glomerulonefritis extracapilar - aehr · glomerulonefritis que cursa generalmente con síndrome...

Glomerulonefritis Extracapilar

Dr Mario EspinosaHospital Reina Sofía, Córdoba

ConceptosGN Rápidamente Progresivas/Extracapilar

• Gn rápidamente progresivas. – Criterio clínico– Función renal se deteriora en un plazo corto de

tiempo (semanas, meses).• Gn extracapilar/semilunas (“crescents”).

– Criterio histológico. – Semiluna, dos o más capas de células del epitelio

parietal en el espacio de la cápsula de Bowman.

Gn Extracapilares (tipo III)Gn Pauci-Inmune Gn NecrotizanteGn ANCA +Vasculitis “limitadas” al riñónPoliangeitis microscópica “limitada al riñón

Gn Extracapilares (tipo I)Síndrome de Good-Pasture

Denominación

Tipo I Tipo III

Gn Rápidamente Progresivas

Glomerulonefritis que cursa generalmente con síndrome nefrítico

S. nefrítico

) Proteinuria

HTAEdemas IRA

Hematuria(cilindros hemáticos)

•Infiltración capilar cél. Inflamatorias• Cél. Glomerulares•Síntesis local de Angiotensia II, leucotrienos

Colapso capilares glomerulares

FG

• FG• reabsorción sal y agua (nefrona distal)

Retención de sal y aguaExpansión de volumen extracelular

Glomerulonefritis que cursa generalmente con síndrome nefrítico

• Extracapilar • Tipo I,• Tipo II,• Tipo III (pauci-inmune)/Vasculitis

• Post-infecciosa, • Membranoproliferativa, Crioglobulinemia• Nefropatía IgA, • Lupus• Nefropatía C3

EPITELIO PARIETAL

EPITELIO VISCERAL

Glomérulo normal. Proliferación extracapilar.

Semiluna

Gn RP/”pauci-inmnes”/VasculitisLesiones histológicas

Necrosis fibrinoideProliferación Extracapilar

Infiltrado intersticial

Pueden aparecer semilunas en • GN post-infecciosa, • GN membranoproliferativa, • Nefropatía IgA, • Enfermedad de depósitos densos, • Lupus• Crioglobulinemia • Nefropatía C3

Semilunas. Lesión inespecífica

Glomerulonefritis Rápidamente Progresivas

Epidemiología• Frecuencia alrededor del 5% (Registro SEN 1994-2006).

– Tipo III (67%), Tipo II (20%), Tipo I (12%)

• Edad . Enfermedad de ancianos• Descritas en todos los grupos de edades, pero con una distribución

particular. – < menores de 15 años), 1,2% del total, – en adultos (15-65 años) constituye 3,2%– ancianos (mayores de 65 años), 11,7%.

• Sexo . Sexo, más de la mitad (58%) son hombres (con una proporción de 1,3:1). .

14,5

10,7

9,4

9,3

7,1

6,9

0 5 10 15 20

Nefropatía IgA

N Membranosa

Glomeruloesclerosis

GN lúpica

Cambios mínimos

Vasculitis + GNRPIII

Córdoba, 1992-2016N=1.260

Incidencia anual de 4.3 casos/106

9,3

11,2

6

5,7

0 5 10 15

Nefropatía IgA

N Membranosa

Nefroangiosclerosis

GN lúpica

Cambios mínimos

Extracapilar III

11,7

5,9

SEN, 1994-2006N=14.190

Prevalencia GN primarias

Patogenia Formación de SEMILUNAS

Lesión (Anti-MBG, ANCA, I-C, Fármacos, Isquemia, etc)

Rotura pared capilar

Paso factores de coagulación, factor tisular al espacio de Bowman

Transformación fibrinógeno a fibrina

Atracción mononucleares (Macrófagos, linfocitos T)

Proliferación Células Epiteliales cápsula de Bowman

Citoquinas Proinflamatorias, (TNF, IL-1, ..)

Otras células implicadas-Podocitos, transformación mesenquimal y proliferación-Cels progenitoras renales (CD 133, CD24)-Fibroblastos

Patogenia Formación de SEMILUNAS

Lesión (Anti-MBG, ANCA, I-C, Fármacos, Isquemia, etc)

Rotura pared capilar

Paso factores de coagulación, factor tisular al espacio de Bowman

Transformación fibrinógeno a fibrina

Atracción mononucleares (Macrófagos, linfocitos T)

Proliferación Células Epiteliales cápsula de Bowman

Citoquinas Proinflamatorias, (TNF, IL-1, ..)

Otras células implicadas-Podocitos, transformación mesenquimal y proliferación-Cels progenitoras renales (CD 133, CD24)-Fibroblastos

+ Activación del complemento

-Human Pathology (2016) 56, 31–39-Nephrol Dial Transplant (2015) 0: 1–12

Etiopatogenia•Respuesta inespecífica a a una lesión severa dela pared capilar glomerular.•En general, la severidad del daño se correlacionacon el porcentaje de glomérulos con semilunas.•La semiluna celular puede ser reversible oesclerosarse (semilunas celulares, fibrocelulares,ó fibrosas) FibrosaCelular

Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IVAnalítica Anti-MBG ANCA c, p, (-) Anti-MBG+

ANCAComplemento Normal A veces

descendidoNormal.

IF Lineal Granular Negativo (pauci-inmune)

ME Depósitos ED

Hemorragia Pulmonar

Sd de Good-Pasture

A veces A veces

Frecuencia 10% 10-30% 40-70%

GN Extracapilares.Clasificación.

Tipo I

IF lineal IgG

Tipo II

IF granular

Tipo III

IF negativa,

“puci-inmune”.

Gn Extracapilar Tipo I ¾> 90 % semilunas celulares¾Mismo estadío lesional

Clasificación histológicaGn Extracapilar tipo III

J Am Soc Nephrol 21: 1628–1636, 2010.

GN rápidamente progresivasEtiología

• GNRP tipo I (20%)– Idiopática. – Sd de Goodpasture. + Hemorragia Pulmonar– “de novo” en trasplante renal con Síndrome de Alport

• GNRP Tipo II (10-20%), Secundaria a otra Enfermedad– Idiopática– Postinfecciosa (GNA postestreptocócica, endocarditis infecciosa, infección

derivación ventrículo-peritoneal, sepsis visceral)– Sistémica (LES, Schönlein-Henoch, crioglobulinemia mixta esencial,

policondritis recidivante, neoplasias)– Asociada a otras nefropatías (GNMC, N. IgA, N. membranosa)

• GNRP tipo III (50-70%)– (Vasculitis asociada a ANCA (MPO, PR3 o ANCA negativo)– Granulomatosis de Wegener. (Granulomatosis con Poliangeitis)– Poliangeitis microscópica. (Igual)– Síndrome de Churg Strauss.(Granulomatosis eosinofílica con Poliangeitis)

• GNRP tipo IV

GNRP TIPO I ó GLOMERULONEFRITIS ANTIMEMBRANA BASAL GLOMERULAR

• PATOGENIA.• El anticuerpo circulante es un autoanticuerpo de clase IgG1 con

especificidad por un antígeno (antígeno de Goodpasture)localizado en el extremo C-terminal de la cadena alfa 3 delcolágeno tipo IV que existe en la MBG , pero también en latubular, alveolar y los plexos coroideos.

• No siempre los anti-MBG son patogénicos.• La afinidad hacia la membrana basal alveolar explica que en

determinadas circunstancias (predisposición genética(HLADRw2), asociada a la exposición ambiental de hidrocarburos, tabaco y cocaína) o infección respiratoria, se asocie un cuadro de hemorragia alveolar.

• Secuencia.– Virus que modifican las cadenas de colágeno de la MBG (α3IVNNC1)– Unión anticuerpos (anti-MBG) frente a ese dominio.(α3IVNC1) de la MBG,

Activación Cpto-Infiltración celular– Atracción leucocitos, rotura pared capilar del glomérulo, salida fibrina

espacio Bowman, y formación semilunas.

Infecciones víricas, tóxicos, ?

GNRP TIPO I ó GLOMERULONEFRITIS ANTIMEMBRANA BASAL GLOMERULAREpidemiologia

• Incidencia anual 0.5/millón.• Bimodal

– Varones jóvenes (5-40 a).• Más frecuente varones (6/1)

– Sexta década.• Igual ambos sexos.

Incidencia 0.7 casos/millón/año

Edad media 52 ± 23 años

Sexo 75% hombres (9/12)

Cr (mg/dl) 10,5 ± 5,3

Anti-MBG 100% 12/12

Semilunas (%) 92.5 ± 10

Plasmaféresis 100% 12/12

Supervivencia renal 0%

Glomerulonefritis Extracapilar tipo ICórdoba N=12Enero

1991Abril 2015

Tratamiento Gn Extracapilares I

• Glucocorticoides– Pulsos 0.5-1 g/IV 3 días– 1 mg/kg 1 mes, reducir

• Ciclofosfamida– Oral 2 mg/kg/días

• Plasmaféresis (7-14)– Hemorragia pulmonar– Si no es dependiente de

diálisis.

• No se recomienda

• Diferir el trasplante hasta que los Anti-MBG son negativos al menos 6 meses

Inducción Mantenimiento

Incidencia 6 casos/millón/año

Edad media 63.5 (54-72) años

Sexo 64.8% hombres

Cr (mg/dl) 4.5 (3.4-6.0)

ANCA p, c 56%, 35%

Plasmaféresis 32%

Supervivencia renal 65%

Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIICórdoba N=72Enero

20002015

Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIIANCA

Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIITratamiento

Oral (2 mg/kg)

Intravenoso (0,5-0.7 g/m2/3-4 sem)

Eficacia Inducción +/- Eficaz

Efectos secundarios Menos Efectos secundarios

Recaídas Menos RecaídasIRCT/Mortalidad ND ND

Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIICiclofosfamida oral ó IV?

Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIIDosis Inmunosupresores

85% 79%

Supervivencia MetaanálisisCiclofosfamida 1.5-2 mg/kg

83 79%

Córdoba N=72Ciclofosfamida 1-1.5mg/kg

Leucopenia 23%

Glomerulonefritis Extracapilar tipo III

Infecciones 13/72 (18.1%)

Tumores 1/72 (1.4%)

Leucopenia 17/72 (23.6%)

Cistitis hemorrágica 0/72 (0%)

Exitus 18/72 (25%)

Ninguna 55/72 (76.4%)

RESULTADOS

Complicaciones

Infecciones 13/72 (18.1%)

Tumores 1/72 (1.4%)

Leucopenia 17/72 (23.6%)

Cistitis hemorrágica 0/72 (0%)

Exitus 18/72 (25%)

Ninguna 55/72 (76.4%)

RESULTADOS

ComplicacionesRESPIRATORIAS

No neumónica 2/13

Neumonía atípica 2/13

INFECCIÓN POR CMV 1/13

URINARIAS

Por pseudomona 1/13

Por cándida albicans 2/13

BACTERIEMIAS

Por St viridans 1/13

DESCONOCIDAS 4/13

Infecciones 13/72 (18.1%)

Tumores 1/72 (1.4%)

Leucopenia 17/72 (23.6%)

Cistitis hemorrágica 0/72 (0%)

Exitus 18/72 (25%)

Ninguna 55/72 (76.4%)

RESULTADOS

Complicaciones

A los 27 meses de la biopsia renal:

- Carcinoma urotelial- Metástasis peritoneales

Æ EXITUS dos meses más tarde

Infecciones 13/72 (18.1%)

Tumores 1/72 (1.4%)

Leucopenia 17/72 (23.6%)

Cistitis hemorrágica 0/72 (0%)

Exitus 18/72 (25%)

Ninguna 55/72 (76.4%)

RESULTADOS

Complicaciones

ETIOLOGIA

Septicemia (en HD) 2/18

Calcifilaxis (en HD) 1/18

Neumonía por aspiración e ICC 1/18

Carcinoma urotelial metastásico 1/18

Perforación en colon (en HD) 1/18

Causa no determinada/ desconocida 12/18

Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIICuándo Plasmaféresis

Cr > 5.8 mg/dl

Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIICuándo Plasmaféresis

-Cr > 5.8 mg/dl

Tratamiento mantenimiento

No diferencias; -Eventos adversos, -Vasculitis damage index, -FG, Proteinuria

Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIITratamiento mantenimiento

Tratamiento Gn Extracapilares III

• Glucocorticoides– Pulsos 0.5-1 g/IV 3 días– 1 mg/kg 1 mes, reducir

• Ciclofosfamida– Oral 1.5-2 mg/kg/día– IV 0,5-0.7 g/m2/3-4 semanas

• Rituximab (alt Ciclof)– 375 mg/m2/semana x4

• Plasmaféresis (7-14)– Hemorragia pulmonar– I renal severa (Cr > 5.8 mg/dl)

• Cuanto tiempo 12-18 meses• Glucocorticoides

– Menos dosis posibles• Azatioprina

– 1-2 mg/kg/día• Micofenolato

– Hasta 2 grs/día• Otras alternativas

– Rituximab– Metotrexate

Inducción Mantenimiento

Muchas gracias

Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIITratamiento recaídas

Infecciones 13/72 (18.1%)

Tumores 1/72 (1.4%)

Leucopenia 17/72 (23.6%)

Cistitis hemorrágica 0/72 (0%)

Exitus 18/72 (25%)

Ninguna 55/72 (76.4%)

RESULTADOS

Complicaciones

Infecciones 13/72 (18.1%)

Tumores 1/72 (1.4%)

Leucopenia 17/72 (23.6%)

Cistitis hemorrágica 0/72 (0%)

Exitus 18/72 (25%)

Ninguna 55/72 (76.4%)

RESULTADOS

Complicaciones

Infecciones 13/72 (18.1%)

Tumores 1/72 (1.4%)

Leucopenia 17/72 (23.6%)

Cistitis hemorrágica 0/72 (0%)

Exitus 18/72 (25%)

Ninguna 55/72 (76.4%)

RESULTADOS

Complicaciones

RESULTADOS Supervivencia renal y del pacienteen aquellos tratados con ciclofosfamida y corticoides:

Supervivencia renal:

-Al año: 83%

-A los 5 años: 76.7%

Supervivencia del paciente:

-Al año: 83%

-A los 5 años: 79.1%

Enfermedad ANTIMEMBRANA BASAL GLOMERULAR Post-trasplante en el Síndrome de

Alport.

•Síndrome de Alport. Mutación cadena alfa 5 del colágeno IV. (COL4A5).•Expresión alterada de las cadenas alfa del COL4.•Expresión alterada tolerancia inmunológica.

•Trasplante—Riñón sano. Cadena alfa 5 del colágeno IV. RESPUESTA INMUNE.•15% depósito lineal de IgG en la MBG •3-5% anti-MBG en suero.

•Glomerulonefritis extracapilar 5%

•Hemorragia pulmonar. (rarísimo).

•Pronóstico excelente en la mayoría.

GNRP TIPO III Gn PAUCI-INMUNE Gn NECROTIZANTE

Gn ANCA +Vasculitis “limitadas al riñón”

• Definición. Se caracteriza por una extensa proliferación desemilunas (“extracapilar”) sin objetivar depósitos inmunes en labiopsia (“pauci-inmune”), pero con focos de necrosis en elovillo glomerular (“necrotizante”). Un 80 – 90% de este tipo deGNRP tiene además ANCA circulantes en suero, por lo quetambién recibe el nombre de “GNRP asociada a ANCA”.

• Es el segundo grupo más agresivo.

• Epidemiología. Es el grupo de GNRP más frecuente (40-80%de los casos) especialmente en varones ancianos. El 80% delas GNRP en pacientes mayores de 60 años pertenece a estegrupo.

Términos usados.

GNRP TIPO III Gn PAUCI-INMUNE Gn NECROTIZANTE

Gn ANCA +

• Patogenia. Se considera una forma de vasculitislimitada al riñón,

• Los ANCA son autoanticuerpos que reaccionan conproteínas del citoplasma de neutrófilos y monocitos.

• IF indirecta. Patrones– perinuclear (p-ANCA) y– citoplasmático (c-ANCA).

• ELISA.– mieloperoxidasa (MPO) o (p-ANCA). (75-80%)– proteinasa-3 (PR-3), (c-ANCA)

Etiopatogenia•Respuesta inespecífica a a una lesión severa dela pared capilar glomerular.•En general, la severidad del daño se correlacionacon el porcentaje de glomérulos con semilunas.

FORMACIÓN DE SEMILUNAS

Lesión (Ac, IC, Fármacos, Isquemia, etc)

Rotura pared capilar

Paso fibrinógeno y fibrinonectina al espacio de Bowman

Transformación fibrinógeno a fibrina

Atracción mononucleares (Macrófagos, linfocitos)

Proliferación Células Epiteliales cápsula de Bowman

Proliferación extracapilar ( semilunas )

Fibrosis Resolución

Citoquinas Proinflamatorias, (TNF, IL-1)

+ Activación del complemento(2016) Human Pathology (2016) 56, 31–39

Nephrol Dial Transplant (2015) 0: 1–12

Patogenia Formación de SEMILUNAS

Lesión (Ac, IC, Fármacos, Isquemia, etc)

Rotura pared capilar

Paso factores de coagulación, factor tisular al espacio de Bowman

Transformación fibrinógeno a fibrina

Atracción mononucleares (Macrófagos, linfocitos T)

Proliferación Células Epiteliales cápsula de Bowman

Fibrosis Resolución

Citoquinas Proinflamatorias, (TNF, IL-1, ..)

Otras células implicadas-Podocitos, transformación mesenquimal y proliferación-Cels progenitoras renales (CD 133, CD24)-Fibroblastos

Etiopatogenia

• Estadíos histológicos de las semilunas.• Semilunas epiteliales: el proceso comienza con la ruptura de la

membrana basal del capilar glomerular que permite el paso al espaciode Bowman de productos plasmáticos, como es el fibrinógeno,fundamental para la posterior atracción de los monocitos circulantes,la proliferación de las células epiteliales parietales de la cápsula deBowman y el aumento de la síntesis de proteínas matriciales quellevan a la formación de la semiluna.

• Semilunas fibrocelulares: posteriormente se produce la ruptura de lacápsula de Bowman permitiendo la entrada de fibroblastos desde elintersticio periglomerular. Parece, por tanto, que la integridad de lacápsula de Bowman puede influir en la tasa de semilunas queevolucionan hacia el estadío fibrótico.

• Semilunas fibrosas: progresivamente las semilunas se vanfibrosando y produciendo esclerosis glomerular. Clínicamente estatransición es importante porque las semilunas fibrosas representan ungrado de enfermedad que no va a responder al tratamientoinmunosupresor.

Inmunofluorescencia. Fibrinógeno

Glomerulonefritis Extracapilar tipo IIITratamiento mantenimiento