Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in

trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2)

a randomised, placebo-controlled trial

www.TheLancet.com Vol 376 July 3, 2010

Luis Jiménez – residente de 4º año – luis.jimenezlabaig@gmail.com

http://www.crash2.lshtm.ac.uk/

Hemorragias, entre las principales causas de muerte a nivel mundial Heridas por tráfico, 3ª causa de muerte a nivel mundial en 2020 Países menos desarrollados

FIBRINOLISIS Rotura de los

coágulos

Trauma Cirugía

HIPER FIBRINOLISIS

INDICACIONES 2,3: FUERA DE FICHA TÉCNICA -[HEMORRAGIA]: tratamiento de hemorragia asociada a hiperfibrinolisis. Tratamiento y profilaxis de hemorragia postquirúrgica: urología (ej: próstata, vejiga urinaria, hematurias) ginecología (ej:menorragia) obstetricia (ej: placenta previa y hemorragia posparto) cirugía cardiaca gastroenterología odontoestomatología hemorragia subaracnoidea. Hemorragias intensas inducidas por un trombolítico. - [ANGIOEDEMA HEREDITARIO].

B02AA: Antifibrinolíticos: aminoácidos Presentaciones disponibles: -500 mg 30 comprimidos -500 mg 6 ampollas

2BOT Plus. Base de Datos del Medicamento. CGCOF. Última actualización: 14/07/2010 3Ficha Técnica Amchafibrin®. AEMPS

CONTRAINDICACIONES 2,3 • Hipersensibilidad conocida al ácido tranexámico • Embarazo • Lactancia • Estado de Coagulación Intravascular Diseminado (CID) PRECAUCIONES

• Hematuria masiva (riesgo de obstrucción uretral) • Insuficiencia renal (>5,65 mg/dL Cr sérica) • Tendencia protrombótica pronunciada conocida

(trastornos pretrombóticos hereditarios: déficit de ATIII, proteína C y S; homocistinuria, liberación defectuosa o disminución del activador del plasminógeno; displasmingenemia y disfibrinogenemia)

2BOT Plus. Base de Datos del Medicamento. CGCOF. Última actualización: 14/07/2010 3Ficha Técnica Amchafibrin®. AEMPS

Modos de utilización4,5: Vías: IM: si IV Directa: Si, a velocidad máxima 1mL/min IV Intermitente: Si, diluir ampolla en 250-500 mL IV Continua: NO Epidural: NO Compatible con Suero Fisiológico y Suero Glucosado 5% NO administrar por la misma línea que por donde se administren los hemoderivados5

4Guía de administración de medicamentos. Hospital Clinic de Barcelona. 5Informe Comisión de Farmacia y Terapéutica. H.U. Virgen del Rocío. Junio 2010

DATOS DE UTILIZACIÓN EN EL HOSPITAL 463 consumo medio mensual P.V.C: 0,294 €/vial 5556 viales/año aproximado Coste anual (2009): 1349,01€ PRINCIPALES SERVICIOS MEDICINA INTERNA CIRUGÍA GENERAL «B», LAPAROSCOPICA, TORÁCICA DIGESTIVO UROLOGÍA NEUMOLOGÍA ONCOLOGÍA ORL

FARMACOCINÉTICA Modelo bicompartimental Alcanza rápidamente la Cmax, desaparece a la 6 hora t1/2 eliminación: 3 horas aprox. Amplia distribución tisular, escasa unión a proteínas plasmáticas Lenta liberación a compartimentos celulares. Vd: 33% de la masa corporal Pasa a placenta y leche materna NO USO EN EMBARAZO/LACTANCIA Eliminación vía renal, forma inalterada. 90% de la dosis total administrada se elimina en las 12h tras administración Posología en INSUFICIENCIA RENAL: Insuficiencia renal: Cr sérica: 1,35 y 2,82 mg/L: 10 mg/kg 2 veces al día Cr sérica entre 2,82 y 5,65 mg/L: 10 mg/kg 1 vez al día (cada 24 horas) Cr sérica superior a 5,65 mg/L: 10 mg/kg cada 2 días (cada 48 horas).

Revisión sistemática, 53 ensayos 3836 participantes, Cirugía electiva

↓1/3 número de TRANSFUSIONES NECESARIAS RECIBIDAS sin reducción significativa de la mortalidad

Introducción

¿¿ Supuesta similitud en pacientes traumatológicos ??

Introducción

Métodos

CRASH-2 , Ensayo clínico controlado con placebo

-variables: MUERTE EVENTOS VASCULARES OCLUSIVOS RECIBIR TRANSFUSIONES SANGUÍNEAS -pacientes: ADULTOS, TRAUMATOLÓGICOS

• Hemorragia significativa

• Considerados en riesgo

• <8 horas desde que se produce la lesión

PS <90 mmHg, FC >110 lat/min;

o ambos

Métodos

Enmascaramiento y randomización Aleatorización a nivel local, electrónicamente, sistema telefónico Placebo y ampollas de medicamento indiferenciables

Procedimientos

Dosis de carga 1000 mg ACIDO TRANÉXAMICO en 10 minutos IV directo

Perfusión 1000 mg ACIDO TRANÉXAMICO, en SF, en 8 horas

Medida de los resultados:

Variable principal: MUERTE EN <4 SEMANAS TRAS LA LESIÓN categorías:

• sangrado • oclusión vascular • fallo multiorgánico • lesión craneal

Variables secundarias:

• eventos vasculares oclusivos (IAM, ictus, embolismo pulmonar, TVP) • IQ (neurocirugía, CTO, C. abdominal, c.pélvica) • recepción de TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA • Nro. Unidades de TRANSFUSIÓN recibidas

SOLO SE RECOGEN LAS RAMs RELEVANTES Periodo de seguimiento: hasta 28 días tras la randomización Datos recogidos vía electrónica en el centro coordinador

Análisis estadístico

Estudio piloto, riesgo de muerte 20.000 pacientes Análisis por INTENCIÓN DE TRATAR (ITT)

Resultados

Pérdidas: 3 pacientes en estudio piloto. Retiran su consentimiento No se produjeron RAMs de gravedad, serios o inesperados

Ensayo CRASH-2 Referencia: The Lance Online 15 junio 2010

-Nº de pacientes: 20.211

-Diseño: Randomizado, doble ciego, multicéntrico frente a placebo

-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control:

Grupo activo, Acido tranexámico 1g en infusión de 10 minutos + 1g en infusión de 8 horas.

Grupo control, Placebo.

-Criterios de inclusión:

Pacientes en los que el clínico dudaba en ponerles o no ácido tranexámico o dudaba en si tenían contraindicación a tranexámico. Los

pacientes con indicación o contraindicación clara fueron excluidos por motivos éticos.

-Tipo de análisis: Por intención de tratar.

Resultados

Variable evaluada en el estudio Tranexámico

N = 10.093 Placebo

N =10.114 DifAR (%)

IC 95%

p NNT

(IC 95%)

Principal

Muerte por cualquier causa

(intrahospitalaria hasta las 4 semanas

del trauma)

14.5% 16.0% 1.5%

(0.5% –2.5%)

0.0035 68

(40-200)

Muerte por sangrado

(intrahospitalaria hasta las 4 semanas

del trauma)

4.9% 5.7% 0.8

(0.2%-1.5%)

0.0077 119

(67-500)

Muerte por evento trombótico

(incluye IAM, ictus y TEP) 0.3% 0.5% 0.1%

(0-0.3%)

n.s.

Pacientes transfundidos 50.4% 51.3% 0.9% n.s.

Pacientes sometidos a cirugía 47.9% 48% 0.1% n.s.

Otros resultados o datos no mostrados

No hubo diferencias en la mortalidad por otras causas diferentes al sangrado.

En el análisis de subgrupos no hubo diferencias significativas para ninguno de los siguientes: Glasgow inicial, presión arterial sistólica inicial,

tipo de trauma y tiempo desde la randomización.

Problemas del ensayo

Los criterios de inclusión de pacientes son un tanto subjetivos pues dependen de la opinión del clínico. Por otro lado, el haber usado este

criterio subjetivo da una gran validez externa al ensayo

No se dan datos sobre otros tratamientos con hemoderivados.

Discusión

Fortalezas:

Aleatorización, estudio «ciego»

Grupos bien balanceados

Análisis por INTENCIÓN DE TRATAR (ITT)

Variable primaria:

REDUCCIÓN significativa en MORTALIDAD por CUALQUIER CAUSA sin riesgo aparente de eventos vasculares oclusivos

Diagnóstico de hemorragia por trauma es difícil ↓capacidad del ensayo para mostrar efectos del AT

Debilidades

Posible infra-documentación de eventos vasculares oclusivos

¿¿Cómo se logra el efecto ?? ¿¿ ↓ fibrinólisis ↓ muerte?? AT tiene efecto temprano… 4 horas

No se «midió» el efecto anti-fibrinolítico ¿descartamos otros mecanismos?

Difícil valorar las pérdidas de sangre, y el número de transfusiones

recibidas

Decisión de transfusiones es más temprana que el fin de perfusión de AT los pacientes tienen mayor probabilidad de recibir transfusiones

Discusión

Coste Eficacia Incremental (CEI)

VARIABLE evaluada Comparadores NNT

(IC 95%) Coste incremental

(A-B) § CEI

(IC95%)

Muerte por cualquier causa (intrahospitalaria hasta las 4

semanas del trauma)

Tranexámico // placebo

68 (40-200)

81.6€ (48 – 240)

Discusión

Dosis inicial TEMPRANA Mayor % de muertes ocurre TRAS el PRIMER día Se elige un régimen seguro, que NO CONTINUA tras el primer día (cuando hay mayor probabilidad de eventos vasculares oclusivos)

NO hay ∆ de EVENTOS VASCULARES OCLUSIVOS REGIMEN SEGURO

Dosis basada en USO QUIRÚRGICO D carga= 2,5 – 100 mg/Kg D mantenimiento= 0,25 mg/Kg/h – 4 mg/Kg/h durante 1-12 horas

Dosis suficientes para LOGRAR FIBRINOLISIS (en Cirugía Cardíaca)

Dcarga= 10mg/Kg Dmantenimiento= 1mg/Kg/h

Dosis elegida EFICAZ en > 100 Kg y SEGURA en < 50 Kg

NECESARIOS ENSAYOS FASE II para DOSIFICAR EN ESTA POSIBLE INDICACIÓN

Discusión

Discusión

↓ RIESGO de MUERTE ¿Posible uso en otras situaciones clínicas? ¿hemorragia intracraneal? NECESARIOS MÁS ESTUDIOS

OTRAS APLICACIONES POSIBLES Hemorragia post-parto ensayos disponibles muy pobres

¿INCLUSION EN LISTA DE MEDICAMENTOS ESENCIALES O.M.S? ¿oseltamivir? ¿estavudina? ¿efavirenz+emtricitabina+tenofovir?

¡Gracias!

Bibliografía consultada

1. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2) a randomised, placebo-controlled trial. www.TheLancet.com Vol 376 July 3, 2010 http://www.crash2.lshtm.ac.uk/

2. BOT Plus. Base de Datos del Medicamento. CGCOF. Última actualización: 14/07/2010 3. Ficha técnica Amchafibrin. AEMPS. (Consultada Octubre 2010) 4. Guía de administración de medicamentos. Hospital Clinic de Barcelona. 5. Informe Comisión de Farmacia y Terapéutica. H.U. Virgen del Rocio. Junio 2010