FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA

TRABALHO FINAL DO 6º ANO MÉDICO COM VISTA A ATRIBUIÇÃO DO

GRAU DE MESTRE NO ÂMBITO DO CICLO DE ESTUDOS DE MESTRADO

INTEGRADO EM MEDICINA

ALTERAÇÕES MOTORAS

NA

DOENÇA DE HUNTINGTON

ARTIGO DE REVISÃO

INÊS SOFIA RODRIGUES DIAS

Endereço: Rua José Pereira Júnior, 32 – 1º Dto.

3025-042 Coimbra

E-mail: inessrdias@gmail.com

Telefone: 968433492

1

I) RESUMO

Introdução A doença de Huntington foi primariamente descrita por George

Huntington em 1872 como uma afecção neurodegenerativa crónica e progressiva, traduzindo-

se por alterações motoras, cognitivas e comportamentais. É uma doença autossómica

dominante em que as primeiras manifestações surgem, habitualmente, pelos 40 a 50 anos,

podendo no entanto aparecer mais cedo (forma juvenil), ou mais tarde na vida.

Objectivos Com este trabalho pretende-se fazer a revisão de toda a literatura existente

sobre as alterações motoras da doença e sua relação com o substrato neuropatológico.

Materiais e métodos Trabalho elaborado com base na pesquisa bibliográfica sobre as

alterações motoras na doença de Huntington, dos últimos 5 anos, efectuada em bases de dados

científicas, nomeadamente PubMed e Cochrane e em livros de texto sobre a doença.

Desenvolvimento A doença de Huntington é causada pela expansão da repetição CAG

no gene que codifica a proteína huntingtina, o que conduz a perda neuronal no striatum e no

córtex cerebral. A nível neuropatológico, o striatum e as suas fibras de projecção são

preferencialmente afectados nesta doença. Pensa-se que os locais mais precocemente

atingidos sejam o caudado e o putamen dorsal, e os alvos das suas fibras de projecção, ou

seja, a parte externa do globus pallidus e a substantia nigra pars reticulata. A atrofia dessas

regiões e a perda de neurónios espinhosos de tamanho médio que contêm GABA estão

relacionadas com as alterações motoras observadas nestes doentes, e actualmente sabe-se que

a atrofia do córtex cerebral está na também na base dessas alterações. As alterações motoras

que ocorrem nestes doentes traduzem-se por movimentos involuntários, afectando também os

movimentos voluntários. Os movimentos voluntários que estão afectados são os responsáveis

pela marcha, linguagem e motricidade ocular. Os movimentos involuntários presentes são do

tipo coreico, distónico, mioclónico e tremórico. Classicamente, a coreia constitui a alteração

2

clínica mais marcante, mas nem sempre está presente. Apresenta-se de formas muito distintas,

desde segmentar, pouco intensa e ocasional, até difusa, de intensidade severa e contínua. A

coreia vai agravando ao longo do tempo, associando-se a distonia nas fases mais tardias.

Conclusões O sintoma mais proeminente da doença de Huntington é a coreia, e está

provavelmente relacionado com a perda neuronal que ocorre no striatum. A degenerescência

do striatum e a disfunção do córtex cerebral têm um papel fundamental na patogenia das

alterações motoras nesta doença.

Palavras-chave: córtex cerebral, doença de Huntington, gânglios da base, sinais motores,

striatum.

ABSTRACT

Introduction Huntington‟s disease was first described by George Huntington in

1872 as a chronic progressive neurodegenerative disorder affecting movement, cognition and

personality. It is genetically transmitted as an autosomal dominant trait with an age of onset

typically between 40 and 50 years, but there is sufficient variability to support a distinction

between a juvenile variant and a late onset variant.

Objectives Review all literature about motor alterations in Huntington‟s disease,

and their relationship with the neuropathological substrate.

Materials and Methods This work is based on bibliographic search on motor

alterations in Huntington‟s disease, of the last 5 years, made in scientific database, namely

PubMed and Cochrane, and in textbooks about the disease.

3

Development Huntington‟s disease is caused by a CAG expansion in the huntingtin

gene that leads to neuronal loss in the striatum and cerebral cortex. Pathologically, the

striatum and its projection fibers are disproportionately affected by the disease. The caudate

nucleus and the dorsal putamen are believed to be the earliest sites of pathology, as are the

targets of striatal projection fibers such as the globus pallidus externa and substantia nigra

pars reticulata. Atrophy of these regions and loss of GABA containing medium spiny

neurons correlates with motor dysfunction, and currently it is known that the cortical loss is

also involved. The motor disorder in Huntington‟s disease can be characterized by the

coexistence between involuntary movements and impairment of voluntary movements.

Voluntary movements affected are those involved in gait, language and ocular movements.

Involuntary movements present are chorea, dystonia, myoclonias, and shiver. Chorea is the

most striking clinic hallmark, but it is not always present. It is present in many forms, from

partial, slight and occasional, to diffuse, severe and continuous. It evolves over time and

correlates with dystonic posture in the late stages of the disease.

Conclusion The most prominent sign of Huntington‟s disease is chorea, and this

motor symptom is probably related with striatal pathology. Striatal degeneration and

dysfunctional motor cortex clearly play a major role in the movement disorder of

Huntington‟s disease.

Keywords: basal ganglia, cerebral cortex, Huntington‟s disease, motor signs, striatum.

4

Lista de abreviaturas

CAG – citosina-adenina-guanina

DA - dopamina

DH – doença de Huntington

GABA – ácido gama-aminobutírico

Htt - huntingtina

MSN – neurónios espinhosos de tamanho médio (medium spiny neurons)

QA - ácido quinolínico

VA – ventral-anterior

VL – ventral-lateral

RMN – Ressonância magnética nuclear

5

II) DOENÇA DE HUNTINGTON

1) DEFINIÇÃO DA DOENÇA

A doença de Huntington (DH) é uma afecção neurodegenerativa autossómica

dominante, descrita pela primeira vez por George Huntington em 1872. Resulta da expansão

instável da repetição do trinucleótido CAG – citosina-adenina-guanina, presente no gene

IT15, do braço curto do cromossoma 4 (4p16.3), que codifica a proteína huntingtina (htt),

levando a um ganho de função desta (Gil e Rego, 2008). O gene contém 6 a 35 cópias da

repetição CAG, sendo que nos genes com a mutação o número de repetições está aumentado,

entre 36 e 121 (Smith et al., 2007; Harper et al., 2005). A htt mutante contém um NH2-

terminal caracterizado por numerosas repetições glutamínicas. Esta repetição poliglutamínica

resulta na formação de agregados proteicos e de inclusões intranucleares e citoplasmáticas

(Kumar et al., 2005), altamente tóxicos para a célula (Roon-Mom et al, 2005), levando à

perda neuronal no striatum e córtex cerebral (Gil e Rego, 2008). Repetições intermédias de 36

a 39 têm penetrância incompleta, mas expansões acima de 40 associam-se invariavelmente a

doença. Os casos de aparecimento na juventude (DH juvenil) são caracterizados por

expansões com mais de 60 repetições (Sánchez et al., 2007; Landles e Bates, 2004). A forma

juvenil da doença manifesta-se geralmente entre os 15 e os 20 anos e é caracterizada por uma

rápida progressão, rigidez, bradicinésia, tremor, convulsões e acentuada deterioração

cognitiva. A coreia raramente surge nestes casos. A morte ocorre 7 a 10 anos após o inicio das

manifestações clínicas.

6

Na DH com início na idade adulta, os sintomas aparecem geralmente entre a quarta

e quinta décadas de vida - mas podem surgir tão cedo como aos 2 anos de idade ou apenas aos

80 - progredindo de forma gradual nos 10 a 20 anos seguintes (Smith et al., 2000).

Segundo Weydt et al. (2009), o número de repetições CAG é o principal

responsável pela idade de aparecimento dos sintomas, mas não o único determinante.

Dependendo das populações estudadas, o número de repetições CAG no gene htt é

responsável por cerca de 70% da variação na idade de aparecimento dos sintomas. Vários

estudos demonstraram que existe uma correlação inversa entre a idade de aparecimento dos

sintomas e o tamanho da repetição CAG, ou seja, repetições mais longas relacionam-se com

uma idade mais precoce de aparecimento dos sintomas (Costa et al., 2003; Andrew et al.,

1993). A variabilidade residual é determinada por outros genes modificadores e por factores

ambientais. Os modificadores genéticos identificados até hoje incluem o gene HAP1

(huntingtin associated protein 1) e o UCHL1 (ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1). O

estudo MAPS (Li et al., 2003) sugere uma relação com os cromossomas 4p16, 6p21-23 e

outras associações noutros locais. Por outro lado, parece não existir uma relação entre o

número de repetições e a severidade do fenótipo na maioria dos doentes (Gil e Rego, 2008).

Na DH verifica-se o fenómeno da antecipação, na medida em que a idade de

aparecimento dos sintomas diminui e a severidade da doença aumenta em gerações

sucessivas. Este fenómeno parece ser explicado pela instabilidade meiótica, que modifica o

número de repetições CAG na maioria das transmissões intergeracionais, com aumento de 1 a

4 unidades ou diminuição de 1 a 2 unidades. Em situações raras ocorrem aumentos de maior

tamanho, na maioria das vezes na espermatogénese – a antecipação é observada

principalmente quando a mutação é herdada da linha paterna (Gil e Rego, 2008; Imarisio et

al., 2008). O início juvenil da DH resulta geralmente da transmissão paterna: mais de 90% dos

7

indivíduos que desenvolvem sintomatologia antes dos 10 anos de idade têm o pai atingido

pela doença.

A DH tem uma prevalência de 3 a 10/100000 habitantes na Europa Ocidental e

América do Norte, estimando-se que a incidência seja um pouco mais baixa em Portugal, de 2

a 5/100000 habitantes (Costa et al, 2003).

2) PAPEL DOS GÂNGLIOS DA BASE NO CONTROLO DO MOVIMENTO

Os gânglios da base são constituídos por um conjunto de estruturas de substância

cinzenta subcortical, no interior dos hemisférios cerebrais (Snell, 2003). Incluem o núcleo

caudado, o núcleo lenticular, que por sua vez é constituído pelo putamen e pelo globus

pallidus, a substantia nigra e o núcleo subtalâmico. O caudado e o putamen constituem o

striatum. A atrofia pronunciada do striatum, assim como a atrofia do neocórtex, caracterizam,

a nível neuropatológico, a doença de Huntington.

As funções e conexões dos gânglios da base são extremamente complexas, sendo

que muitas estão ainda por conhecer completamente. No entanto sabe-se que estão

relacionadas com o controlo do acto motor voluntário e dos movimentos oculares, com as

funções cognitivas e de aprendizagem, assim como com a actividade emocional. Sempre que

qualquer movimento é planeado, imaginado ou executado, os gânglios da base auxiliam as

acções necessárias para assegurar o curso estável das acções motoras. A aquisição implícita

de sequências motoras depende dos gânglios da base, cerebelo e córtex frontal, e os

indivíduos com DH têm esta capacidade alterada (Exner et al., 2002).

8

Os gânglios da base estão ligados entre si e conectados a muitas regiões diferentes

do sistema nervoso central. O striatum recebe informação da maior parte do córtex, tálamo,

subtálamo e tronco cerebral, incluindo a substantia nigra. Essa informação é integrada no

striatum e as suas eferências dirigem-se para essas mesmas regiões (Snell, 2003). A

actividade dos gânglios da base é iniciada por informação recebida do córtex pré-motor, da

área motora suplementar do córtex motor, do córtex somato-sensorial primário, tálamo e

tronco cerebral. A eferência dos gânglios da base é canalizada pelo globus pallidus, que por

sua vez influencia as actividades da área motora do córtex e de outros centros motores do

tronco cerebral. Assim, os núcleos da base controlam os movimentos musculares ao

influenciarem o córtex cerebral, não tendo qualquer controlo directo, por meio de vias

descendentes, para o tronco cerebral e medula.

Desta forma, os núcleos da base participam na regulação dos movimentos

voluntários e na aprendizagem de competências motoras. Os gânglios da base não só

influenciam a execução de determinado movimento, como também ajudam a programá-los,

tendo influência decisiva no controle dos movimentos axiais e das cinturas e no

posicionamento das partes proximais dos membros. São assim responsáveis pela importante

função preparatória que permite que o tronco e os membros sejam colocados em posições

apropriadas antes que o córtex motor primário active os movimentos finos das mãos ou dos

pés.

As alterações dos gânglios da base manifestam-se por hipo ou hipercinésia, e a DH

inclui-se neste último, pois apresenta movimentos excessivos e anormais.

9

3) NEUROPATOLOGIA DA DH

A DH caracteriza-se por neurodegenerescência evidente do striatum e redução do

córtex cerebral (Imarisio et al., 2008). Estas alterações foram inicialmente descritas por

Meynert (1877) e Jergersma (1907). A perda óbvia de neurónios do caudado e do putamen

(striatum) levou a crer que estes neurónios seriam os mais vulneráveis à mutação

característica da doença e também que a perda desta população neuronal específica poderia

explicar as alterações motoras, comportamentais e cognitivas da doença. Estudos mais

recentes sugerem que existe também uma importante disfunção e perda neuronal no córtex

cerebral, numa fase precoce da DH, que questiona a origem cortical de algumas manifestações

da doença. Este achado põe a hipótese da perda neuronal no striatum ser secundária a

perturbações das vias cortico-estriadas.

Segundo Schippling et al. (2009), as alterações nos gânglios da base e nas áreas

corticais ocorrem antes do início dos sintomas da doença, e incluem a formação de agregados

neuropil, oligodendrócitos, diminuição focal cortical e anomalias da via piramidal.

i) Gânglios da base

A DH é uma doença neurodegenerativa, ou seja, existe uma disfunção e destruição

progressivas de um cérebro que teve um desenvolvimento normal. Neuropatologicamente, a

DH é caracterizada pela atrofia dos gânglios da base, especificamente do striatum (caudado-

putamen) (Vonsattel, et al., 1985). Porém, também estão descritas alterações patológicas no

córtex, tálamo e núcleo subtalâmico (Hedreen et al., 1991). A atrofia e gliose dos núcleos

caudado e putamen são progressivas e marcadas. A atrofia e gliose também ocorrem noutras

estruturas, incluindo o globus pallidus medial e lateral e a pars reticulatum da substantia

10

nigra. O aparente aumento da densidade neuronal no globus pallidus pode de facto

representar a perda de aferências das projecções estriado-palidais. O globus pallidus pode

sofrer atrofia secundária e levar à dilatação dos ventrículos laterais e 3.º ventrículo (Hogarth

et al., 2005). Nos casos de início juvenil, a perda neuronal tende a ser mais pronunciada, e

pode ocorrer também no cerebelo. As anomalias patológicas desenvolvem-se numa direcção

medial para lateral no caudado, e dorsal para ventral no putamen.

No striatum, a DH afecta de modo diferente as subpopulações de neurónios, sendo

os neurónios de projecção os principais atingidos. Os neurónios espinhosos de tamanho médio

(medium spiny neurons - MSN) que contêm ácido gama-aminobutírico (GABA), que são os

neurónios de projecção eferentes, compreendem aproximandamente 90% dos neurónios do

striatum. Existem múltiplos interneurónios – neurónios grandes não-espinhosos que contêm

acetilcolina; neurónios não-espinhosos somatostatina/neuropeptídeo Y/óxido nítrico sintetase-

positivos médios; e neurónos não-espinhosos que contêm GABA/parvalbumina positivo

médios. A DH parece poupar os interneurónios, enquanto é devastadora para os neurónios de

projecção. De forma consistente com a perda de neurónios de projecção são a redução

marcada dos níveis de GABA no caudado-putamen nestes doentes.

Os neurónios de projecção dividem-se em duas classes. Os dois tipos utilizam

GABA como neurotransmissor primário, mas diferem no que diz respeito ao neuropeptídeo

que usam como co-transmissor e aos alvos sinápticos. Os neurónios que contêm substância

P/dinorfina projectam-se para a porção medial do globus pallidus e para a substantia nigra e

assim constituem a primeira parte da via directa. A activação desta via tende a facilitar o

movimento. Os neurónios do striatum que contêm substância P/dinorfina/GABA, quando

activados, vão inibir a parte medial do globus pallidus, resultando na desinibição dos núcleos

ventral-anterior (VA) e ventral-lateral (VL) do tálamo, que por sua vez excita o córtex. Pelo

contrário, os neurónios que contêm encefalina/GABA projectam para a parte lateral do globus

11

pallidus e assim constituem a primeira porção da via indirecta. A activação da via indirecta

tende a diminuir o movimento. Assim, os neurónios do striatum que contêm

encefalina/GABA, quando activados, vão inibir a porção lateral do globus pallidus, resultando

na desinibição da porção medial deste, que por sua vez inibe os núcleos VA/VL do tálamo,

resultando por fim na redução da excitação cortical (Beste et al., 2009).

Das duas populações de neurónios de projecção do striatum, os neurónios da via

indirecta, isto é, os neurónios que contêm encefalina/GABA, são os mais precocemente

afectados. Esta selectividade é a base anatómica para o aumento de movimentos, que constitui

a marca da doença. Nos estádios iniciais da DH, os marcadores destes neurónios estão

diminuídos, incluindo os receptores D2 da dopamina (DA), receptores da adenosina A2a e

encefalina. Na DH inicial, a via indirecta é assim interrompida predominantemente, e os

modelos do circuito dos gânglios da base predizem um aumento generalizado no movimento,

manifestado como coreia e balismo (movimentos involuntários dos músculos proximais dos

membros de grande amplitude, abruptos, contínuos e ritmados, estereotipados e violentos).

Nos estádios tardios da DH, ambas as populações neuronais do striatum estão afectadas, com

concomitante perda de marcadores da via directa – isto é, neurónios que contem sustância

P/dinorfina/GABA – incluindo os receptores D1 da DA e substância P. A lesão funcional das

vias directa e indirecta traduz um estado bradicinético rígido. Na forma juvenil da doença,

ambos os tipos de neurónios sofrem degenerescência logo no início da doença, e por isso a

coreia não está, na maioria dos casos, associada a esta forma (Albin, et al., 1990).

Alguns sintomas da DH podem ser explicados pela anatomia da

neurodegenerescência. A disfunção dos neurónios da via indirecta, que ocorre precocemente,

produz coreia e balismo. A degenerescência de ambas as vias, directa e indirecta, leva ao

fenótipo de bradicinésia e rigidez observados nos estádios finais da doença.

12

ESTRIADO

SUB.P

GABA

ENC

GABA

D1 D2

GPe SUBT

SNpc

SNpr GPi

Tálamo

VA/VL

CÓRTEX

CEREBRALGlu

Glu

DA

GABAGABA

Glu

GABA

GABA

A estimulação do córtex

aumenta o movimento

Via Indirecta

Via directa

(a)

ESTRIADO

SUB.P

GABA

ENC

GABA

D1 D2

GPe SUBT

SNpc

SNpr GPi

Tálamo

VA/VL

CÓRTEX

CEREBRALGlu

Glu

DA

GABAGABA

Glu

GABA

GABA SUBT

desinibidoAumento do output cortical

aumenta o movimento

Tálamo

desinibido

(b)

13

ESTRIADO

SUB.P

GABA

ENC

GABA

D1 D2

GPe SUBT

SNpc

SNpr GPi

Talamo

VA/VL

CÓRTEX

CEREBRALGlu

Glu

DA

GABAGABA

Glu

GABA

GABA

Neurónios de projecção

do estriado degeneram

Ambas as vias afectadas

Neurónios corticais

degeneram

(c)

Figura 1 – Representação esquemática do circuito dos gânglios da base e relação

com a doença de Huntington. As vias excitatórias utilizam o glutamato e estão representadas

pelas setas verdes. As vias inibitórias utilizam GABA e estão representadas a vermelho. (a)

Circuito normal, mostrando as vias “directa” e “indirecta” pelas quais o striatum influencia o

tálamo e a substantia nigra. (b) Estádio precoce da doença de Huntington, caracterizado pela

perda de neurónios de projecção da via indirecta. O resultado é uma desinibição relativa do

tálamo, que por sua vez excita o córtex cerebral, produzindo hipercinésia. (c) Estádio tardio

da doença de Huntington, em que todos os neurónios de projecção degeneram, assim como os

neurónios corticais, resultando num estado hipocinético relativo. DA – dopamina; Enc –

encefalina; GPe – Globus pallidus externo; GPi – Globus pallidus interno; Glu – glutamato;

SNpc – Substantia nigra pars compacta; SNpr – Substantia nigra pars reticulata; SubP –

substância-P; Subt – Subtálamo. Adaptado de Cha e Young, 2000.

14

A marca patológica da DH é a atrofia gradual do striatum (Gil e Rego, 2008). O

sistema mais usado para classificar a severidade da degeneração neuronal na DH foi

desenvolvido por Vonsattel et al. (1985). Baseia-se num padrão de degenerescência do

striatum em tecido post-mortem e classifica a DH em cinco graus de severidade (0-4). O grau

0 é indistinguível do cérebro normal, no que diz respeito à observação macroscópica, se bem

que existe perda de 30 a 40% dos neurónios da cabeça do núcleo caudado no exame

histológico. O grau 1 mostra atrofia na cauda, e nalguns casos no corpo, do núcleo caudado. A

perda de neurónios e a astrogliose são evidentes na cabeça (perda de 50%), cauda e, numa

menor extensão, no corpo do núcleo caudado. O grau 2 está associado a grande atrofia do

striatum, mais pronunciada que no grau 1. No grau 3 há severa atrofia macroscópica do

striatum. O grau 4 inclui os casos em que a perda neuronal é superior a 95%.

Estudos imagiológicos permitiram a documentação de um menor volume nos

núcleos caudado e putamen vários anos antes do diagnóstico clínico da DH. À medida que as

manifestações da doença se aproximavam, também o volume do globus pallidus e do tálamo

se tornava menor (Jurgens, 2008).

ii) Córtex cerebral e outras estruturas cerebrais

Apesar dos gânglios da base serem os mais afectados pela neurodegenerescência, o

córtex cerebral está também envolvido na fisiopatologia da DH. As novas técnicas

imagiológicas permitiram um estudo não invasivo, de alta resolução, da estrutura do córtex

cerebral. A ressonância magnética nuclear (RMN) permite uma investigação in vivo, trazendo

a possibilidade de analisar a topografia das alterações do volume cortical. Os avanços das

técnicas de neuroimagem permitiram uma melhor compreensão da patologia da doença. A

neuroimagem estrutural permitiu estabelecer importantes correlações entre as alterações

15

morfológicas no cérebro (maioritariamente atrofia do striatum e do córtex) e o

desenvolvimento de défices cognitivos de atenção, memória de trabalho e funções executivas

na DH, enquanto estudos funcionais demonstraram uma relação entre a disfunção do striatum

e a performance cognitiva. A demência e as alterações da personalidade provavelmente são

devidas ao dano cortical (Cudkowicz e Kowall, 1990; Hedreen et al., 1991). Os estudos mais

recentes encontraram, através de RMN, uma redução do volume da matéria cinzenta na DH

pré-clínica, tanto global como focal, mais proeminente no córtex pré-frontal, o que sugere que

a perda neuronal selectiva ocorre previamente ao início clínico dos sintomas (Gómez-Ansón,

2009; Rosas et al., 2008; Kassubek et al., 2004). As técnicas de imagiologia, como RMN e a

PET (Tomografia por emissão de positrões), estão no caminho de se tornarem biomarcadores

da progressão da DH pré-clínica.

Estes estudos com base em técnicas imagiológicas sugerem que as alterações no

córtex cerebral ocorrem precocemente e são selectivas, e que o envolvimento cortical se

reflecte em importantes sintomas da doença (Rosas et al., 2008). A principal alteração

neuropatológica que ocorre na DH é o processo neurodegenerativo que ocorre nas populações

neuronais mais vulneráveis, enquanto as menos vulneráveis são poupadas. As alterações

neuropatológicas mais precoces e contundentes são encontradas, como já foi referido, no

striatum, mas a perda de neurónios ocorre também no córtex. As células piramidais das

camadas III, V e VI degeneram e sofrem alterações morfológicas nesta doença. O processo

neurodegenerativo que ocorre no córtex é topograficamente selectivo e progressivo,

contribuindo para a expressão clínica da DH – o envolvimento cortical contribui para

sintomas importantes na DH, incluindo muitos daqueles que eram atribuídos primariamente

ao striatum. As alterações topograficamente selectivas podem explicar a heterogeneidade

clínica. A redução focal e global do volume de matéria cinzenta nos doentes em estádio pré-

16

clínico afecta principalmente o córtex pré-frontal, e esta diminuição de volume relaciona-se

com a performance visuo-motora (Gómez-Ansón et al., 2009).

As regiões corticais mais precocemente atingidas, e que correspondem também às

mais severamente afectadas – estádio 1 da DH – são as regiões somatosensitiva, motora e

visual primárias (assim como a parietal superior e frontal superior). O facto de se encontrarem

significativas alterações precoces no córtex motor (girus pré-central) é compreensível

clinicamente numa doença em que existe afecção tanto do sistema motor involuntário como

do voluntário, apesar de, historicamente, a degradação do controlo motor voluntário ter sido

associado a degenerescência do striatum e à disfunção das vias eferentes deste. No córtex

somatossensitivo primário ocorre uma profunda perda neuronal. A apraxia é uma

manifestação da DH, e foi postulado que ocorre devido à disfunção dos gânglios da base,

sendo que actualmente se levanta a hipótese de ser consequência de alterações no córtex

parietal superior. Em alguns casos existe também, nesta fase, uma diminuição do córtex

occipital, o que pode explicar défices cognitivos e da memória espacial.

Em doentes no estádio 2, o córtex auditivo primário e as áreas corticais adjacentes

àquelas já afectadas no estádio 1 apresentam-se significativamente atrofiadas. Há um

envolvimento mais extenso do córtex occipital e de regiões parietais adicionais, como o

precuneus, e de regiões frontais mais anteriores (área pré-frontal e motora suplementar).

Pelo estádio 3 e 4 a maioria do córtex sofreu atrofia, mas as porções mais anteriores

das regiões frontal e temporal inferior mantêm-se relativamente poupadas mesmo em fases

avançadas da doença.

Em suma, o grau de degenerescência do striatum relaciona-se também com a

degenerescência de outras estruturas cerebrais. Nos graus 1 e 2, a generalidade das estruturas,

com excepção do striatum, estão poupadas, ou mostram apenas uma ligeira atrofia. Nos graus

17

3 e 4 o córtex cerebral, principalmente as camadas III, V e VI, o globus pallidus, o tálamo, os

núcleos subtalâmicos, a substantia nigra, matéria branca e o cerebelo, podem estar muito

afectados. Também o hipotálamo pode sofrer uma atrofia importante nestes doentes, o que

está de acordo com a perda de neurónios somatostatina-positivos no núcleo tuberal lateral e de

neurónios secretores de orexina no hipotálamo lateral. Nos casos mais severos da doença

existe uma atrofia cerebral generalizada, podendo o peso global do cérebro diminuir até 40%.

4) MECANISMOS DA NEURODEGENERESCÊNCIA

Durante o curso da doença, a disfunção intracelular induzida pela htt mutante

conduz, progressivamente, à degenerescência de neurónios importantes e à perda celular no

striatum, em camadas selectivas do córtex cerebral e noutras regiões do cérebro. Vários

mecanismos – excitotocicidade, toxicidade da DA, alterações do metabolismo, disfunção

mitocondrial, stress oxidativo, apoptose e autofagia – foram implicados na patologia da DH,

se bem que nem todos sejam um resultado directo da proteína mutante. Vários destes

mecanismos desenvolvem-se lentamente ao longo do tempo, tornando-se pronunciados nos

estádios tardios da doença. Estes mecanismos não se excluem mutuamente, e provavelmente

ocorrem em paralelo e promovem-se uns aos outros, sendo a perda neuronal a consequência

última (Gil e Rego, 2008).

- Disfunção corticoestriatal e excitotoxicidade: a evidência mais importante do papel da

excitotoxicidade na neurodegenerescência que ocorre na DH é dada pela demonstração que a

administração de agonistas do receptor de glutamato (ácidos caínico e quinolínico) no

striatum do rato provoca a morte dos MSN (Davies e Ramsden, 2001). Apesar da relação

18

directa entre a expressão de htt mutante e a indução do processo de excitotoxicidade ainda não

ter sido confirmada, estudos recentes apontam para a relação entre a expressão da htt mutante

e alteração da transmissão do glutamato (Sánchez et al., 2007).

O striatum recebe aferências glutamatérgicas excitatórias de todo o córtex cerebral,

e a susceptibilidade selectiva mostrada pelos neurónios do striatum na DH pode ser explicada

pelos inputs glutamatérgicos que recebem e pelos tipos particulares de receptores de

glutamato que expressam. Assim, os interneurónios, que são menos afectados nesta doença,

recebem menos inputs excitatórios que os neurónios de projecção do striatum.

Outro factor que pode contribuir para a vulnerabilidade dos neurónios do striatum à

excitotoxicidade é a capacidade das células gliais envolventes removerem o glutamato

extracelular da fenda sináptica. É possível que exista um defeito na captação do glutamato

pelos astrócitos logo nas fases iniciais da doença. Além disso, a htt mutante acumula-se nos

núcleos das células gliais na DH, diminuindo a expressão do receptor de glutamato. Enquanto

as células gliais wild protegem os neurónios contra a neurotoxicidade induzida pela htt

mutante, as células gliais que expressam a htt mutante aumentam a vulnerabilidade neuronal

induzida por esta, sugerindo que uma diminuição na captação de glutamato pelas células

gliais pode realmente exacerbar a neurotoxicidade na DH.

A activação das vias que conduzem à produção de excitotoxinas no cérebro

provavelmente tem impacto na DH. Alguns estudos (Guidetti e Schwarcz, 2003; Guidetti et

al., 2004) demonstraram um aumento nos níveis endógenos do ácido quinolínico (QA),

agonista do receptor NMDA (ácido-N-metil-D-aspártico), e do seu bioprecursor, 3-

hidroxiquinurenina (gerador de radicais livres) no striatum e córtex cerebral nos estádios

iniciais da DH. Isto sugere que o QA contribui, pelo menos em parte, para a excitotoxicidade

na DH e que a inibição desta via poderá ter efeitos benéficos.

19

Os estudos de neuroimagem do cérebro destes doentes revelaram a presença de

degenerescência sensoriomotora cortical precoce, enquanto análises por microarray

mostraram alterações no córtex motor e uma quase ausência de alterações no córtex frontal ou

no cerebelo.

- Disfunção nigroestriatal e toxicidade dopaminérgica: o striatum também recebe aferências

da pars compacta da substantia nigra, implicando assim esta via na degenerescência selectiva

do striatum observada na DH. Existe atrofia dos neurónios dopaminérgicos na substantia

nigra e uma irrefutável redução na população neuronal dopaminérgica do striatum.

Agregados da htt muntante também são encontrados nesta região do cérebro. Além disso,

ocorre uma perda marcada da tirosina hidroxilase (biossíntese de DA) e diminuição no

transportador da DA e dos receptores DA D1 e D2, provavelmente devido à transcrição

genética alterada induzida pela htt mutante. Assim, tanto a debilitação pré-sináptica como

pós-sináptica poderá contribuir para uma via nigroestriada disfuncional.

A disfunção nigroestriada pode estar envolvida na causa dos défices motores e

cognitivos que ocorrem nesta doença. A perda de marcadores pré e pós-sinápticos da

neurotransmissão de DA relaciona-se positivamente com a performance cognitiva em doentes

tanto sintomáticos como assintomáticos. Os últimos estádios da doença são geralmente

caracterizados por bradicinésia e rigidez, sintomas que podem ser causados directamente pela

perda progressiva de receptores de DA no striatum.

Estudos in vivo e in vitro mostram também que a própria DA pode potenciar a

toxicidade poliglutamínica. Baseado nos resultados de alguns estudos pode-se concluir que a

DA exacerba a agregação da htt mutante, apesar da relação entre esta e a

neurodegenerescência do striatum ainda não estar clara. A própria DA pode também ser ela

20

própria uma fonte de espécies reactivas de oxigénio e uma causa de stress oxidativo (Charvin

et al. 2005).

A disfunção intracelular dos neurónios (e das células da glia) induzida pela htt

mutante resulta na disfunção de interacções e circuitos neuronais (por exemplo das vias

corticoestriada e nigroestriada). Estas interações disfuncionais célula a célula irão por sua vez

exacerbar a disfunção de neurónios individuais, formando assim um feedback positivo que irá

culminar na morte celular.

- Disfunção metabólica, defeito mitocondrial e stress oxidativo: Estudos clínicos, bioquímicos

e de neuroimagem apontam para a existência de disfunção metabólica na DH (Roze et al.,

2008).

As mitocôndrias têm um papel central no processo de activação das caspases e na

apoptose. A disfunção mitocondrial contribui de maneira significativa para o stress oxidativo

e pode conduzir ao aumento tóxico dos níveis de espécies reactivas de oxigénio. Os neurónios

susceptíveis, como acontece na DH, poderão não conseguir lidar com estes níveis elevados, o

que pode levar à activação das cascatas intracelulares de stress oxidativo através da oxidação

de proteínas e ADN (ácido desoxirribonucleico) e peroxidação lipídica. Assim, é possível que

o stress oxidativo tenha um papel importante no processo neurodegenerativo desta doença.

Foram encontradas provas de dano oxidativo em tecidos periféricos de doentes, incluindo

aumento dos níveis de 8-hidroxideoxiguanosina dos leucócitos, aumento dos níveis

plasmáticos de malondialdeído, diminuição da actividade de enzimas antioxidantes nos

eritrócitos, e diminuição da actividade da catalase nos fibroblastos da pele.

Existem fortes evidências que sugerem que a idade está associada ao aumento da

susceptibilidade dos neurónios às espécies reactivas de oxigénio. Assim, a idade pode, pelo

menos em parte, aumentar a toxicidade da htt mutante através do aumento do stress oxidativo.

21

- Apoptose: A htt mutante é um substracto para várias caspases e calpaínas, que se acredita

mediarem a formação dos fragmentos N-terminais tóxicos. Pensa-se que o sequestro de pró-

caspases nos agregados promove a sua activação, causando uma cascata intracelular de

eventos proteolíticos. A actividade da calpaína, da caspase-1 e da caspase-8 está aumentada

no cérebro na DH (Gafni e Ellerby, 2002; Ona et al., 1999; Sanchez, et al., 1999). Estes

achados levaram à hipótese de que um mecanismo apoptótico é responsável pela perda

neuronal na doença. Mas não foi possível provar que um processo apoptótico puro está na

base da morte celular na DH. Assim, é provável que a activação de certas vias apoptóticas

contribua em certo grau para a patologia da DH.

- Autofagia: A autofagia é um processo citoplasmático importante, responsável pela

reciclagem de organelos intracelulares e de proteínas, desempenhando também um papel

importante na morte celular (Landles e Bates, 2004).

Alguns estudos sugerem que a autofagia media a perda celular na DH. A autofagia

poderá representar uma tentativa inicial das células para eliminar a htt mutante que ao longo

do curso da doença se torna sobrecarregada, insuficiente e disfuncional, resultando na

degradação da célula. Iwata et al. (2005) sugeriram que os determinantes moleculares da

formação dos vacúolos autofágicos são mais facilmente recrutados para os agregados

citoplasmáticos do que para os nucleares, o que pode ajudar a explicar a toxicidade das

inclusões intranucleares na DH.

A nível neuronal, tanto a perda de função da htt normal com o ganho tóxico de

função conferido pela expansão poliglutamínica, poderão contribuir para a patologia da DH,

promovendo a activação de proteases, misfolding e a inibição da degradação de proteínas,

desregulação da transcrição, disfunção sináptica, disfunção metabólica e mitocondrial, e stress

22

oxidativo, que ao longo dos anos culminam na neurodegenerescência e perda celular. A nível

dos circuitos neuronais, a diminuição da neuroprotecção do striatum e a libertação massiva de

glutamato dos terminais corticoestriados, levando a excitotoxicidade do striatum, sugerem

que a disfunção cortical inicial conduz à DH. Por outro lado, a disfunção da via nigro-estriada

também contribui para a neurodegenerescência. A disfunção neuronal induzida pela htt

mutante nas outras regiões do cérebro (nomeadamente o córtex e substantia nigra) poderá

representar um passo crucial inicial na DH, superando o papel clássico atribuído à

neurodegenerescência do striatum (Gil e Rego, 2008).

5) MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

A DH caracteriza-se por alterações motoras, comportamentais, e cognitivas. Os

critérios utilizados para o diagnóstico da DH incluem: história familiar de DH; alteração

motora progressiva com coreia ou rigidez sem outra causa; e distúrbios psiquiátricos com

demência progressiva sem outra causa. Actualmente, os doentes que apresentem estes

critérios são submetidos a um teste genético de modo a detectar a mutação e confirmar o

diagnóstico (Gil e Rego, 2008).

Os sintomas comportamentais incluem distúrbios afectivos, de comportamento,

alterações da personalidade, nomeadamente depressão, doença bipolar, episódios maníacos,

agitação, impulsividade e agressividade, estando presentes em 35-73% dos doentes.

Os sintomas cognitivos estão presentes em todos os doentes a certa altura de

evolução da doença, sendo caracterizados por uma demência subcortical (Busse, 2009). O

sinal mais precoce é a lentificação dos processos intelectuais.

23

As alterações motoras traduzem-se por movimentos involuntários e degradação dos

movimentos voluntários, com progressivo agravamento ao longo do curso desta doença. A

alteração mais característica a nível dos movimentos involuntários é a coreia. A coreoatetose

dos membros, mais evidente nas extremidades superiores, manifesta-se como movimentos

aleatórios “sacudidos” ou como uma “contorção” lenta e sinuosa. Também são comuns os

movimentos coreoatetósicos nas regiões oro-buco-faciais, que progressivamente interferem

com o controlo voluntário da vocalização, mastigação e deglutição, o que pode levar à

impossibilidade de falar e a um risco elevado de engasgamento e aspiração.

De maneira mais subtil, também estão presentes movimentos voluntários anormais,

como a bradicinésia, evidente na forma de movimentos mais lentos no seu início e execução.

A afecção dos movimentos voluntários é principalmente evidente na perturbação da marcha e

da destreza manual. A interrupção dos movimentos oculares voluntários é evidente pela

diminuição da velocidade da perseguição ocular e num nistagmus ocasional.

Com a progressão da doença, surge instabilidade postural, disfunção da motricidade

ocular e o equilíbrio e a marcha ficam cada vez mais comprometidos. O discurso fica

gradualmente mais lentificado, surgindo disartria de forma insidiosa. Desenvolve-se também

disfagia, aumentando o risco de asfixia, de pneumonia por aspiração e contribuindo para a

perda de peso. (Zinzi, 2007; Laks et al., 2004). A maioria dos doentes sofre uma inexplicável

atrofia muscular e perda de peso, apesar da constante ingestão de calorias. A causa destes

sintomas periféricos não está completamente esclarecida, sendo que um estudo recente

demonstrou que existe uma relação positiva entre os níveis de aminoácidos de cadeia

ramificada (valina, leucina e isoleucina), a perda de peso e a progressão da DH, o que levanta

a questão da importância do defeito metabólico sistémico na fisiopatologia da doença

(Mochel et al., 2007). A perda de peso deve-se provavelmente à energia extra que é necessária

para os movimentos anormais e para a energia basal de repouso que está aumentada.

24

Surge também, de forma insidiosa, apraxia ideomotora, e, raramente, mioclonias.

As alterações no striatum relacionam-se com características clínicas específicas na

fase sintomática da DH, nomeadamente dificuldades motoras e défices cognitivos, como

problemas de atenção, dificuldades de memória e disfunção executiva e psicomotora. Num

estudo conseguiu-se associar um volume menor do tálamo com dificuldades em executar

tarefas psicomotoras (Kassubek et al., 2005). O volume do putamen está relacionado com os

défices motores, enquanto a atrofia do caudado está mais relacionada com o declínio

cognitivo. Mas esta doença tem uma neuropatologia mais complexa que resulta no equilíbrio

das vias de facilitação e inibição nos circuitos cortico-basal-tálamo-corticais. Uma disrupção a

qualquer nível destes circuitos pode resultar na alteração tanto da função motora, como

cognitiva ou comportamental.

Pouco se sabe sobre a relação entre a patologia regional e o padrão clínico dos

sintomas. Existem alterações corticais no inicio da doença e essas modificações tornam-se

mais marcadas à medida que a doença progride. Verifica-se maior número de inclusões

nucleares no córtex do que no striatum, e esses agregados estão localizados

predominantemente nos neurónios de projecção das camadas V e VI. Roon-Mom et al., 2006

demonstraram que há uma diferença distinta na distribuição dos agregados nucleares entre o

córtex frontal e motor - existe um maior número de agregados nucleares no girus frontal

superior (área 9 de Brodmann) do que no córtex motor (áreas 4 e 6 de Brodmann), mas isso

não se reflecte na sintomatologia que o doente desenvolve.

Considerando a sequencia de eventos que leva à disfunção e morte celular, segundo

Cepeda et al. (2007), pode existir um evento que desencadeia uma cascata de alterações

celulares, semelhantes a uma reacção em cadeia, ou alterações independentes que

eventualmente ocorrem em simultâneo ou progressivamente em diferentes sistemas neuronais.

Existem evidências de que as manifestações mais precoces da DH são os distúrbios cognitivos

25

e emocionais. É possível que as áreas relacionadas com essas alterações iniciais, como o

sistema límbico, o córtex cerebral ou mesmo o hipotálamo sejam os desencadeantes iniciais

das alterações motoras mediadas pelo striatum. Pensa-se que as alterações corticais são

fundamentais no inicio e progressão do fenótipo da doença.

Os circuitos neuronais no striatum e no córtex cerebral são o substrato provável

para a determinação do fenótipo na DH. A via cortico-estriada é o fornecedor primário das

aferências glutamatérgicas excitatórias para o striatum. Quando os neurónios desta via se

tornam disfuncionais, a excitação dos neurónios do striatum tornam-se anormais. Além disso,

as alterações morfológicas major do striatum são provavelmente iniciadas por alterações

intrínsecas dos MSN, mas por fim são necessárias alterações nas aferências cortico-estriadas

para o fenótipo ser expresso. Há portanto uma perda de conectividade entre o córtex e o

striatum que condiciona os sintomas nesta doença.

A progressão das alterações motoras faz-se em três fases. Inicialmente, os

movimentos voluntários (Sánchez et al., 2007) são acompanhados por tremor.

Progressivamente, durante a fase hipercinética da doença, os doentes perdem a coordenação

devido à presença de movimentos involuntários abruptos (coreia). Esta afecta os músculos

distais dos membros, cabeça e tronco, o que interfere com a actividade diária do doente. Esta

fase é acompanhada de progressivo declínio das funções cognitivas, e perda de peso. No

estádio final, aproximadamente 20 anos após o início da doença, os movimentos coreicos são

substituídos por rigidez e bradicinésia. A morte do paciente ocorre geralmente nesta fase.

O fenótipo motor nesta doença pode ser muito variável. Nalguns doentes a

sintomatologia dominante corresponde a distonia, bradicinésia e rigidez, enquanto noutros a

coreia é o mais evidente. Existe, em ambos os fenótipos, uma sobreposição das regiões do

cérebro que sofrem atrofia. Por outro lado, os doentes com bradicinésia mais proeminente

demonstram um envolvimento cortical mais extenso, incluindo regiões mais anteriores do

26

córtex frontal (áreas pré-motora e motora suplementar e pré-frontal). Apesar destas áreas

estarem altamente interrelacionadas, e serem essenciais para a execução adequada dos

movimentos voluntários, têm papéis diferentes no controlo motor. O papel da área motora

suplementar está bem estabelecido, sabendo-se que está envolvida no planeamento e

coordenação de movimentos complexos, assim como é compreensível que o seu

envolvimento possa contribuir para a bradicinésia. O córtex pré-motor é importante na

organização temporal dos movimentos sequenciais, na selecção de movimentos e na formação

de sequências motoras. Em contraste, os volumes do núcleo caudado não diferem entre os

dois fenótipos clínicos. Assim, tanto a degenerescência do striatum como a disfunção do

córtex motor têm um papel fundamental nas alterações dos movimentos que ocorrem na DH.

Na DH existe assim uma progressão estável na disfunção motora (Smith et al.,

2000). O principal sinal motor nesta doença é a coreia, que consiste na ocorrência de

movimentos involuntários rápidos, irregulares e complexos. Em conjunto com esta, ocorre

também uma rarefacção do acto motor voluntário.

De acordo com Bhidayasiri e Troung (2004), a DH é a causa mais frequente de

coreia. Trata-se da alteração motora típica da DH, estando presente em 90% dos pacientes.

Usualmente começa por apresentar-se por pequenos movimentos dos dedos das mãos e pés,

progredindo para esgares faciais, elevação das pálpebras e movimentos dos membros. A

incapacidade para suster os movimentos – impersistência motora - é outro importante sinal, de

maneira que os doentes são incapazes de manter a língua em protusão ou as pálpebras

cerradas.

As alterações motoras na DH podem ser caracterizadas pela coexistência de

movimentos involuntários (coreia) e a degradação dos movimentos voluntários (van Vugt et

al., 2004). Destes dois sintomas, o último é especialmente importante para a incapacidade

funcional dos doentes. O desenvolvimento de movimentos voluntários está atrasado em

27

relação ao normal (acinesia), a execução destes é mais lenta (bradicinésia) e o número de

movimentos voluntários executados durante o dia está reduzido (hipocinésia). A severidade

da acinesia e da bradicinésia não se relaciona apenas com a perturbação clinicamente

detectável dos movimentos voluntários, mas também com a perturbação cognitiva. Além

destes aspectos, a execução de movimentos é menos eficiente e precisa, sendo caracterizada

por força muscular e velocidade de movimentos irregulares, trajectórias de movimento

curvilíneas e aumento de susceptibilidade a perturbações.

O enfraquecimento dos movimentos voluntários é um sintoma precoce na DH, e vai

progredindo até nos estádios tardios da doença. Para além disso, pequenos défices nos

movimentos voluntários, como lentidão ou imprecisão, são detectáveis antes mesmo da

coreia.

Outras manifestações motoras da doença incluem alterações nos movimentos

oculares (lentificação das sacadas e aumento da latência de resposta), paracinésias, rigidez,

mioclonias e ataxia. A distonia (tendência para uma para uma postura anormal e mantida)

ocorre quando a doença está avançada ou aquando da utilização de medicação dopaminérgica.

A disartria é comum, mas a afasia é rara. A disfagia tende a ser o sinal mais proeminente nos

estádios terminais da doença, e a pneumonia por aspiração é uma causa comum de morte

(Bhidayasiri e Troung, (2004), assim como a insuficiência cardíaca (Gil e Rego, 2008).

Outras manifestações raras e tardias da doença incluem incontinência urinária e

fecal, e disfunção autonómica, incluindo hiperhidrose. Em 3% dos doentes adultos ocorrem

convulsões, sendo este sintoma mais comum nas formas juvenis da DH.

28

UHDRS

(em Anexo)

A ferramenta de avaliação standard utilizada na DH é a “Unified Huntington

Disease Rating Scale” (UHDRS) (Busse, M.E. et al., 2009). A UHDRS é uma bateria de

escalas, e o score motor avalia vários itens referentes a actos motores voluntários, bem como

quantifica a existência de movimentos involuntários, como distonia e coreia.

A UHDRS tem outros componentes que avaliam a parte cognitiva, comportamental,

funcional, escala de independência, e a capacidade funcional total.

29

III) CONCLUSÃO

A Doença de Huntington é uma afecção neurodegenerativa, caracterizada por

movimentos coreicos, sintomas psiquiátricos e declínio cognitivo. As alterações

histopatológicas consistem em dano considerável a nível dos gânglios da base, afectando

principalmente os neurónios espinhosos de tamanho médio do striatum, assim como em

atrofia do córtex cerebral. As alterações neuroquímicas envolvem a deplecção dos sistemas

GABAérgico e colinérgico, enquanto as alterações moleculares incluem o aumento da

expressão do trinucleotídeo CAG no gene que codifica a huntingtina. Foram sugeridas várias

hipóteses para explicar os mecanismos de neurotoxicidade, mas ainda não está claro qual

deles predomina ou se são complementares. As alterações nos gânglios da base precedem as

manifestações da DH e essas alterações estão relacionadas com características específicas na

fase sintomática da doença, nomeadamente sintomas motores, sendo que a atrofia do caudado

e do globus pallidus se relaciona de maneira mais evidente com estes. Por outro lado, o

fenótipo motor da DH relaciona-se também com a atrofia do córtex cerebral.

30

ANEXO A

Unified Huntington Disease Rating Scale” (UHDRS)

Ocular Pursuit (horizontal)

0-complete

1-jerky

2-interrupted/full range

3-incomplete range

4-cannot pursue

Ocular Pursuit (vertical)

0-complete

1-jerky

2-interrupted/full range

3-incomplete range

4-cannot pursue

Saccade Initiation (horizontal)

0-normal

1-increased latency

2-suppressible blinks/head movements to initiate

3-unsuppressible head movements

4-cannot initiate

31

Saccade Initiation (vertical)

0-normal

1-increased latency

2-suppressible blinks/head movements to initiate

3-unsuppressible head movements

4-cannot initiate

Saccade Velocity (horizontal)

0-normal

1-mild slowing

2-moderate slowing

3-severely slow, full range

4-incomplete range

Saccade Velocity (vertical)

0-normal

1-mild slowing

2-moderate slowing

3-severely slow, full range

4-incomplete range

Dysarthria

0-normal

1-unclear, no need to repeat

2-must repeat

32

3-mostly incomprehensible

4-mute

Tongue Protrusion

0-normal

1-<10 seconds

2-<5 seconds

3-cannot fully protrude

4-cannot beyond lips

Finger Taps (right)

0-normal (15/5sec)

1-mild slowing or reduction in amp.

2-moderately impaired, may have occasional arrests (7- 10/15sec)

3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests

4-can barely perform

Finger Taps (left)

0-normal (15/5sec)

1-mild slowing or reduction in amp.

2-moderately impaired, may have occasional arrests (7- 10/15sec)

3-severely impaired. Frequent hesitations and arrests

4-can barely perform

33

Pronate/Supinate (right)

0-normal

1-mild slowing/irregular

2-moderate slowing and irregular

3-severe slowing and irregular

4-cannot perform

Pronate/Supinate (left)

0-normal

1-mild slowing/irregular

2-moderate slowing and irregular

3-severe slowing and irregular

4-cannot perform

Fist-Hand-Palm Sequence

0->4 in 10 seconds without cues

1-<4 in 10 sec. without cues

2->4 in 10 sec. with cues

3-<4 in 10 sec. with cues

4-cannot perform

Rigidity-arms (right)

0-absent

1-slight or only with activation

2-mild/moderate

34

3-severe, full range of motion

4-severe with limited range

Rigidity-arms (left)

0-absent

1-slight or only with activation

2-mild/moderate

3-severe, full range of motion

4-severe with limited range

Bradykinesia

0-normal

1-minimally slow

2-mildly but clearly slow

3-moderately slow

4-marked slowing, long delays in initiation

Maximal Dystonia(trunk)

0-absent

1-slight/intermittent

2-mild/common or moderate/intermittent

3-moderate/common

4-marked/prolonged

35

Maximal Dystonia(RUE)

0-absent

1-slight/intermittent

2-mild/common or moderate/intermittent

3-moderate/common

4-marked/prolonged

Maximal Dystonia(LUE)

0-absent

1-slight/intermittent

2-mild/common or moderate/intermittent

3-moderate/common

4-marked/prolonged

Maximal Dystonia(RLE)

0-absent

1-slight/intermittent

2-mild/common or moderate/intermittent

3-moderate/common

4-marked/prolonged

Maximal Dystonia(LLE)

0-absent

1-slight/intermittent

2-mild/common or moderate/intermittent

36

3-moderate/common

4-marked/prolonged

Maximal Chorea (Face)

0-absent

1-slight/intermittent

2-mild/common or moderate/intermittent

3-moderate/common

4-marked/prolonged

Maximal Chorea (BOL)

0-absent

1-slight/intermittent

2-mild/common or moderate/intermittent

3-moderate/common

4-marked/prolonged

Maximal Chorea (Trunk)

0-absent

1-slight/intermittent

2-mild/common or moderate/intermittent

3-moderate/common

4-marked/prolonged

37

Maximal Chorea (RUE)

0-absent

1-slight/intermittent

2-mild/common or moderate/intermittent

3-moderate/common

4-marked/prolonged

Maximal Chorea (LUE)

0-absent

1-slight/intermittent

2-mild/common or moderate/intermittent

3-moderate/common

4-marked/prolonged

Maximal Chorea (LLE)

0-absent

1-slight/intermittent

2-mild/common or moderate/intermittent

3-moderate/common

4-marked/prolonged

Maximal Chorea (RLE)

0-absent

1-slight/intermittent

2-mild/common or moderate/intermittent

38

3-moderate/common

4-marked/prolonged

Gait

0-normal narrow base

1-wide base, and/or slow

2-wide base, walks with difficulty

3-walks with assistance

4-cannot attempt

Tandem Walking

0-normal for 10 steps

1-1-3 deviations

2->3 deviations

3-cannot complete

4-cannot attempt

39

IV) BIBLIOGRAFIA

1) Albin RL, Reiner A, Anderson KD (1990) Abnormalities of striatal projection neurons

and N-methyl-D-aspartate receptors in presymptomatic Huntington's disease. N. Engl. J. Med.

322, 1293-1298.

2) Andrew SE, Goldberg YP, Kremer B et al (1993) The relationship between trinucleotide

(CAG) repeat length and clinical features of Huntington‟s disease. Nat Genet 4, 398– 403.

3) Beste, C, Konrad, C, Saft, C, Ukas, T, Andrich, J, Pfleiderer, B, Hausmann, M,

Falkenstein, M (2009) Alterations in voluntary movement execution in Huntington‟s disease

are related to the dominant motor system – Evidence from event-related potencials.

Experimental Neurology 216, 148-157.

4) Bhidayasiri, R, Truong, DD (2004) Chorea and related disorders, Postgrad Med J 80,

527–534.

5) Busse, M E, Wiles, C, Rosser, A (2009) Mobility and falls in people with Huntington‟s

disease, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 80, 88-90.

6) Cepeda, C, Wu, N, André, VM, Cummings, DM, Levine, MS (2007) The Corticostriatal

Pathway in Huntington‟s Disease. Prog Neurobiol., 81, 253 271.

7) Cha, JH, Young, AB (2000) Huntington‟s disease, American College of

neuropsychopharmacology.

8) Charvin, D, Vanhoutte, P, Borrelli, E, Caboche, J (2005) Unraveling a role for dopamine

in Huntington‟s disease: the dual role of reactive oxygen species and D2 receptor stimulation.

Proc. Natl Acad. Sci. USA, 102, 12218-12223.

9) Costa M, Magalhães P, Ferreirinha F, Guimarães L, Januário C, Gaspar I, Loureiro L,

Vale J, Garrett C, Regateiro F, Magalhães M, Sousa A, Maciel P, Sequeiros J (2003)

40

Molecular diagnosis of Huntington disease in Portugal: implications for genetic couselling

and clinical practice, European Journal of Human Genetics 11, 872-878.

10) Cudkowicz M, Kowall NW (1990) Degeneration of pyramidal projection neurons

in Huntington‟s disease cortex. Ann Neurol 27:200- 204.

11) Davies, S, Ramsden, DB (2001) Huntington‟s disease, J Clin Pathol: Mol Pathol

54, 409–413.

12) Exner C, Koschack J, Irle E (2002) The Differential Role of Premotor Frontal

Cortex and Basal Ganglia in Motor Sequence Learning: Evidence From Focal Basal Ganglia

Lesions, Learning and memory. 9, 376–386.

13) Folstein, SE (1989) Huntington‟s disease: A disorder of families. Baltimore: Johns

Hoppins University Press.

14) Gafni, J, Ellerby, L. M. (2002) Calpain activation in Huntington‟s disease. J.

Neurosci., 22, 4842-4849.

15) Garrett, M (1992) Doença de Huntington - contribuição para o seu estudo.

16) Gil, J M, Rego, AC (2008) Mechanisms of neurodegeneration in Huntington‟s

disease. European Journal of Neuroscience, 27, 2803-2820.

17) Gómez-Ansón, B, Alegret, M, Munoz, E, Monté, G C, Alayrach, E, Sanchéz, A,

Boada, M, Tolosa, E (2009) Prefrontal córtex volume redution on MRI in preclinical

Huntington‟s disease relates to visuomotor preformance and CAG number. Parkinsonism and

related disorders, 15, 213-219.

18) Guidetti, P, Schwarcz, R. (2003) 3-Hydroxykyurenine and quinolinate: patogenic

Synergism in early grade Huntington‟s disease? Adv. Exp. Med. Biol., 527, 137-145

19) Guidetti, P. Luthi-Carter R, Augood S, Schwarcz R (2004) Neostriatal and cortical

quinolinate levels are increased in early grade Huntington‟s disease. Neurobiol. Dis. 17, 190-

197.

41

20) Harper S Q, Staber P, He X, Eliason S, Martins I, Mao Q, Yang L, Kotin R,

Paulson H, Davidson B (2005) RNA interference improves motor and neuropathological

abnormalities in a Huntington‟s disease mouse model, PNAS 102, 5820–5825.

21) Hedreen JC, Peyser CE, Folstein SE, Ross CA. (1991) Neuronal loss in layers V

and VI of cerebral cortex in Huntington's disease. Neurosci Lett 133, 257–61.

22) Hogarth, P, Kayson, E, Kieburtz, K, Marder, K, Oakes, D, Rosas, D, Shoulson, I,

Wexler, N, Young, A, Zhao, H, USVHDCRG, HSG (2005) Interrater agreement in the

assessment of motor manifestations of Huntington‟s disease. Movement disorders, 3, 293-297.

23) Imarisio, S, Carmichael, J, Korolchuk, V, Chen, CW, Saiki, S, Rose, C, Krishna,

G, Davies, JE, Ttofi, E, Underwood, BR, Rubinsztein, DC (2008) Huntington‟s disease: from

pathology and genetics to potencial therapies. Biochem. J., 412, 191-209.

24) Iwata, A, Christianson, JC, Bucci, M, Ellerby, LM, Nukina, N, Forno, LS, Kopito,

RR (2005) Increased susceptibility of cytoplasmatic over nuclear polyglutamine aggregates to

autophagic degradation. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 102, 13135-13140.

25) Jankovic, J, Tolosa, E (1998) Parkinson's disease and other movement disorders.

Baltimore: Williams and Wilkins

26) Jergesma G (1907) Die anatomischen Veranderungen bei. Paralysis agitans und

chronischer chorea. Verh. Ges. Dtsch. Naturforsch. Aerzte 2, 383-388.

27) Jurgens, CK, Wiel, L, Es, A, Grimbergen, Y, Wintjes-Ané, MN, Grond, J,

Middelkoop, H, Roos, R (2008) Basal ganglia volume and clinical correlates in „preclinical‟

Huntington‟s disease. J Neurol 255. 1785-1791.

28) Kassubek J, Juengling FD, Ecker D, Landwehrmeyer GB (2005) Thalamic atrophy

in Huntington‟s disease co-varies with cognitiv performance: A morphometric MRI analysis.

Cereb Cortex 15, 846-853.

42

29) Kassubek, J, Juengling, F, Kioschies, T, Henkel, K, Karitzky, J, Kramer, B, Ecker,

D, Andrich, J, Saft, C, Kraus, P, Aschoff, AJ, Ludolph, A, Landwehrmeyer, G (2004)

Topography of cerebral atrophy in early Huntington‟s disease: a voxel based morphometric

MRI study, J Neurol Neurosurg Psychiatry 75, 213–220.

30) Kipps, CM, Duggins AJ, Mahant, N, Gomes, L, Ashburner, J, McCusker EA

(2005) Progression of structural neuropathology in preclinical Huntington‟s disease: a tensor

based morphometry study. J Neurol Neurosurg Psychiatry; 76:650–655

31) Kumar, V, Abbas, AK, Fausto, N (2005) Robbins and Cotran Pathologic basis of

disease. Philadelphia, Pennsylvania: Elsevier.

32) Laks J, Rocha M, Capitão C, Domingues R C, Ladeia G, Lima M, Engelhardt E

(2004) Funcional and motor response to low dose olanzapine in Huntington‟s Disease, Arq

Neuropsiquiatr 62, 1092-1094.

33) Landles C, Bates G P (2004) Huntingtin and the molecular pathogenesis of

Huntington‟s disease, EMBO reports.

34) Li JL, Hayden MR, Almqvist EW, Brinkman RR, Durr A, Dode C, Morrison PJ,

Suchowersky O, Ross CA, Margolis RL, Rosenblatt A, Gomez-Tortosa E, Cabrero DM,

Novelletto A, Frontali M, Nance M, Trent RJ, McCusker E, Jones R, Paulsen JS, Harrison M,

Zanko A, Abramson RK, Russ AL, Knowlton B, Djousse L, Mysore JS, Tariot S, Gusella

MF, Wheeler VC, Atwood LD, Cupples LA, Saint-Hilaire M, Cha JH, Hersch SM, Koroshetz

WJ, Gusella JF, MacDonald ME, Myers RH (2003) A genome scan for modifiers of age at

onset in Hunting-ton disease: The HD MAPS study. Am J Hum Genet, 73, 682-687.

35) Meynert T (1877) Discussion to Fritsch, Psychiatry 4, 47.

36) Mochel, F, Charles, P, Seguin, F, Barritault, J, Coussieu, C, Perin, L, Le Bouc, Y,

Gervais, C, Vassault, A, Feingld, J, Rabier, D, Durr, A (2007) Early energy deficit in

43

Huntington‟s disease: identification of a plasma biomarker traceable during disease

progression. PLoS One, 2, 647.

37) Ona, VO, Li, M, Vonsattel, JP, Khan, SQ, Chung, WM, Fray, AS, Menon, AS, Li,

XJ, Stieg, PE, Yuan, J, Penney, JB, Young, AB, Cha, JH, Friedlander, RM (1999) Inhibition

of caspase-1 slows disease progression ina mouse model of Huntington‟s disease. Nature,

399, 263-267.

38) Roon-Mom, W, Hogg, V, Tippett, L, Faull, R (2006) Aggregate distribution in

frontal and motor cortex in Huntington‟s disease. NeuroReport, 17, 667-670.

39) Rosas D H, Salat D, Lee S, Zaleta A, Pappu V, Fischl B, Greve D, Hevelone N,

Hersch S (2008) Cerebral cortex and the clinical expression of Huntington‟s disease:

complexity and heterogeneity, Brain 131, 1057–1068.

40) Roze, E, Saudou, F, Caboche, J (2008) Pathophysiology oh Huntington‟s disease:

from huntingtin functions to potencial treatments. Curr Opin Neurol 21, 497-503.

41) Sánchez, AM, Méjia-Toiber J, Massieu, L (2007) Excitotoxic neuronal death and

the pathogenesis of Huntington‟s disease. Archives of medical research, 39, 265-276.

42) Sanchez, I, Xu, CJ, Juo, P, Kakisaka, A, Blenis, J, Yuan, J (1999) Caspase-8 is

required for cell death induceb by polyglutamine repeats. Nature, 22, 407-409.

43) Schiplling, S, Schneider, S, Bhatia, K, Munchau, A, Rothwell, J, Tabrizi, S, Orth,

M (2009) Abnormal motor cortex excitability in preclinical and very early Huntington‟s

disease. Biol Psiquiatry, 65, 959-965.

44) Smith M, Brandt J, Shadmehr R (2000) Motor Disorder in Huntington‟s Disease

Begins as a Dysfunction in Error Feedback Control, Nature 403(6769): 544–549.

45) Smith R, Klein P, Koc-Schmitz Y, Waldvogel H, Faull R, Brundin P, Plomann M,

Li J (2007) Loss of SNAP-25 and rabphilin 3a in sensory-motor cortex in Huntington‟s

disease, Journal of Neurochemistry 103, 115–123.

44

46) Snell, RS (2003) Neuroanatomia clínica para estudantes de medicina. Brasil:

Guanabara.

47) Van Vugt, JP, Piet, K, Vink, L, Siesling, S, Zwinderman, A, Middelkoop, H, Roos,

R (2004) Objective assessment of motor slowness in Huntington‟s disease: clinical correlates

and 2-years follow-up. Movement disorders, 19, 285-297.

48) Vonsattel JP, Myers RH, Stevens TJ, Ferrante RJ, Bird ED, Richardson EP Jr.

(1985) Neuropathological classification of Huntington's disease. J Neuropathol Exp Neurol

44, 559–77.

49) Weydt P, Soyal S M, Gellera C, DiDonato S, Weidinger C, Oberkofler H,

Landwehrmeyer G B, Patsch W (2009) The gene coding for PGC-1α modifies age at onset in

Huntington's Disease, Molecular Neurodegeneration. 4:3.

50) Zinzi P (2007) Efeitos de um programa de reabilitação intensiva em doentes com

doença de Huntington (DH): estudo-piloto, Clínica de Reabilitação 21, 603-613.