opsonină, intensificând procesul de fagocitoză la nivelul neutrofilelor și al macrofagelor, care exprimă receptori pentru această componentă a complementului

• Complexul MAC care este format din multiple copii ale componentei finale C9 distruge unele bacterii prin crearea unor pori ce afectează echilibrul osmotic

2. Mediatorii plasmaticiSistemul complementului• activarea complementului este controlată de proteine regulatorii celulare

și circulatorii

• prezența proteinelor cu rol inhibitor la nivelul membranelor celulelor gazdei protejează celulele normale de injurii neadecavte în timpul reacțiilor împotriva microbilor

• deficitul acestor proteine regulatorii conduce la activarea spontană a complementului

• chiar și în prezența proteinelor regulatorii, activarea neadecvată sau excesivă a complementului poate depăși mecanismele de protecție, producând injurie tisulară importantă în unele afecțiuni imunologice

Mecanismele prin care acționează sistemulcomplementului în inflamație

2. Mediatorii plasmaticiCoagularea și sistemul kininelor• Unele dintre moleculele activate în procesul coagulării participă

la răspunsul inflamator• factorul Hageman (FXII al cascadei coagulării pe cale intrinsecă) este

o proteină sintetizată hepatic care circulă în formă inactivă până vine în contact cu membrana bazală, colagenul sau plachetele activate

Factorul Hageman activat este implicat în inițierea a patru sisteme care potcontribui la reacția inflamatoare:• sistemul kininelor, producând kinine vasoactive;• sistemul coagulării, inducând activarea trombinei,

fibrinopeptidelor, factorului X, cu proprietăți inflamatorii;• sistemul fibrinolitic, producând plasmină și inactivând trombina• sistemul complementului, producând anafilatoxinele C3a și C5a

2. Mediatorii plasmaticiMecanisme antiinflamatorii• reacțiile inflamatorii se atenuează deoarece mulți dintre mediatori au

durată scurtă de viață și sunt distruși de enzimele degradative

• pe lângă acestea, există câteva mecanisme care contracarează mediatoriiinflamatori și au scopul de a limita sau stopa răspunsul inflamator

• printre acestea se numără lipoxinele și proteinele regulatoare alecomplementului

• printre citokinele cu efect antiinflamator se numără IL10 și TGFβ

• un alt mecanism antiinflamator este reprezentat de expresia unor proteine intracelulare, cum sunt tirozin fosfatazele, care inhibă semnalele proinflamatorii

Evoluția inflamației

• atunci când leziunea este limitată, când cantitatea de ţesut distrusă este mică şi când ţesutul lezat are capacitatea de regenerare, evoluţia este către regenerare completă histologică şi funcţională• acest tip de evoluţie implică neutralizarea mediatorilor chimici,

cu refacerea permeabilităţii vasculare şi oprirea migrării leucocitelor• efectul combinat al macrofagelor şi drenajul limfatic determină

dispariţia edemului inflamator, a celulelor inflamatorii şi detritusurilor necrotice• vindecarea propriu-zisă începe din stadiile precoce de evoluţie ale

inflamaţiilor acute; se intersectează cu fenomenele lezionale pe care începe să le substituie încă de la începutul fazei de asanare a focarului inflamator

Vindecarea anatomică (restitutio ad integrum)Este varianta spre care evoluează de obicei

inflamaţiile:• localizate la nivelul mucoaselor şi epiteliilor

de acoperire• cele produse de agenţi etiologici cu

patogenicitate redusă• cele produse de agenți patogeni care

provoacă fenomene lezionale moderate

Vindecarea fără sechele presupune, între altele, lezarea exclusivă a celulelor endoteliale sau epiteliale, fără lezarea stromei conjunctive.

Vindecarea prin cicatrizare• apare atunci când inflamaţia este prezentă în ţesuturi lipsite de capacitatea

deregenerare, sau când leziunea interesează o zonă relativ întinsă• în plus, incapacitatea resorbţiei complete a exudatului inflamator

determină organizarea acestuia cu formarea unui ţesut fibros

Evoluţia spre cronicizareCronicizarea inflamației este condiţionată de:• structura antigenică a agentului inflamator• formarea în cursul procesului inflamator de “autoimunogene”• formarea de complexe imune toxice sau/şi• persistenţa fenomenelor de autoîntreţinere

Cicatrici hipertrofice și keloide• dezechilibru între procesele

anabolice și cele catabolice în etapa de vindecare• este produs mai mult

colagendecât este degradat• țesutul fibros excesiv este

clasificat ca hipertrofic (nu depășește limitele cicatricei) sau keloid (depășește marginile cicatrcei)

emedicine.medscape.com

Efectele sistemice ale inflamației

• expresia clinică și paraclinică a efectelor sistemice induse de inflamație – cunoscute de multă vreme• mai bine studiate au fost febra şi leucocitoza• invazia microbiană, lezarea tisulară, reacţiile imunologice şi

procesele inflamatorii induc la gazdă o constelaţie de răspunsuri, denumite “răspunsul de fază acută”• răspunsul cuprinde modificări metabolice, endocrinologice,

neurologice,imunologice• majoritatea modificărilor apar la câteva ore sau zile după

iniţierea inflamaţiei

• răspunsul de fază acută include creşteri masive ale sintezei hepatice de“proteine de fază acută“ - reactanţi de fază acută• funcţia principală a proteinelor pozitive de fază acută - APP (se numesc

pozitive substanţele a căror cantitate creşte) este aceea de a forma împreună cu liganzi de diferite origini complexe proteină-ligand, care sunt îndepărtate din circulaţie• acest fenomen are ca efect inactivarea proteazelor şi neutralizarea

moleculelor toxice (anioni superoxid, dimeri de hemoglobină)• principalul reglator al genelor APP este IL-6• dintre APP, frecvent şi facil se dozează: proteina C reactivă, fibrinogenul şi

haptoglobina

Răspunsul biologic sistemic se caracterizează prin:• accelerarea VSH• sinteza proteinelor de fază acută• modificarea aspectului electroforetic al serului• modificarea aspectului leucogramei

Bibliografie:

• Robins and Cotran - Pathologic Basis of Disease, 9th edition, 2015,Elsevier Saunders• Copstead and Banasik - Pathophysiology, 5th edition, 2013,

Elsevier Saunders• emedicine.medscape.com

inflamatia curs 1+2 bals

Documents

inflamatia cronica

bals xamenon oneiron

les bals 1939-1945

titlul proiectului: inflamatia si stresul oxidativ in...

05.inflamatia prelegere

inflamatia gen

inflamatia 2016

inflamatia (anatomie patologica)

poluarea in orasul bals

inflamatia partea i

d 3 stages bals - chestnut

bacteriologie si imunologie (carte bals)

stray katalog bals

04. stom - inflamatia

cursul 11: inflamatia - imunogenetica...curs 11 - imunologie...

inflamatia pulpara ii

curs 4 inflamatia acuta si cronica 2012

2. inflamatia pulpara[1]

6. inflamatia

inflamatia completata