1tema 11: la mutación. 2 deberán quedar bien claros los siguientes puntos mutación en el dna ...
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1Tema 11: La mutación
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Deberán quedar bien claros los siguientes puntos
Mutación en el DNA
Mutación vs daño genéticoEspontánea vs inducidaSomática vs germinalAleatoria vs dirigida: test de fluctuaciónTasas y frecuencias de mutaciónBase molecular de la mutación espontáneaMutagénesis química y física
Reparación del DNA
Mutación y cáncer
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Daño y mutación en el DNA
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Mecanismos de reparación del DNA
•Christopher J. Lord & Alan Ashworth Nature 481, 287–294 (19 January 2012) doi:10.1038/nature10760
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Espontánea vs inducida
Somática vs germinal
Mutación en el DNA
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Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación (Luria & Delbrück)
Mutación en el DNA
Luria, S. E., and Delbrück, M. 1943. Mutations of bacteria from virus sensitivity to virus resistance.Genetics, 28:491-511.
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Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación
Mutación en el DNA
Tasas y frecuencias de mutación espontáneasFrecuencia por gen (gameto o replicación) (10-4-10-8)
Por nucleótido (10-8 - 10-9)
Estimas recientes en humanos muestran que hay nuevas 75 mutaciones por genoma haploide y generación, que equivale a una tasa de mutación de 2.3 × 10-8 por bp.
Frec. Mutación: 2/8
Tasa mutación: 1/7
(número de divisiones celulares = número células finales - 1)
Mutación en el DNA
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Cambios en el nivel de un nucleótido (puntuales) del DNA:
Inserción: + A-T TGGTCGTAT TGGTCAGTAT ACCAGCATA ACCAGTCATA
Deleción: - G-C TGGTCGTAT TGGTCATAT ACCAGCATA ACCAGTATA
Transición: A-T -> G-C; G-C-> A-T; C-G -> T-A; T-A -> C-G
Transversión: AT->CG, … (8 posibilidades)
Mutación en el DNA
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Consecuencias de la mutación puntual en la región codificadora
Sin sentido
Cambio de sentido
Desplazamiento
de marco
Base molecular de la mutación espontánea
Errores espontáneos durante la replicación
• Las formas tautomérica (producen transiciones)
• Alineamiento incorrecto
Lesiones espontáneas del DNA
•Despurinación (pérdida enlace glucosídico azúcar)
•Desaminación (pérdida grupo amino)
•Daño por oxidación: radicales hidroxilos, superóxido, peróxido de hidrógeno
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Emparejamiento entre las bases normales “ceto”
La tautomería
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Bases apareadas de manera incorrecta
La tautomería
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Bases apareadas de manera incorrecta
La tautomería
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Los desplazamientos tautoméricos causan mutaciones
La tautomería
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C CC
ATCCC CCCCCCCTACTAGGG GGGGGGGATGATCCCCCCCCCCCCCTAC
Errores espontáneos durante la replicación
• Alineamiento incorrecto
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Las mutaciones indel causan un desplazamiento del marco de lectura
Alineamiento incorrecto
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Despurinización del DNA
Lesiones espontáneas del DNA
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Desaminación del DNA
Lesiones espontáneas del DNA
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Acción de los radicales libres sobre el DNA
Lesiones espontáneas del DNA
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Análogos de bases
5-bromouracilo -> análogo a la timina -> aparea con Guanina además de Adenina
2-aminopurina -> análogo adenina -> aparea Timina o Citosina
Mutaciones inducidas por agentes químicos
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Análogos de bases
5-bromouracilo -> análogo a la timina -> aparea con Guanina además de Adenina
2-aminopurina -> análogo adenina -> aparea Timina o Citosina
Mutaciones inducidas por agentes químicos
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Agentes químicos
Modificación de bases inducidas químicamente (genera emparejamientos incorrectos)
Óxido nitroso (desamina), metilmetano sulfonato (agente alquilante),…
Mutaciones inducidas por agentes químicos
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Agentes químicos
Agentes intercalantes: moléculas planas que se intercalan en el DNA
Proflavina, bromuro de etidio, dioxina
Mutaciones inducidas por agentes químicos
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Agentes físicosNo ionizante -> UV -> Dímeros de timina
Mutaciones inducidas por agentes físicos
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Agentes físicos
Radiaciones ionizantes
Roturas cromosómicas - roturas de doble cadena (efectos letales)
Apareamiento incorrecto – roturas del enlace n-glucosídico
Mutaciones inducidas por agentes físicos
Reparación directa:
• DNA fotoliasa revierte dimerización
• Transferasas
Reparación por escisión
•Por escisión de bases modificadas
•Por escisión de nucleótidos (distorsiones doble cadena como los aductos de dímeros timina, errores de más de una base)
•Emparejamientos incorrectos durante la replicación
Reparación postreplicativa
Reparación propensa a error (SOS en bacterias)
Reparación de roturas de doble cadena
Mecanismos de reparación del DNA
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Reparación directa
DNA fotoliasa: revierte los dimeros de timina – fotorreactivación
Transferasas de grupos alquilo: eliminan los grupos alquilo generados por mutágenos (metanosulfonato de etilo, nitrosoguanidina)
Mecanismos de reparación del DNA
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Mecanismos de reparación del DNA
Síndrome de Werner
Mutación en el gen WRN, que codifica una helicasa que
participa en la estructura del tapón telomérico
Genética del cáncer El cáncer es una consecuencia fenotípica de la mutación
Crecimiento incontrolado clon celular -> Metástasis. Selección natural entre células
somáticas de un organismo que escapan al control del organismos
Tipos: •Leucemia (glóbulos blancos)•Linfoma (linfocitos)•Sarcoma (mesodermo: huesos, músculos)•Carcinoma (epitelio: piel, glándulas, mama) 85% cánceres
Teoría mutacional y teoría vírica -> Fusión:
Mutaciones somáticas
Genética del cáncer
Metástasis
Genética del cáncerCausas genéticas
Tres tipos de genes:
•Oncogenes: promueven proliferación celular (protooncogén). Muy conservados evolutivamente. Patrón autosómico dominante
•Genes supresores de tumores (TS): Inhiben la proliferación celular. Patrón autosómico recesivo. (P53, el guardián del genoma –se expresa ante la falta de oxígeno, toxicidad ambiental, daños DNA)
•Genes mutadores: genes que aumentan la tasa de mutación del conjunto del genoma
Metáfora del autobús•Acelerador = protooncogén•Freno = TS genes•Saboteador = genes mutadores
•Causas ambientales