1.lek i uvod u farmakologiju

8/16/2019 1.LEK I Uvod u Farmakologiju

1/155

ContentsRazvoj kliničke farmakologije otvara put ka racionalnoj terapiji. Primena naučnih dostignuća je unelarevolucionarne promene u dijagnostici bolesti, pa praktična primena znanja iz farmakologije,farmakokinetike, biohemije i drugih disciplina bazične medicine povećava efikasnost lečenja...........5

Najveći broj lekova, kojima raspolaže moderna terapija, su dobijeni sintetičkim putem, bazirajući se naveć poznate prirodne molekulime, sa izuzetkom antibiotika. poznavanjem hemijske strukture prirodnih produkata, u prvom redu alkaloida, terapija je obogaćena sintetskim lekovima koji su nastaliimitacijom prirodne molekule, a imaju prednost !to je varijacijama u molekuli omogućeno povećanjeterapijske aktivnosti, smanjenje toksičnosti, umanjenje sporednih neželjenih dejstava, povećanjerastvorljivosti i dr..........................................................................................................5

"ontrolisana upotreba lekova u dijagnostici, profilaksi ili terapiji bolesti zavisi od znanja o njihovomdejstvu, željenom i neželjenom, o faktorima koji utiču na njihovu raspodelu, i o nivou aktivnosti namestima njihovog dejstva................................................................................................5

#armakologija se deli na dve grane$...................................................................................5

#armakodinamija %biolo!i i terapijski učinak lekova& ,............................................................5#armakokinetika %resorpcija, raspodela, metabolizam i izlučivanje lekova&...................................5

Razlika se, u grubim crtama, može opisati tako !to farmakodinamija označava ono !to lekovi čineorganizmu, dok je farmakokinetika ono !to organizam čini sa lekovim........................................5

Poznavanje farmakodinamije je neophodno za izbor terapije.....................................................5

'e(utim, i dobro odabrani lek može biti nedelotvoran %ili toksičan& ako se premalo ili predugo nalazina mestu delovanja ili je njegovo vreme delovanja predugo ili prekratko......................................5

)nači, terapija može biti nedelotvorna kako zbog farmakokinetičkih tako i zbog farmakodinamskihrazloga.......................................................................................................................5

Unošenjem lekova u organizam, sam organizam može da reaguje tako da menjanjihovu strukturu i na taj način smanjuje terapijski efekat ili toksičnost...............13

Primer. isela sredina želu!a može da hidrolizuje lekove i toksične supstan!e, a!revne "akterije tako#e mogu da izmene strukturu stranih agenasa i time smanjeili čak u nekim slučajevima pove$aju terapijski ili toksični efekat.........................13

)načaj odre(ivanja terapeutskih koncentreacija lekova............................................................%&

*+'.......................................................................................................................... %&

ntiepileptici................................................................................................................ %&

ntihipertenzivni lekovi, analgezici, hipnotici ili....................................................................%&

*+' se rutinski koristi u kliničkoj praksi od sredine -/0 god...................................................%1

"riterijumi za procenu kliničke vrednosti praćenja terapijskih koncentracija leka............................%'1ndikacije za praćenje terapijskih koncentracija......................................................................%'

"osa........................................................................................................................... %'

rin........................................................................................................................... %'

2aliva 3 pljuvačka..........................................................................................................%'

"rv, serum ili plazma......................................................................................................%'

1


2/155

4reme uzimanja uzorka...................................................................................................%3

5rganizacija laboratorije za *+'.......................................................................................%3

Potreban prostor ............................................................................................................%3

Prijem uzoraka..............................................................................................................%3

5soblje laboratorije........................................................................................................%3Rukvodilac laboratorije3specijalista....................................................................................%3

Analitičke tehnike za terapeutsko praćenje lekova..............................................................%3

Analgetici, antipiretici, antiinflamatorni lekovi...................................................................%3

Antiepileptici ................................................................................................................ %(

Bronhodilatatori..........................................................................................................%(

Kardiotonični lekovi.....................................................................................................%(

Kardiotonični glikozidi....................................................................................................%(

Antiaritmici................................................................................................................%(

Psihoaktivni lekovi.......................................................................................................%(

Triciklični antidepresivi.................................................................................................%(

Psihoaktivni lekovi.......................................................................................................%(

Tetraciklični antidepresivi..............................................................................................%(

+rugi psihoaktivni lekovi.................................................................................................%(

ntibiotici................................................................................................................... %(

Potrebni analitički instrumenti...........................................................................................%5

5dre(ivanje salicilata3acetilsalicilne kiseline spektrofotometrijski..............................................%5

Izvođenje ekstrakcije.......................................................................................................%5slovi za tečnu hromatografiju..........................................................................................%5

"olona 3 6-7.................................................................................................................%5

4alproinska kiselina i etosukcimid se odre(uju gasnim hromatografijom metodom internog standarda..%)

Izvoenje....................................................................................................................%)

8ekovi koji deluju na centralni nervni s9stem........................................................................*%

!euromodulatori su supstance koje modifikuju delovanje neurotransmitera.................................*%

Acetilholin..................................................................................................................*+

Delovanje acetilholina pod uticajem nervnog impulsa...................................**

Kateholamini............................................................................................................... ***: ;tirozin dehidrogenaza ; aktivno!ću enzima nastaje 83+opa. 1nhibicja enzima dovodi do sedacije............................................................................................................................... 1&&

+63 dekarboksilaza ; aktivno!ću enzima nastaje dopamin. 1nhibicija enzima dovodi do sedacije..1&&

+3β 3 hidoksilaza ; aktivno!ću enzima nastaje noradrenalin . 1hibira ga disufiram.........................1&&

ktivno!ću katehol353metil3transferaze dolazi do metilovanja noradrenalina i njegove deaktivacije. .1&1

'


3/155

ktivno!ću katehol353metil3transferaze dolazi do metilovanja noradrenalina i njegove deaktivacije. .1&'

Adrenergični receptori................................................................................................1&'

'5........................................................................................................................ 1&3

mino kiseline kao neurotransmiteri.................................................................................1&3

Glicin....................................................................................................................... 1&( Nitrazepam, bromazepam, flurazepam, flunitrazepam, clobazam..............................................1&)

2vi benzodiazepini prouzrokuju blagu relaksaciju skeletnih.....................................................1&)

'ehanizam dejstva benzodiazepine..................................................................................1&)

Prozak 3 fluo


4/155

Uvod u farmakologiju -sidora ilanovi$

/pšti pojam o leku,0ransport preko $elijskemem"rane

#armakologija potiče od grčke reči

farmakon !to znači lek i latinske reči logia !to znači nauka

naj!rem smislu famakologija je nauku o lekovima.#armakologija proučava interakcijehemijskih supstanci na živim sistemima, dok klinička farmakologija posmatra i proučava oveinterakcije kod ljudi.

Predmet proučavanja farmakologije je !irok i obuhvata sve !to se odnosi na lek$

Poreklo i sastav,

#izička i hemijska svojstva,

Način spravljanja i oblikovanja,

=eljena i neželjena dejstva,

Promene u organizmu i

potrebu u terapiji pojedinih oboljenja.

:emijska jedinjenja koja se primenjuju da bi promenila funkcionisanje živih sistema zovu se l ek o v i. 8ekovi mogu biti$

Prirodni %biljna jedinjenja&,

Polusintetski %sintetisani od prirodnih supstanci&

2intetski %sinteza bez početnih prirodnih jedinjenja&

Razvoj kliničke farmakologije proistekao je iz brzog op!teg tehnolo!kog napretka i brzog napretka farmaceutske industrije. Razvojem hemijske i farmaceutske industrije,otkriven je i uveden u terapiju veliki broj efikasnih lekova, onih koji čine osnovusavremene farmakoterapije$ antibiotici, antihipertenzivi, antipsihotici, antiinflamatornilekovi, beta-adrenergični blokatori, citostatici, diuretici oralni antidijabetici i mnogidrugi

(


5/155

Razvoj kliničke farmakologije otvara put ka racionalnoj terapiji. Primena naučnih dostignuća jeunela revolucionarne promene u dijagnostici bolesti, pa praktična primena znanja izfarmakologije, farmakokinetike, biohemije i drugih disciplina bazične medicine povećavaefikasnost lečenja.

Najveći broj lekova, kojima raspolaže moderna terapija, su dobijeni sintetičkim putem, bazirajućise na već poznate prirodne molekulime, sa izuzetkom antibiotika. poznavanjem hemijskestrukture prirodnih produkata, u prvom redu alkaloida, terapija je obogaćena sintetskim lekovimakoji su nastali imitacijom prirodne molekule, a imaju prednost !to je varijacijama u molekuliomogućeno povećanje terapijske aktivnosti, smanjenje toksičnosti, umanjenje sporednihneželjenih dejstava, povećanje rastvorljivosti i dr.

"ontrolisana upotreba lekova u dijagnostici, profilaksi ili terapiji bolesti zavisi od znanja onjihovom dejstvu, željenom i neželjenom, o faktorima koji utiču na njihovu raspodelu, i o nivouaktivnosti na mestima njihovog dejstva.

#armakologija se deli na dve grane$

#armakodinamija %biolo!i i terapijski učinak lekova& ,

#armakokinetika %resorpcija, raspodela, metabolizam i izlučivanje lekova&.

Razlika se, u grubim crtama, može opisati tako !to farmakodinamija označava ono !to lekovičine organizmu, dok je farmakokinetika ono !to organizam čini sa lekovim.

Poznavanje farmakodinamije je neophodno za izbor terapije.

'e(utim, i dobro odabrani lek može biti nedelotvoran %ili toksičan& ako se premalo ili predugonalazi na mestu delovanja ili je njegovo vreme delovanja predugo ili prekratko.

)nači, terapija može biti nedelotvorna kako zbog farmakokinetičkih tako i zbogfarmakodinamskih razloga.

Terapijsko praćenje lekova

+a bi se razumeo razlog za izvo(enje praćenja terapijskih koncentacija lekova kod pacijenata, potrebno je po!tovati znanja o željenim i neželjenim dejstvima kod primenjivanja lekova. >edan od zadataka istraživanja lekova je proizvodnja leka koji bi bio efikasan, a potpuno netoksičan. *o je gotovo nemoguće, zato !to mogućnostmenjanja biolo!kih procesa daje svakom leku potencijalnu !tetnost. ?ta vi!e, cilj je da seizdvoje korisni od !tetnih dejstava razvijanjem novih supstanci %jedinjenja& koji reaguju udozama koje su znatno manje od doza pri kojima se ispoljavaju toksični efekti. Npr.

uspeh benzodiazepina leži jednim delom u njihovoj relativnoj netoksičnosti u pore(enjusa barbituratima koji se koriste kod istih indikacija. prkos intenzivnom istraživanju umnogim terapijskim oblastima, bilo bi jo! uvek neophodno sačuvati lekove satakozvanom uskom terapijskom !irinom, čije doziranje mora biti izvedeno sa izuzetnom pažnjom.

'e(utim, za povoljan farmakolo!ki efekat, nije dovoljna samo doza, već i koncentracija namestima farmakolo!kog dejstva, kao i to da predvidiva doza nije jednaka za sve osobe. !pr. od

5


6/155

@00 pacijenata, kojima su prepisivane uobičajene terapijske dnevne doze fenitoina, kod @7,ABdobijeni su terapijski antikonvulzivni efekti sa odgovarajućim koncentracijama u plazmi, dok jekod C0 B pacijenata na(eno da imaju koncentracije leka u plazmi ispod terapijskog nivoa, a kod--,AB primećeni su mogući toksični efekti.

+rugi lekovi koji imaju velike varijacije u odnosu doza3koncentracija su digoksin, hidralazin,fenotiazini, propranolol, triciklični antidepresivi. 5vo jasno pokazuje da zadovoljavajuća doza za jednu osobu, može biti toksična za drugu

5snovni pojam o leku

kliničkom smislu, pod lekom se podrazumevaju farmakol!ki aktivne prirodna i sintetska jedinjenja, pripremljena u prikladnom obliku i odre(enoj količini, za neposrednu primenu uterapijske, profilaktične ili dijagnostičke svrhe. 2vojstvo da menja fiziolo!ke funkcije organizmaimaju i tzv%"iolo&ki aktivne supstance koje su neophodni sastojci organizma, a to suhormoni, vitamini, hranljive materije, čije se uno!enje kao lekova kvantitativno i kvalitativnorazlikuje od svakodnevnog uno!enja.

Hemijska

Aktivnost

Fizičko-hemijske

osobine

Hemijska struktura

Biološka aktivnost

Drčka reč farmakon označava i lek i otrov. Poznato je da supstace koje se koriste kaolekovi pod odre(enim uslovima mogu biti i otrovi. *i uslovi se uglavnom odnose na

dozu, način primene i stanja organizma.)a većinu lekova važi da u malim dozama deluju povoljno na stanje bolesti, dok u većimdozama mogu dovesti do trovanja i smrti. 1z ovoga priozilazi da je razlika izmeu leka iotrova samo u količini.*ako bi se moglo reći da je svaka supstanca otrovna ako se primeni u dovoljno velikoj dozi. 1sto važi i za otrove, da mogu biti blagotvorni za stanja bolesti ako se primene u dovoljno malim dozama i sa merama predostožnosti. "ada segovori o lekovima uvek treba imati na umu njihov toksični efekat, koji ponekad može bitiozbiljniji od tegoba na koje se bolesnik žali.

Putevi uno&enja leka

+a bi lek ispoljio efekte, potrebno je da bude u kontaktu sa biolo!kim sitemom %živimorganizmom&. "ontakt se može ostvariti$

'okalno, kada pokazuje dejstvo samo na mestu dodira %aplikacije&, i

(istemsko, kada prodire u organizam gde ispoljavaja efekte na ceo organizam.

Najče!ći put ulaska leka u organizam je preko digestivnog trakta i pluća.

)


7/155

Transport kroz ćelijsku mem"ranu

Dlavna prepreka u absorpciji lekova u organizamu je ćelijska membrana. Eelijskamembrana, čija je debljina sloja oko /0 , sastavljena je od proteina i lipida,raspore(enih u biomolekularni sloj u obliku mreže %sendviča& inalazi se sa obe strane.

Postoje$u mem"ranu prese!aju otvori različitih veličina tzv. ″pore″, kojepovezuju spoljašnost i unutrašnjost $elije. /ve pore su i osnovnepolarne o"lasti koje sadrže vodu. elijske komponente, mitohondrije,lizozimi, endoplazmatski retikulum se tako#e sastoje od proteinskolipidnih mem"rana.

Transport supstanci preko ćelijske membrane se možeodvijati2

Pasivnom difuzijom

#iltracijom

5lak!anom difuzijom

ktivnim transportom

Pinocitozom

Pasivna difuzija Prvi način, pasivna difuzija, je verovatno najjednostavniji način prolaskastranih supstansi preko ćelijske membrane. 5vaj prolaz se ostvaruje difuzijom kroz lipidno

%


8/155

proteinski sloj prema stepenu niže koncentracije41+1 SLIK

)astvorljivost leka u lipidima odreena je podeonim koeficijentom izmeu rastvorljivostileka u lipidima i vodi %odnos koncentracije leka u lipidnoj i vodenoj fazi kada su pome!ane usistemu ulje voda&.

*onizovana ili polarna jedinjenja imaju nizak podeoni koeficijent i sla"u liposolu"ilnost

dok nejonizovana i nepolarna jedinjeanja imaju visok podeoni koeficijent i visokuliposolubilnost%

Brzina difuzije kroz mem"ranu je direktno proporcionalna liposolu"ilnosti pa takonejonizovana i nepolarna jedinjenja brzo difunduju kroz ćelijsku membranu. Proteinski kanaliobezbe(uju otvore kroz koje male, rastvorene čestice, naročito joni difunduju pasivnimtransportom.

Filtracija Naprotiv, proces, filtracije se ostvaruje difuzijom kroz pore ili vodene kanale namembrani i ograničen je na hidrofilne supstance sa niskom molekulskom te+inom% *ransportstranih komponenata kroz vodene pore, će zavisiti od protoka vode kroz te kanale, veličine pora iosobina same supstance. 5vaj tansport je obično ograničen na male molekule. 4eličina pora je promenljiva i zavisi od vrste tkiva. Pore ćelijske membrane bubrežnih glomerula su veće %okoF0& i omogućavaju prolaz molekula sa velikom molekulskom težinom, dok veličine pora od /

u drugim organima ograničavaju prolaz molekula sa težinom do -00 %npr. molekul uree imanitola&.

!lak"ana difuzija 5vaj način transporta se odvija preko medijatora, supstance koja se nalazina ćelijskoj membrani. )a ovaj proces nije potre"na energija i ne odvija se prema stepenu nižekoncentracije. 2upstanca koja prolazi kroz membranu reverzibilno se vezuje za nosač i tako prolazi kroz membranu. Na izlazu, odnosno na suprotnoj strani ćelijske membrane, raskida seveza sa nosačem, pa je tako nosač spreman za sledeći transport. Brzina prolaska zavisi od

+


9/155

oso"ina rastvora, nosača i količine nosača. Grzina transporta dostigne neku maksimalnuvrednost u momentu zasićenja nosača.

Postoje dva slučaja olak&ane difuzije$

nosač prenosi molekul pa se vraća ″ prazan″

nosač prenosi molekul u jednom pravcu, a u povratnom prenosi drugimolekul u suprotnom pravcu i tako vr!i olak!anu difuziju u oba pravca.

2tepen tri$ molekul glukoze difuduje u intra celularnu tečnost %16#&

2tepen četiri$ noseći protein se vraća u osnovno stanje 3 položaj

Aktivni transport Prelaz supstanci kroz ćelijsku membranu nasuprot koncentracionom ielektrohemijskom gradijentu zove se aktivni trnsport.

*


10/155

5vaj proces je povezan sa utro!kom energije koja se dobija od nekog enzimskog procesa%metabolička energija&. ktivnim transportom u ćeliju ulaze supstance koje su potrebne zafunkcionisanje ćelije, a to su &ećeri, aminokiseline ili lekovi kao analogne supstance prirodnimmetabiolitima i mogu se sa njima takmičiti u prelazu kroz membranu aktivnim transportom.ktivni transport karakteri!u sledeće osobine$

1. mogu$nost zasi$enja ″nosača″

'. kompeti!ija više supstan!i za isti ″nosač″

3. nhi"i!ija transporta, koja o"ično nastupa usled "lokiranja izvora energijeod strane supstan!i koje se transportuju

(. visoki koe!ijent temperature, koji ukazuje na hemijsku prirodu pro!esa

5. kretanje jona nasuprot elektrohemijskom gradijentu

). sporost ove vrste transporta u odnosu na druge vrste transporta,

odnosno njihove mehanizme.

1. Protein u mem"rani 4nosač nosi inter!elularni 6a7

'. ompleks 6a i proteina se fosforiliše po$u 80P

3. 9osforila!ija omogu$ava promenu konforma!ije proteina i oslo"a#anje 6a van$elije

-zmene 7 i 6a7 preko $elijske mem"rane

1&


11/155

Pinocitoza. Pino!itoza je pro!es kojim $elija o"uhvata strani materijal4tečne kaplji!e pomo$u :eksi"ilnosti 4re!eptori mem"rane. /vo je važanpro!es u otklanjanju velikih molekula ili česti!a, npr. iz alveola u plu$ima

2hematski prikaz pinocitoze$ kretanje hranljivih i neophodnih supstanci u ćeliju prekospecifičnih receptora na povr!ini ćelijske membrane.

#agocitpza3 ni!tavanje proteina bakterija njihovim opkoljavanjem od strane ćelijskemembrane #aktori koji utiču na transport

Prolazak supstanci kroz membranu pasivnim transportom zavisi od tri osnovna faktora$

-. stepena koncentracije van i u membrani@. liposolubilnosti supstance

H. jonizacije komponente

(tepen koncentracije Normalno postoji stalan odnos koncentracija supstanci ispred i izamembrane. Brzina difuzije je proporcionalna stepenu koncentracije aktivne supstance krozmem"ranu, povr&ini, de"ljini mem"rane i difuzionoj konstanti%

+ifuziona konstanta zavisi od fizičko3hemijskih osobina supstance koja se transportuje. 5vajodnos poznat je kao #ukov zakon. Pasivna difuzija je prvostepeni proces koji zavisi od

koncentracije aktivne supstance na povr!ini membrane. *kiva sa velikom porv!inom ćelijske membrane i samo jednim slojem ćelija, kao !to su alveoleu plućima, dozvoljavaju brz prolaz podesnih aktivnih komponenata.

Ravnoteža u difuziji će biti postignuta onda kada koncentracije supstanci koje prolazemembranu budu jednake na obe strane membrane. 'e(utim, sistem je dinamičan i koncentracijau unutra!njosti membrane kontinuirano se menja, tako !to aktivna supstanca koja je pročlamembranu prelazi u krvotok, drugi organ ili se metabolički menja.

'iposolu"ilnost . Pasivna difuzija se zasniva na rastvaranju supstance u lipidima na ćelijskojmembrani. +akle, samo liposolubilne supstance se mogu transportovati. Rastvorljivost u

lipidima je bitna osobina samog molekula. Rastvor kao !to je 66lF, koji je veoma liposolubilan, brzo i potpuno se apsorbuje sa mesta palikacije, dok mnogo polarnija jedinjenja, kao !to su !ećeri%manitol& su vrlo slabo apsorbovani, !to je posledica njihove neliposolubilnosti.

Prema enderson-asse"lach-ovoj jednačini za kiseline proizilazi sledeće$

3

p: I p" a Jlog 3333

11


12/155

N

kiseline N → N J J 3

p: I p" a J log 333333

:J

baze J NJ → :J

"ako će samo N u slučaju kiseline ili u slučaju baze biti apsorbovano, verovatnoća da ćesupstance biti !iroko absorbovane ili ne, može biti procenjeno iz jednačine, podrazumevajući dasu p" a i p: poznate vrednosti.

*ako se može zaključiti da će slabe kiseline biti u nejonizovanom obliku u jako kiseloj sredini,kakav je želudačni sok i ako su liposolubilne one će biti apsorbovane kroz ćelijsku membranu,

dok će baze u istoj sredini biti u jonizovano obliku i neće moći da se apsorbuju i transportuju.5brnuto, u alkalnoj sredini kakava je u tankom crevu, kiseline će vi!e biti u jonizovanom oblikui neće se transportovati, dok će baze biti u nejonizovanom obliku i one će biti apsorbovane itransportovane.

)ato !to je situacija in vivo normalno dinamična, kontinuirano pomeranje jonizovane forme jedinjenja sa membrane uzrokuje kontinuiranu jonizaciju pre nego !to se postigne ravnoteža.

:J J 3 ↔ : → : → otklanjanje 'embrana

ko je : kontinuirano otklanja sa unutra!nje strane membrane, veći deo supstance će biti

apsorbovan sa mesta apsorpcije, imajući u vidu da njena koncentracija na mestu apsorpcije nijesmanjena drugim faktorima.+a bi lek ili otrov ispoljilo svoje efekte u organizmu, mora bitiapsorbovan nekim od predhodno navedenih načina.

8 psivna difuzija preko $elijske mem"rane ; difuzija preko pora sa proteinskimkanalima


13/155

LE!"#$ll$a$%esorpcija lekova

Putevi resorp!ije, distri"u!ija

Putevi kojima lek može dospeti u organizam su2 koža

gastrointestinalni trakt

plu$a

intramuskularno

intravenski

su"kutano

intraperitonealno

Unošenjem lekova u organizam, sam organizam može da reaguje takoda menja njihovu strukturu i na taj način smanjuje terapijski efekat ilitoksičnost.

Primer. isela sredina želu!a može da hidrolizuje lekove i toksičnesupstan!e, a !revne "akterije tako#e mogu da izmene strukturu stranihagenasa i time smanje ili čak u nekim slučajevima pove$aju terapijski

ili toksični efekat. %esorpcija preko kože

oža je stalna "arijera za strane komponente.

8psorp!ija lekova i toksičnih materija kroz kožu zavisi odanatomije i zioloških oso"ina kože, kao i od zičkohemijskih oso"ina supstan!i koje se resor"uju.

Put ulaska otrovnih supstan!i kroz kožu danas ima ve$iznačaj sa stanovišta profesionalne i eko toksikologije .

od odraslih površina kože pokriva 1% m', što predstavlja1+ = telesne težine. >e"ljina sloja kože varira od &.5 ( mmšto zavisi od mesta na telu.

oža je kompleksan organ sa sekretornom i ekskretornomfunk!ijom.

13


14/155

&natomski koža se sastoji iz tri dela

'.Povr(inski sloj $ epidermis

). Dermis $ corium dermis

*. Potkožno tkivo $ hipodermis+ subcutis

Povr(inski sloj+ epidermis, se sastoji od više slojevamrtvih, keratinizovanih $elija. Permea"ilnost kože jepasivnog karaktera i tu se ne odigrava pro!es aktivnogtransporta. /vaj pasivni prelaz se ponaša po 9ukovomzakonu difuzije, pa se smatra da je prodiranje propr!ionalnokon!entra!iji supstan!e na koži. ehaničke mere 4masaža,utrljavanje masti pojačavaju lokalni krvotok i olakšavajuresorp!iju leka.

Prodiranje leka kroz kožu zavisi od primenjenogoblika. &ko se primeni u obliku masti sa lipo,lnompodlogom+ onda se lak(e resorbuju+ ali resorpcijanajvi(e zavisi od osobina supstance.

-upstance prodiru kroz intaktnu ljudsku kožu ukrvotok na dva naina/

'. Transepidermalno kroz sve delove epidermisa idermisa

). Trans0olikularno 1oko korena dlake2 krozmembranu 0olikula+ a zatim preko lojnih žlezda

1(


15/155

Trans0olikularni put ulaza je znatno opasniji+ jer nataj nain toksina supstanca zaobilazi membranskubarijeru epiderma.

Prodiranje stranih supstanci se ne odvija kroz otvoreznojnih žlezda.

15


16/155


17/155


18/155

alveola dolazi usled razlike u pritisku sa obe stranemembrane.

8as će prodirati u pravcu sniženog pritiska+ odnosnoiz alveola u krv. em"rana alveola je sa zičkohemijskog

stanovišta kao vodeni lm2 >a "i gas ili para prošli kroz mem"ranu prvo tre"a da se rastvore

u tečnoj fazi. ada gas do#e u kontakt sa tečnoš$u, rastvara sesve dok par!ijalni pritisak pare iznad tečnosti ne "ude u ravnotežisa gasom rastvorenim u tečnosti. ?reme postizanja ove ravnotežezavisi od rastvorljivosti i veličine kontaktne površine. /vde važi@enrijev zakon koji glasi 2

″oličina gasa koja se rastvara u tečnosti direktno jepropor!ionalna par!ijalnom pritisku gasa″

;rzina prodiranja gasa ili pare kroz mem"ranu alveola zavisi$eod de"ljine i površine mem"rane, koe!ijenta difuzije i gradijentapritiska sa o"e strane mem"rane.

%esorpcija preko digestivnog trakta

8psorp!ija preko digestivnog trakta je glavni put unosa mnogihlekova i odvija se njegovom !elom dužinom.

Površina digestivnog trakta postavljena je u osnovi kao kontinuiranalipoidna "arijera. 6a kojim $e se mestima lekovi apsor"ovati dužtrakta zavisi$e od njihovih zičkohemijskih oso"ina.Aekovi počinju dase apsor"iju preko sluzokože usta, zatim preko sluzni!e želu!a, a zatimpreko sluzokože tankog i de"elog !reva

U digestivnom traktu supstan!e se mogu apsor"ovati preko višemehanizama.

1. Pasivnom difuzijom, kako se transporuju gasovi i voda

1+


19/155

'. 8ktivnim transportom, kako se transportuju metali natrijum,litijum ijod

3. Pino!itozom ili !elularnom ingestijom u o"liku vezikularnogtransporta, kako se transporuju velike česti!e i koloidni rastvori.

Besrp!ija u C- traktu je kompleksna pojava.1. Površina mukoze trakta je nepermea"ilna za jonizovanesupstan!e, a

permea"ilna za nejonizovane o"like koji su rastvorni ulipidima.

'. Promene p@ sredine ne izazivaju promene u stanju samemem"rane, odnosno ne menjaju njenu permea"ilnost.

9aktori koji utiču na apsor"!iju u C- traktu su !revni pokreti, p@sredine, lokalni protok krvi, prisustvo drugih supstan!i uunutrašnjosti !reva i stanje organizma.

rugi lekovi, kao što je metoklopramid koji se smatra gastričnimstimulansom, mogu da u"rzaju pražnjenje pa i apsorp!iju lekova.

1*


20/155

otilitet !reva utiče na "rzinu rastvaranja ta"leta i na "rzinukojom lek odlazi u rastvor kao i na kretanje leka na mestoapsorp!ije. ;rzina i o"im apsorp!ije leka na spe!ičnim mestimau tankom !revu može "iti umanjena ako je on "rzo transportovanpored mesta.

0ako "rzina može da "ude redukovana hipomotilitetom, "rzinaapsorp!ije može biti povećana 4npr. digoksin ako je lekudozvoljeno da ostane u kontaktu sa mukoznom površinom duževreme.

Dfekat p@ sredine na stepen kon!entra!ije nejonizovanih o"likasla"ih kiselina i "aza2


21/155


22/155

Distribucija lekovaPosle resorp!ije ili intravenske primene lekovi se najpreraspodeljuju u krvi.

/datle se zatim "rzo raznose po !elom organizmu i dospevaju utkiva i organe na koje deluju, ali i na one organe koji nisu odznačaja za njihovo farmakološko i terapijsko dejstvo. 6eki lekovise ravnomerno raspodeljiju izme#u krvi i tkiva, dok za druge tonije slučaj.

Uneti lek se ve$ u prvom minutu raz"laži, jer sr!e odraslogčoveka prilikom svake sistole u"a!i u krvotok oko %& ml krvi 4 tj.oko 5 litara u minuti .

Aekovi se u krvnoj plazmi nalaze delom slo"odni, delom vezani za

proteine plazme, o"ično al"umine. -amo nevezana 0orma lekaima 0armakolo(ki e0ekat.

/dnos vezane i slobodne 0rakcije je u dinamikoj ravnoteži2

prolazak leka kroz mem"ranu $elije tkiva smanjuje svojukon!entra!iju u plazmi pa se vezana frak!ija pomera ka stvaranjuslo"odne forme i na taj način ukupna količina leka "iva preneta utkiva.

Eto je lek manje vezan za proteine utoliko je njegovo dejstvo

ekasnije.

ompleks koji lek čini sa al"uminom predstavlja neku vrstu″depoa″, iz kojeg se lek postepeno oslo"a#a,.

ada se u plazmi smanji kon!entra!ija njegovih slo"odnihmolekula usled prelaska u tkiva, z"og razgradnje ili izlučivanja izkomleksa al"uminlek oslo"a#aju se nove količine slo"odnogleka.0ako se održava dinamička ravnoteža izme#u slo"odne ivezane frak!ije leka.

6eki lekovi su znatno vezani za proteine 4dikumarol *+=,hlorpromazin *5*+=, diazepam *+**=, desipramin %&*&=,neki manje 4sali!ilati )(=, a neki sasvim malo kao feno"ar"iton1= ili heroin '&3)=.

Lekovi mogu potisnuti endogene supstance vezane zaalbumine.

''


23/155

6pr. sulfonamidi mogu potisnuti "iliru"in sa mesta vezivanja zaal"umine i tako dovesti do njegovog nagomilavanja.

0erapijski učinak antireumatskih lekova je u tome što oniistiskuju endogeni kortizol sa al"umina transkortina.


24/155

-pora absorpcija

;a za absorpcije

β ;aza distribucije

γ ;aza eliminacije

%aspodela leka u tkivima će zavisiti od prokrvljenostisamog tkiva. "isoko vaskularizovana 1mozak2 tkiva ćeprimiti veću koliinu krvi i samim tim biće boljesnabdeveni lekom+ nego ona koja su manjevaskularizovana 1mi(ići+ koža+ masno tkivo2.

Protok krvi različitih tkiva može "iti odre#en samim lekom. 6pr.5hidroksitriptamin je vazokonstriktoran u svim tkivima osimskeletnoj muskulaturi, dok adrenalin izaziva vazokonstrikcijuu crevima i bubrezima+ ali je vazodilatator u mi(ićima.

3agomilavanje leka u pojedinim organima je odre9enopostojanjem speci,nih receptora. Tkiva u kojima senagomilava veća koliina leka predstavljaju znaajan depoleka koji je u ravnoteži sa koncentracijom leka u krvi.


25/155

Eliminacija lekova Eliminacija lekova i toksinih supstanci iz organizma odvija

se preko/

metabolizma+ prevashodno preko jetre i bubrega i

ekskrecijom nepromenjenog leka ili metabolita prekoekskretornih organa ili sistema+ pretežno bubrega+ creva+kože+ pluća+ znojnih i pljuvanih žlezda.

Lek se odstranjuje iz plazme tako (to ga tkivo preuzima1npr. masno tkivo+ jetra+ bubrezi2 brzinom koja je odre9enastepenom vezivanja za plazmu kao i brzinom preuzimanja.

: rzina odstranjivanja iz plazme odre9ena je polu$životomleka onda kada su a p sorpcija i distribucija kompletne

Polužvot ili t '=) je vreme za koje se uneta koliina leka unekoj telesnoj tenosti 1plazma+ serum2 smanji zapolovinu.

Poluvreme eliminacije je razliito za razliite lekove. "ažan je parametar za procenu dužine delovanja lekova. Lekovisa dugim poluvremenom se dugo zadržavaju u organizmuzbog deponovanja i vezivanja u tkivima.

3a osnovu ovog parametra može se utvrditi najpovoljnijivremenski interval izme9u uno(enja pojedinanih dozaleka u toku dana. >koliko se lek unosi uestalije+ odnosnobrže nego (to se izluuje+ dolazi do kumulacije.

>koliko se unosi u dužim intervalima od vremenaeliminacije+ terapijska koncentracija brže opada pa su ie0ekti leka slabi ili dejsto prestaje.

Preko poluvremena eliminacije se dobija podatak oravnoteži izme9u unete i izluene koliine leka ime sepostiže utvr9ivanje intrevala doziranja+ (to je važno zapostizanje najboljih terapijskih e0ekata.

'5


26/155

"olumen distribucije on!entra!ije leka u jetri, "u"rezima, mozgu i drugim tkivima razlikuju se jedne oddrugih kao i kon!entra!ije u plazmi.

U vreme postizanja ravnoteže i zme#u plazme i tkiva, stependistri"u!ije leka kroz čitav organizam izražava sekonstantom i naziva se prividni ili ktivni volumen distri"u!ije4?d.

/n je prividan jer označava zapreminu tečnosti 4"ezmem"rana u kojoj "i se lek distri"uirao da "i postigaokon!entra!iju kao u plazmi.

koliina leka u organizmu 1 L 2 L

"d ? $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ ? $$$$ $$$$$$ koncentracija leka u plazmi 1 C2 C

L ? "d @ C

"rednost "d se izražava brojem litara na kilogram uodnosu na osobu od 56 kg 1pr. Lit=kg ili lit=56kg 2.Aože se koristiti za izraunavanje koliine leka uorganizmu kada je poznata koncentracija leka u plazmina osnovu date doze leka.

iseli lekovi 4sali!ilati, sulfonamidi, peni!ilin, antikoagulansi su mnogo vezani za proteine plazme ili su suvišehidrosolu"ilni da "i prodrli u tkiva, pa su im kon!entra!ije uplazmi visoke. Fato je volumen distri"u!ije ovih lekova mali iiznosi +'& litG%&kg

8lkalni lekovi prodiru lako u tkiva, pa su kon!entra!ije uplazmi male, a volumen distri"u!ije je veliki i premašujeukupnu zapreminu telesnih tečnosti.

6pr. za tri!iklične antidepresive ?d H 1(& litG%&kg, zapropranolol '&& litG%&kg. Eto su vrednosti za ?d ve$e, toukazuje da je lek više kon!entrisan u tkivima.

')


27/155

:iolo(ka iskoristljivost $bioekvivalentnost

;iološka iskoristljivost je izraz koji označava u pro!entima deo

od unete doze leka koji je dospeo u !irkula!iju, tj. koji do"ijašansu da ispolji neki "iološki efekat. /n se može do"iti izpodataka o kon!entra!iji leka u plazmi .

on!entra!ija leka u plazmi

;i = H I 1&&

Ukupna doza unetog leka

9aktori koji utiču na "ioekvivalentnost su 2

farma!eutsko o"likovanje

oso"ine "olesnika 4 stanje, motilitet želu!a i !reva

interak!ije sa hranom

'%


28/155

:iotrans0ormacija i izluivanjelekova

Uvod Aekovi se u organizmu menjaju i izlučuje u o"liku jednog ili više meta"oličkih proizvoda.

Pro!es se naziva "iotransforma!ija i jedan odosnovnih činila!a koji utiču na jačinu i trajanje dejstvalekova.

Prilikom meta"olizma lekova nastali meta"oliti

mogu da imaju jači farmakološki ili toksični efekat

.;iotransforma!ija lekova se odvija u jetri pod uti!ajem enzimamikrozoma, koji se nalaze u mem"ranama endoplazmatskogretikuluma u !itoplazmi hepato!ita.

6ajvažniji enzimi koji učestvuju u meta"olizmu lekova su2

K monooksigenaze i

K glukuronil-transfetaza.

Dnzimi normalnog intermedijarnog meta"olizma 4oksidaze,esteraze, dehidrogenaze učestvuju u meta"olizmu malog "rojalekova koji su slični ili identični endogenim supstratima.

%eakcije metabolizma su /

'+


29/155

. %azlaganje $ # 0aza 1 oksidacija+ redukcija+hidroliza2

. onjugacije $ ## 0aza 1 glukuronska kiselina+sul0at+ aktivni acetat+ amino kiseline+ glutation2


30/155

/@

/@

/@

/@/@

/@

/@

/@

/@

/@

"enzol

fenolglavnimeta".

hinolin

rezor!in

katehol

1,',(trihidro"enzol

6L@3L@3

L@3 6L@3

L@3L@3

/

:iotrans0ormacija benzola u organizmu

!ksidativne reakcije nisu speci,ne i njoj podleže velikibroj lekova sa veoma razliitom strukturom.

3&


31/155

!ksidacija sa prisutnom dvogubom vezom trihloretilen utrihlora!etaldehidslajd * /ksida!ija dvogu"e veze

?-6-A@A/B-> U @A/B8LD08A>D@-> 1&

>e(će razliitih enzimskih sistema u oksidativnimprocesima$B#3!L#3$&DE3#!-#D&


32/155

Aetabolizam diazepama

3'


33/155

Aetabolozam propranolola$vidi '*+'slajd

%edukcija !dvija se kod onih lekova koji imaju0unkcionalne grupe koje podležu redukciji. Takve grupe su

nitro i azo koje redukcijom prelaze u amino grupu uprisustvu reduktaza iz mikrozomne 0rakcije jetre i drugihorgana.

Bidroliza De(ava se kod onih lekova koji imaju estarsku iliamidnu grupu pod uticajem nespeci,nih esteraza. >

33


34/155

mikrozomima jetre prisutna je i esteraza koja razlažepetidin.

&midi sporije podležu hidrolizi. 3pr. prokainamid jepostojaniji u organizmu od prokaina.

%C!!%′ 4 B)! ? %C!!B 4 %′!B

> prisustvu mineralnih kiselina ili razblaženih alkalijarazlaže se 1saponi,kuje2 kokain

do ekgonina+ benzoeve kiseline

i metilalkohola. !va osobina se koristi za ispitivanjekokaina

%eakcije konjugacije %eakcije konjugacije nastaju sa endogenim grupamakoje su uglavnom polarne.

-tvoreni polarni konjugati su lako rastvorni molekuli i izluuju se urinom.

3(


35/155

onjugati nastaju vezivanjem aktivnog oblika glukuronske kiseline nahidroksilne grupe alkohola+ 0enola i karbonskih kiselina substrata 1leka2.

> preno(enju aktivnog oblika glukuronske kiseline uestvuje glukuronil$trans0eraza iz mikrozoma jetre.

-tvaranje sul0ata nastaje preno(enjem aktivne sul0atne grupe na amino ihidroksilnu grupu substrata.

8lukuronska kiselina nastaje iz uridin di0os0at glukuronskekiseline 1>DP8&2+ koja se nalazi u ćelijama jetre izglukoze$'$0os0ata.

> preno(enju aktivnog oblika glukuronske kiselineuestvuje glukuronil$trans0eraza iz mikrozoma jetre.

.

3ukleo,lnom reakcijom sa hidroksilnom grupomsupstrara nastaju etri

35


36/155

.

transf erazaglukuronid

U>P

/L/ / @/

L@// /L/ / @ /L/

.

6@6@ 'U>PC8glukuronidtransferaza

glukuronskakis.

anilin anilin6glukuronid

>DP$8L>>%!3!L.#-......

3ukleo,lna reakcija sa karboksilnom grupom

6-KD LDA8


37/155

&cetilovanje je proces koji obuhvata nastanak acetilkoenzima &.

&ktiviranjem sirćetne kiseline acetil koenzim & se zatimprenosi posredovanjem acetiltrans0eraze na amino grupu

supstrata. -tvaranjem acetil konjugata lek je deaktivisan islabo rastvoran u vodi 1sul0onamidi+ izoniazid2.

Epoksidi koji se stvaraju oksidacijom policiklinihugljovodonika i koji su veoma toksini+ reakcijom saglutationom stvaraju netoksine produkte

Posledice biotrans0ormacije su stvaranje jednog ili vi(eneaktivnog metabolita ime se koncentracija aktivnog lekau organizmu smanjuje i dejstvo leka prestaje.

ada se govori o lekovima onda je stvaranje neaktivnihmetabolita inaktivacija+ a kada se govori o toksinimsupstancama onda se govori o detoksikaciji.

Ae9utim+ biotrans0ormacijom nastali metaboliti mogu daimaju isto aktivno dejstvo kao i lek+ a ponekad mogu biti iaktivniji+ a i toksiniji 1 amitriptilin+ prednizon+ciklo0os0amid+ 0enilbutazon2.

Aetabolizam prvog prolazaPresistemski metabolizam

Ponekad je matabolizam u jetri kao i u zidu tankog crevatako e,kasan+ da je koliina leka koja stiže u sistemskucirkulaciju znatno niža od resorbovane koliine.

!vakva brzina biotrans0ormacije se zova presistemski ilimetabolizam prvog prolaza. Preko njega se ostvaruje malabioraspoloživost leka.

> klinikoj praksi to znai/

Potrebna je mnogo veća doza leka ako se primenjujeper os+ nego drugim putevima primene.

Postoje znaajne individualne razlike u stepenupresistemskog metabolizma odre9enih lekova+ pa su u

3%


38/155

sluaju per os primene ovakvih lekova e0ektinepredvidivi.

#zluivanje lekova Postoji vi(e puteva ekskrecije lekova izorganizma/

Bubreg, žuč, pluća, znoj i mleko, gastrointestinalnitrakt

3ajvažniji put eliminacije lekova i njihovih metabolita jepreko bubrega.

Aetaboliti se gotovo uvek brže izluuju od polaznog leka.

#zluivanje lekova preko bubregaTri osnovna mehanizma zaajna za izluivanje lekova prekobubrega su/

glomerularna ,ltracija

aktivna tubularna sekrecija reapsorpcoja

pasivna di0uzija kroz epitel tubula

8lomerularna ,ltracija 8lomerularna ,ltracija se odvija za lekove sa mol.

težinom manjom od )6.666. &lbumini plazme 1.6662skoro uop(te ne di0unduju.

;iltracijom prolaze samo supstance koje nisu vezaneza albumine.

-lobodni lek se ,ltruje zajedno sa vodom u izo$osmotskom odnosu i ne menja se odnos izme9u

slobodne i vezane 0rakcije leka.

3+


39/155

&ko je lek vezan F G za albumin+ koncentracija tog leka u,ltraru će biti samo )G od njegove ukupne koncentracije uplazmi.

-a porastom 0rakcije vezanog leka smanjuje se ,tracija.

Procesom ,ltracije se 0ormira primarna mokraća+ kojasadrži važne supstance male molekulske težine ka (to suglukoza+ aminokiseline+ elektroliti+ vodaHkoje se kasnije utubulima reapsorbiju.

-hematski prikaz ekskrecije lekova preko bubrega

Tubularna sekrecija i reapsorpcija

Do )6 G plazme se ,ltrira kroz glomerule+ a oko 6 Gdolazi do kapilara proksimalnog dela tubula. > ovom delu

se molekuli leka prenose u lumen bubrežnih tubulapomoću dva nezavisna i relativno neselektivnatransportna sistema. Iedan od njih transportuje lekove kojisu u obliku organskih anjona 1kiseline2+ dok drugitransportuju lekove koji su u obliku katjona 1baze2.

3*


40/155

&ktivna tubularna sekrecija je važan mehanizameliminacije jonizovanih 0ormi i pri tom nema uticaja0rakcija vezana za proteine. &ktivni transport je brz i nijezavistan od koncentracije.

-talna dinamika ravnoteža sistema omogućavadisocijaciju supstance vezane za proteine i tako je vi(esupstance dostupno za aktivni transport. &ktivna sekrecija

je proces koji se odvija preko nosaa kome je potrebnaenergija 1&TP2+ a može biti inhibiran metabolitima ilikompetitivnim vezivanjem drugih organskih kiselina i baza1mokraćna kiselina2.

Po(to je najmanje 6G leka koji je dospeo do bubrežnihtubula dostupno nosaima+ tubularna sekrecija jepotencijalno naje,kasniji mehanizam renalne eliminacijeleka.


41/155

E0ekat Jzadržavanja jonaK oznaava da se bazni lek znatnobrže izluuje kiselim urinom+ zato (to nizak pB u tubulima0avorizuje jonizaciju i tako inhibira reapsorpciju.

!brnuto+ kiseli lek se brže izluuje u baznom urinu.

Predoziranja aspirinom se lei alkalisanjem urina ime seubrzava ekskrecija.

#zluivanje putem žui bilijarnaeksekrecija1enterohepatina cirkulacija2

#z plazme lekovi se preko ćelija jetre prenose do žuipreko transportnih sistema slinih u renalnim tubulima+koji ukljuuju P$glikoprotein. onjugovani+ hidro,lni lekovise koncentri(u u žui i transportuju do tankog creva+ gde

se obino glukuronidi hidrolizuju+ osloba9ajući jo( jednomaktivni oblik leka. -lobodan lek se može reapsorbovati iciklus se ponavlja 1enterohepatina cirkulacija2. Posledicaovoga je stvaranje JrezervoaraK recirkuli(ućeg leka i možebiti oko )6G od njegove ukupne koliine u organizmu. Taje0ekat produžava delovanje leka.

Enterohepatina cirkulacija. retanje komponente jeoznaeno strelicama

(1


42/155

Aetabolizam lekova

&bsorpcija+ metabolizam i ekskrecija lekova

(.>ejstvo lekova na organizam

('


43/155

-sidora ilanovi$

Aekovi su "iološki aktivne supstan!e koje unete u organizam u malim količinama4dozama izazivaju promene u ziološkim i "iohemijskim funk!ijama.

o"ro poznavanje oso"ina leka je osnov za njegovu pravilnu i "ez"ednu primenu uterapiji i prolaksi.

>ejstvo leka može "iti2

Lokalno, kada se promene javljaju na mestu aplika!ije ili

-istemsko, kada se promene javljaju posle resorp!ije i raspodele leka uorganizmu.

U ve$ini slučajeva dejstvo leka je speci,no, što znači da se zasniva na jednomvrlo odre#enom tipu reak!ije sa osetljivom $elijom ili "iološkim sistemom.

-peci,nost ove reak!ije odre#ena je strukturom leka i aktivnog delaćelije 1receptor2 sa kojom lek reaguje. Prema tom spe!ičnom dejstvulekovi se razvrstavaju u farmakodinamske grupe što olakšava njihovo proučavanje.

>ejstvo leka je manje ili više selektivno, tj. zahvata samo jednu vrstu $elija,dok na druge $elije i strukture deluje sla"ije ili nema uti!aja.

-elektivnost leka je od velike važnosti za njegovu primenu u terapiji. 6pr.inhala!ioni anesteti!i prolazno depresiraju funk!ije onih delova mozga kojikontrolišu svest, ali nemaju uti!aj na vitalne !entre u produženoj moždini,koji kontrolišu krvotok i disanje.


44/155

F"og toga je razmak izme#u doza koje prouzrokuju željena i neželjenadejstva presudan za terapijsku vrednost leka i zove se terapijska (irinaleka

Aehanizam delovanja leka

Putevi i mehanizmi 0armakolo(kog dejstva nisu obja(njeni za sve lekove+ali zahvaljujući teoriji o receptorima moguće je objasniti neke interakcijelekova sa živim sistemima.

"ezivanjem leka za receptor nastaje kompleks lek receptor kojiostvaruje 0armakolo(ki e0ekat.

MLekN 4 M%eceptorN ML%N -timulans E0ekat

%eceptori su strukturno spe!ična mesta na površini $elije ili u $eliji za kojese vezuje molekul leka čiji prostorni raspored atoma i funk!ionalnih grupaodgovara prostornoj strukturi re!eptora.

0o su spe!ijalizovani regulatori koji posreduju u prenosu endogenih hemijskihsignala preko kojih hormoni i transmiteri utiču na funk!iju $elija.

8ktivna mesta na $elijskoj mem"rani ili unutar $elije su proteini2

⇒ Be!eptori,

⇒ Konski kanali

⇒ Dnzimi

⇒ 0ransportni molekuli 4prenosio!i

Fnačaj re!eptora je u2

⇒ vantitivnom odnosu kon!entra!ije leka i efekta

((


45/155

⇒ a "i se ostvarili mehanizmi farmakološkog dejstva pote"no je da učestvujunekoliko grupa molekula2

'. glasniciM olekuli leka ili endogeni ligandi

%eceptori+ jonski kanali+ enzimi+ strukturni

proteini ili transporteri jona+ kao Jciljani molekuliN

(5


46/155

). glasnici M !8P, !CP, -P3, >8C i joni La

6euroni, glatki miši$i, žlezdane i druge $elije kao efektorni organi.

Postoje dva tipa interakcija u organizmu.


47/155

antagonizam antagonizam

-peci,no dejstvo nekih lekova je posledica kompetitivne

inhibicije enzimske aktivnosti.Aenjajući aktivnost enzima+ lekovi utiu i na same biohemijskeprocese prouzrokujući tako ponekad dalekosežne posledice+naroito kada se radi o enzimima koji imaju veomaspecijalizovanu 0unkciju u ćeliji.

ompetitivni inhibitor o"ično ima slinu strukturu prirodnogsupstrata i z"og toga se može vezivati za aktivne !entre enzima kao i samsupstrat.

0akav ″lažni supstrat″ ne podleže katalitikim procesima, odnosnoenzimi ih ne mogu razložiti, ali nedozvoljavaju ni razlaganje prirodnogsupstrata 4 npr. inhi"itori holinesteraze.

6a principu kompetitivne inhibicije zasniva se dejstvo antimeta"olita. /vilekovi ometaju transport ili iskoriš$avanje prirodnih meta"olita koji su od vitalnogznačaja za rast i razmnožavanje mikroorganizama.

&ntimetaboliti se koriste u terapiji malignih oboljenja/

Pr. metotreksat spreava iskori(ćavanje 0olne kiseline, nepohodne zaživot svih $elija, a naročito onih koje se "rzo razmnožavaju. /vajantimeta"olit tako sprečava "rzu prolifera!iju malignih $elija.

3eki lekovi deluju na principima stvaranja hemijskih veza+ pa tako kod trovanja te(kim metalima primenom nekihsupstanci dolazi do stvaranja helata 1hemijska veza2.

Dejstvo pojedinih lekova zasniva se na njihovim ,ziko$hemijskim osobinama kao (to su rastvorljivost u lipidima+absorptivna moć 1medicinski ugalj2+ uticaj na povr(inskinapon+ osmotsko delovanje.

3a bio,ziki mehanizam dejstva leka ukazujevelika razlika u njegovoj hemijskoj strukturi.

E0ekat leka se ispoljava depolarizacijom ćelijske membrane+ (to jeistovremeno praćeno promenom razdražljivosti ćelije+ kontrakcijomili relaksacijom mi(ića+ pojaanjem i slabljenjem sekrecije+aktivacijom ili inhibicijom enzimske aktivnosti+ promenama umetabolizmu itd.

(%


48/155

E0ekat leka predstavlja uobiajen odgovor+ ,ziolo(kureakciju ćelije na lek .

Lek je jedino u stanju da kvantitativno promeni+ tj.

da pojaa ili oslabi uobiajen nain njenog,ziolo(kog delovanja.

Ponekad+ e0ekat leka se ispoljava u organu koji jeprostorno odvojen od mesta gde lek deluje na receptor."eza izme9u receptora i e0ektornog organa seesto ostvaruje posredstvom hemijskih medijatorakao (to su neurotransmiteri+ hormoni+ metaboliti+cilkini adenizinmono0os0at i dr. 6ormalni pro!es serotoninske transmisije


49/155

Aembranski receptori sutransmem"ranski proteini spe!ične strukture koju čine(% transmem"ranskih jedini!a, koje su vezane za jonskikanal ili Cprotein i neki enzim 4adenil !iklazu, fosfolipazuL i dr.

jonotropni re!eptori su vezani direktno za jonskekanale2 holinergični 6 re!eptori za 6a kanal, a C8;88 re!eptori za Ll kanal. 8ktiva!ija ovih re!eptora

dovodi do njihovog otvaranja i "rze promene upoten!ijalu $elijske mem"rane.

(*


50/155

Aetabotropni receptori

vezani su prvo za 8$protein+ a zatim ili za intracelularneenzime ili indirektno za jonske kanale

!ni deluju preko Jdrugih glasnikaK / c&AP+ #P*+ D8 ilipreko jonskih kanala. !stvaruju sporije delovanje 1vi(esekundi ili minuta2.

lazak 3a+ Ca i Cl iz ekstracelularnetenosti u intracelularnu tenost+ a joni di0udujuobrnuto.

5&


51/155

Eksitacija/ :rza izmena u potencijalu na membrani

Bemijsko otvaranje kanala@emijska jedinjenja, kaošto je neurotransmiter a!etilholin 48!h, omogu$avapromenu u konforma!iju proteinskom kanalu kojiomogu$ava 6a7 jonima da ulaze u $eliju, stvaraju$idepolariza!iju

8ktiva!iju ovih kanala ostvaruju endogeni ligandi, ali i veliki "roj lekova

kao2

6a M kanali M lokalni anesteti!i i antiaritmi!i - grupe 4zatvaranje2

kanali M antiaritmi!i --- grupe 1otvaranje kanala$amiodaron

La M kanali M zatvaraju M verapamil

51


52/155

Ll M kanali M 8&:& otvaranje kanala 4"enzodiazepini, "ar"iturati

Enzimi

ada lekovi pro#u $elijsku mem"ranu mogu se takmičitisa prirodnim supstratom za aktivna mesta na enzimu,vezuju$i se reverzi"ilno ili ireverzi"ilno. 0ako deluju lekovi

kao što su 2 6esteroidni antireumati!i 4aspirin Mneselektivno

inhi"ira !iklooksigenazu prostaglandini

8ntidepresiv moklo"emid M reverzi"ilno inhi"ira8/8 4monoaminooksidaza


53/155

4! 4! 6ekompetitivni inhi"itor utiče nakomforma!iju enzima tako da aktivno mesto nije upotpunosti u funk!iji

Transporteri

Konska ravnoteža u $eliji se postiže jonskimpumpama, koje čine enzimi, koje iz"a!uje višak jonaiz $elije nasuprot gradijentu jonske kon!entra!ije,koriste$i energiju 80Pa.

Aekovi koji deluju preko modula!ije jonskih pumpi su2

6880Paza M "lokira je digoksin 4kadiotonik

@80Paza M "lokira je omeprazol i sl.inhi"itorisekre!ije @LA

U grupu lekova koja "lokira transportere zapreuzimanje oslo"o#enih neurotransmitera iz sinapsi4noradrenalin , serotonin su tri!iklični antidepresivi

4amitriptilin, :uoksetin.

3especi,no delovanje lekova

ao nespe!ični mehanizmi delovanja, kako deluje manji "rojlekova, "i "ili2

/smotski M osmotski diureti!i 4manitol, osmotski laksansi

?ezivanje za slo"odne jone M hemijski antidoti kao heliraju$iagensi 4dimekaptopropanol, peni!ilamin i protamin koji "lokiraheparin u odnosu 121.

vantitativni aspekti leka

53


54/155

9armkološka dejstva se karakterišu kvantitativnim promenama,ziolo(kih 0unkcija organizma2 funk!ija može "iti pojačana iliosla"ljena u manjem ili ve$em stepenu.

oza koja postiže optimalni terapijski efekat kod ve$ine "olesnika,prosečne telesne težine zove se srednja terapijska doza. odmanjeg "roja "olesnika koji reaguje drugačije od proseka,terapijska doza se prilago#ava prema njihovoj individualnojosetljivosti.

5(


55/155

oličina leka koju "olesnik uzme u toku dana, podeljena u višepojedinačnih doza zove se dnevna doza

Iaina dejstva leka je srazmerna "roju re!eptora kojezauzima molekul leka. /vaj odnos podrazumeva graninu dozu″prag″ ispod koga lek ne deluje i maksimalnu dozu pri kojojsistem reaguje maksimalnom jainom+ jer su svi receptorizauzeti molekulima leka. -zme#u ove dve kritične tačke kriveproteže se područje aktivnih doza leka. od lekova sa malimrasponom kriva je vrlo strma. Fato je tada doziranje teškoizvodljivo, jer sa pove$anjem doze prouzrokuje se velikopove$anje efekta.

>va karakteristična parametra leka su 2

&,nitet izražava sposo"nost leka da se veže za re!eptor

E,kasnost sposo"nost leka da se veže za re!eptor i izazoveefekat

Doza leka koja prouzrokuje odre#eni farmakološki efekat u 5&=članova ispitane popula!ije naziva se srednjom e0ektivnomdozom ili ED 6. 8ko je u pitanju terapijski efekat onda je tosrednja terapijska doza.

Kedna od važnih karakteristika leka je ″terapijski indeks″+ tj.količnik izme#u srednje letalne i srednje e0ektivne doze /

0- H A>5&GD>5&

/vaj indeks je u izvesnom smislu merilo relativne "ezopasnostileka2 ukoliko je njegova vrednost ve$a, verovatnije da $e lekprozvesti manje toksične efekte kada se primeni kod "olesnika.Poten!ijalno korisni lekovi tre"a da imaju terapijski indeks 1& ilive$i .

7inioci koji utiu na mehanizme delovanja leka

;armakolo(ki 0aktori su doza i o"lik primljenog leka, put iučestalost unošenja i predhodno ili istovremeno unošenje drugogleka.

55


56/155

Doza leka$ srednja terapijska + dnevna +t oksin a doz a+terapijska (irina

:iolo(ki 0aktori mogu "iti uro#eni i stečeni, odnosno ziološkiili pak vezani za patološki poreme$aj u organozmu.

#ndividualna osetljivost.


57/155

-stovremena primena više lekova je česta pojava u savremenojterapiji. Pri tom, lekovi ne deluju nezavisno jedan od drugog,ve$ mogu uzajamno delovati prilikom resorpcije, raspodele ilieliminacije, kao i prilikom njihovig dejstva na samom re!eptoru.

Bezultat može "iti pojaanje dejstva 1sinergizam2 ilislabljenje dejstva 1antagonizam2.

-inergizam


58/155

Bemijski antagonizam

@emijski antagonizam nastaje onda kada dva leka u organozmuhemijski reaguju stvaraju$i neaktivno jedinjenje. 6a ovoj vrstiantagonizma se zasniva inaktiva!ija i dekorpora!ija jona teškihmetala helatnim supstan!ama.

Upotre"a antagonista je vrlo važna kod trovanja. od trovanja seprimenjuje spe!ična vrsta antagonista koji se zovu antidoti.6ažalost, antagonisti 1antidoti nemaju dovoljno spe!ičnodejstvo, pa i sami ispoljavaju neželjene efekte.

Prilikom kom"inovanja lekova uključuje se sprečavanje pojaveneželjenih efekata glavnog leka.

3eželjena dejstva lekaa "i se iz"egleovakve situa!ije potre"no je poznavanje dejstva leka i njegovineželjeni efekti.

3eželjena dejstva se mogu podelti na dva mhanizmadejstva /

Posledica predoziranja leka 1 toksini e0ekat2

3enormalno reagovanje na lek 1 alergijske reakcije+uro9ene enzimopatije2

Oesto je mehanizam nastajanja neželjenih dejstava nepoznat.Bazlikovanje pojedinih neželjenih dejstava je važno jer se takoomogu$ava preventivno delovanje i lečenje nastalih neželjenihdejstava.

Toksini e0ekati- 6ijedan lek nije potpuno netoksičan.

Toksina doza leka je, kao i svaka doza, individualna i z"og togasasvim nepredvidiva. 0oksične reak!ije u ve$ini slučajeva

5+


59/155

predstavljaju pojaanje 0armakolo(kog dejstva leka doneželjenih posledica. od mnogih lekova se mogu sresti,odnosno zapaziti toksične, "iohemijske ili morfološke promenekoje se inače ne sre$u kao normalni spektar farmakoloških

dejstava. 0akve se reak!ije zovu toksičnim dejstvom u užemsmislu. U nekim slučajevima toksični efekti su tako izraženi daostavljaju posledi!e i po prestanku uzimanja leka i po nekolikomese!i, a ponekad i trajne posledi!e 4streptomi!in, antireumatskilekovi, kortikosteroidi. 0oksični efekti leka se mogu sprečitikontrolisanim doziranjem i pra$enjem kon!entra!ija leka kao ipra$enjem funk!ija organa na koje lek deluje. od lekova kojipokazuju kumulativni efekat potre"no je stalno kontrolisatifunk!ije jetre i "u"rega.

>ro9ene enzimopatije Promenjena reaktivnost pa!ijenata naodre#eni lek je posledi!a nasle9enih tj. genetskih promena ustrukturi ili količini pojedinih enzima i drugih funk!ionalnihproteina 4hemoglo"in. /ve genetske anomalije mogu "itilatentne i da se ispolje prvi put onda kad oso"a do#e u kontakt salekom.

&lergijske reakcije se sre$u kod srazmerno malog "rojapa!ijenata kao posledi!a predhodnog kontakta sa lekom. /nase kvalitativno razlikuje od famakoloških i toksičnih efekata leka i

zapažaju se i posle doza koje su uo"ičajeno manje od terapijskihdoza.

&ntigeni su makromolekuli, o"ično proteini sa velikim "rojemaktivnih hemijskih grupa, koje daju karakter stranog tela. 0akvi suimuno serumi i vak!ine i proteohormoni. /stali lekovi su malimolekuli, poseduju izvesne antigenske grupe ali ne mogu daizazovu stvaranje antitela. /ni se zovu hapteni. 8ntigenost stičuvezivanjem za proteine u plazmi ili tkivima i takav komplekshapten$protein indukuje sintezu antitela.

&ntitela su imunoglobulini i svrstavaju se u nekoliko grupa./ni imaju svojstva da se vežu za antigen, da neutrališu toksine,pre!ipitiraju ili aglutiniraju protein antigen, da liziraju $elije itd.Be!eptorni deo antitela je prostorno komplementaran sastrukturom haptena. 6a ovakvoj kompetitivnosti struktire zasnivase velika sp!ičnost reak!ije izme#u antigena i antitela.

5*


60/155

roga zadovoljava njihovu unutrašnjupotre"u za smirenjem.


61/155

karakterističan za svaku drogu i različitog je intenziteta. Ponekadsu tako jaki da ugrožavaju život Ponovnim uzimanjem drogesimptomi se gu"e. ostupnost drogi 4medi!inskiradni!i, so!ijalni pro"lem i pro"lemi lečenja.

*ehnike za terapeutsko odre(ivanje lekova

K )a terapeutsko odre(ivanje lekova koriste se vi!e metoda

K


62/155

2pektrofotometrijske metode se primenjuju onda kada su kon!entra!ije leka u serumudovoljno visoke da se mogu pouzdano odrediti.

Princip se sastoji u reakciji ispitivanog leka sa pogodnim reagensom, pri čemu nastaje obojeno jedinjenje čija se jačina obojenja meri spektrofotometrijski na odgovarajućoj talasnoj dužini, pore(enjem sa standardnim uzorkom.

Promena u intenzitetu svetlosti koja ulazi u rastvor neke supstance, * o, i intenziteta svetlostikoja izlazi iz rastvora, *, zavisi od de"ljine sloja rastvora " i koncentracije rastvora c% /vajodnos definisan je Beerovim zakonom$

*o

A 0 log ----- 0 a 1 " 1 c

*

Beerov zakon se primenjuje za kvantitativnu spektrofotometrijsku analizu supstance kojoj

je predhodno utvren interval koncentracija rastvora u linearnoj zavisnosti%Drafički prikaz zavisnosti koncentracija3apsorbancija naziva se kalibraciona kriva ili Geerovzakon LplotM. "alibraciona kriva se konstrui!e tako !to se vrednosti koncentracije nanose naapscisu, a vrednosti odgovarajućih apsorbancija na ordinatu.

6epoznata kon!entra!ija supstan!e može se izračunati čitanjem direktno sakali"ra!ione krive ili primenom skede$e formule

Ls I 8a

La H

8s

La M kon!entra!ija rastvora analize

)'


63/155

Ls M kon!entra!ija standarda

8s M izmerene apsor"an!e standarda

8a M izmerena apsor"an!a analize!dre9ivanje salicilata$acetilsalicilne kiseline

Slepa proba reagensa Standard Analiza Kont

Urin, Serum,

Tečnost staklastog

tela

- - 0,5 mL

Standardni rastvor - 0,5 mL - -

Kontrola - - - 0,5

Destvoda !,0 mL ",5 mL ",5 mL ",5

Trinder-reagens ",0 mL ",0 mL ",0 mL ",0

)3


64/155

Reagensi za odre(ivanje salicilata

K Trinder2s reagent

Rastvoriti F0 mg merkuri hlorida%:g6l@ & u 7A0 m8 dest.vode, dodati -@0 m8 -' :6l i F0 g feri nitrata < :@5,razblažiti do -000 m8 dest.vodom. (tandardni rastvor salicilne kiseline 344 mg5'

Imunoenzimski testovi Princip imuno enzimskih testova je reakcija antigena i anti3tela.

ntigen je lek ili droga, a antitelo je specifičan protein sa aktivnim mestom za koje se vezujeantigen stvarajući tako kompleks antigen3antitelo, !to ovu reakciju čini specifičnom.

ntigen i ntitelo

Produkcija antitela za imuno testoventitela su proteini3imunoglobulini %1g& koje u organizmustvaraju beta3limfociti kao odgovor na uneti antigen.

5d svih tipova imunoglobulina %1gD, 1g, 1g', 1g i 1g+& za imuno testove se koristi

Ig6.

Nastala antitela se obeležavaju jednostavnim slovom 789 sa dva mesta za vezivanje antigena.

'olekuli lekova su čestice niske molekulske težine pa ne dovode do stvaranja antitela kada seubrizgaju životinjama.

)(


65/155

)bog toga se lekovi ili derivati lekova poveziju sa molekulima proteina, starajući kompleks Llek3 proteinM. tom kopleksu lek se naziva LhaptenM i proces povezivanja sa proteinom se zoveLhaptenizacijaM .

=ivotinje koje se koriste za proizvodnju antitela su zečevi ili ovce, a pogodni proteinski

nosač za lek je bovin %gove(i& albumin .

Povezivanje molekula leka sa proteinim se ostavruje preko ;655: ili ;N:@ grupe ili prekodrugih funkcionalnih grupa u molekuli leka. zavisnosti od pozicije funkcionalne grupe umolekuli leka kojom se povezije protein odre(uje se specifičnost antitela.

+a bi se dobila specifična antitela, neophodno je znati struktiru leka i njegovih metabolita, kao islične strukture drugih lekova.

Prema sredstvu kojim se o"ele+ava antigen :lek & razlikujemo tri tipa testova$

nzimski imuno test ; '1*

Radio imuno test ; R1

#luorescentno polarizacioni imuno test 3#P1

Reakcija '1* testa

)5


66/155

2ituacija kada je lek %hapten& obeležen enzimim slobodan i dostupan supstratu.

*o znači da su na antitelu vezani molekuli leka iz uzorka i da nisu ostala slobodna mesta zavezivamnje obeleženog leka.

nzimska aktivnost je velika i promena absorbance je značajna.

?ezivanje antitela sa kompleksom enzimhapten,nedozvoljava pristup supstrata enzimu. nzimska aktivnost je smanjena i promenaa"spr"ance je zanemartljiva% *o se doga(a kada u uzorku nema antigena, odnosno ispitivanogleka

))


67/155

Princip Quorescentne polarizacije ;#P&$&::!TT

>zorak+ rastvor za pripremu+ T antitela i pu0er se prekopipete za razblaženje sipaju u ;#P& kertridž. %astvor zapripremu služi da odvoji T sa mesta vezivanja na

proteinu.

%azliita koliina nevezanih T iz uzorka postiže ravnotežusa ,ksiranom koliinom antitela u rastvoru. &ko jekoncentracija T u uzorku visoka+ manje će mesta naantitelu ostati slobodna.

5dre(ena količina predilucione me!avine je u ravnoteži sa *F fluorescentnim trejserom u #1Pkiveti. *F trejser se vezuje na slobodna mesta *F na *F antitelu.

ada seekscitira polarizovanom vetikalnom svetlo(ću+ male nevezane molekule

obeležene trejserom+ brzo rotiraju emitujući svetlost u razliitoj ravni.%etultat promene ravni je smanjenje intenziteta vertikalne polarizovanesvetlosti.

)%


68/155

-uprotnonevezanim T trejser obeleženim molekulima+ kompleks antigen$antitelo 1izuzorka T i T trejser2 su velike molekule. "elike molekule sporo rotiraju iemituju polarizovanu svetlost u istoj vetikalnoj ravni. %ezultat toga jepojaanje intenziteta vertikalne polarizovane svetlosti.

#IPA

optika detektuje i meri intenzitet polarizovane vertikalne svetlosti% Promena intenziteta jeproporcionalna koncentraciji T; u uzorku

>ačina fluorescencije


69/155

sigurnost do"ijenih rezutata i osetljivost

jednostavna priprema uzorka

mogućnost interne kontrole

brzo dobijanje rezultata

Kedini nedostatak je što se mogu pratiti kon!entra!ije samo onih lekova zakoje postoje spe!ična anti tela.

1zvo(enje analiza na fluorescentnom spektrofotometru 3*+<

>kstrakcija nalit i interferirajuća supstanca se mogu izdvojiti iz matriksa onda ako me(unjima postoji najmanje jedna hemijska ili fizička razlika.

!ajva+nija tehnika izdvajanja je na osnovu selektivne podele analita i interferirajućesupstance izmeu dve faze koje se ne me&aju%

?rste ekstrakcija 5nda kada se analit nalazi u jednoj od faza, razdvajanje se zoveekstrakcija. "od jednostavnih ekstrakcija uzorak se ekstrahuje jednom ili vi!e puta saodgovarajućom zapreminom druge faze%

Najče!će su$ tečno 3 tečna, tečno 3 čvrsta,

K čvrsto 3 tečna i

. gasno 3 čvrsta ekstrakcija%

. Tečno-tečna ekstrakcija

K /"ično se izvodi u levku za odvajanje. >ve tečnosti su postavljene ulevku za odvajanje i mu$kanjem se postiže pove$anje dodirnih površinatih tečnosti. ada je ekstrak!ija završena, levak se ostavi u stalak da "ise tečnosti potpuno odvojile. Posle toga se odvaja faza u kojoj se nalazianalit

4organska faza u čistu suvu posudu i ostavi da ispari do suvog ostatka.

Aevak za izvo#enje tečnotečne ekstrak!ije

#iltri za preči&ćavanje ekstrahovanih uzoraka

)*


70/155

@vrsto-tečna ekstrakcija u ovoj ekstrakciji uzorak prolazi preko kertridža kojisadrži čvrstu supstancu koja ima sposobnost da apsorbuje analit. )a tečne uzorke čvrsti nosačabsorbenta se nalazi ili na koloni ili na disku. 1zbor absorbenta je odre(en vrstom analita imatriksa. "od ove vrste ekstrakcija koristi se manja zapremina uzorka i rastvarača.

/prema začvrsto-tečnu ekstrakciju

Pro!es izvo#enja čvrsto tečne ekstrak!ije Pro!es izvo#enja čvrsto tečneekstrak!ije

%&


71/155

8paratura za čvrsto tečnu ekstrak!iju

:romatografija

@romatograja predstavlja analitičku metodu razdvajanja hemijskih jedinjenja na"azi različitih raspodela izmedju dve faze2 pokretne i nepokretne.

Tečna hromatografija je varijanta hromatografije koja se zasniva na principu različitemigracije rastvorenih supstanci kroz sistem koji se sastoji od dve faze%

5na predstavlja analitičku metodu razdvajanja manje ili vi!e složene sme!e hemijskih jedinjenjana "azi njihovih različitih koeficijenata raspodele izmedju dve faze .

*edna faza je nepokretna :stacionarna& sa relativno velikom povr!inom, dok je drugapokretna %mobilna&.

slučaju 86 %tečne hromatografije& pokretna :mo"ilna= faza je tečnost dok je nepokretna:stacionarna= faza čvrsta ili je to tečnost nane!ena na čvrst nosač, nerastvorna u tečnosti koja predstavlja pokretnu fazu.

:romatografski proces

BPLC 1Bigh Per0ormance LiRuid ChromatographS=Bigh Pressure LiRuidChromatographS2

podrazumeva separa!iju supstan!i tečnom hromatograjom na koloni, ispunjenojčesti!ama malih dimenzija 4dijametra 1&µm ili manje eluiranjem pomo$u tečnosti4mo"ilne faze pod visokim pritiskom.

2eparacija supstanci na koloni odvija se mehanizmom adsorpcije, partricije, ilikom"inovanim efektima ova dva mehanizma, jonskom izmenom ili mehanizmom jonskihparova%

%1


72/155


73/155

>elovi tečnog hromatograma2

L M injektor

> pumpe

pricevi za injektovanje uzoraka u tenoj hromatogra,ji

#njektovanje uzoraka u teni hromatogram

%3


74/155

>" spektri+ hromatogrami+ maseni spektri

Karakterizacija do"ijenih pikova posle eluiranja jrdinjenja iz kolone

@romatogram kateholamina u serumu

Bromatogram seruma iz koga je izdvojen L-D Bromatogram standardaantiepileptika

%(


75/155

romatogram vitamina Ai >

kao standardni serum uzorci

Bromatogram standardnog urina

sa "A&=$ B#&&

%5


76/155

Bromatogram seruma pacijenta na metadonskomodržavanju

)načaj odre(ivanja terapeutskih koncentreacija lekova

*+'

ntiepileptici

*erapeutsko odre(ivanje lekova %*erapeutic +rug 'onitoring 3 *+'& se može definisati kao odre(ivanjei praćenje koncentracija primenjenog leka i njegovih metabolita u serumu zbog održavanja terapije. Pode!avanje doze se praktikuje zbog postizanja boljih efekata leka i uspe!nosti terapije.Pode!avanje doze može biti lako onda kada se efekti datog leka postižu brzo i mogu se pratiti

"linički$ntihipertenzivni lekovi, analgezici, hipnotici ili8aboratorijskim testovima$antikoagulansi, hipoglikemija, snižavanje lipida

Pode!avanje doze je mnogo teže, ali ne manje važno kada se klinički znaci ne postižu brzo %konvulzije u

epileptičnim napadima ili kod psihičkih oboljenja&.5dre(ivanje terapijske koncentracije primenjenog leka je korisno i kada se mogu pojaviti toksični, kao idrugi sporedni efekti leka, koji se ne mogu lako klinički pratiti.Pravilna primena osnovnih kliničkih zahteva za praćenje terapijskih koncentracija leka, kao i izboranalitičke tehnike, služe kao korisna i klinički upotrebljiva zamena za bio3markere*+' nije jednostavno obezbe(ivanje analitičkih rezultata, već je proces za koji su potrebni sledećizahtevi$klinička potreba,izbor uzorka i

%)


77/155

vreme uzorkovanja.

*+' se rutinski koristi u kliničkoj praksi od sredine -/0 god.

Dodine -F0 'arshall je prvi testirao ideju procene aktivnosti leka na osnovu njihovih koncentracija u plazmi.

-C0. god.3 Guchthal 3 povezao je odnos kontrole pojave konvulzija i koncentracija fenitoina u plazmikod pacijenata koji boluju od epilepsije.-C/. god.3Gasstrup and 2chou su opisali odnos koncentracije leka u plazmi i farmakolo!ki efekat zalitijum.

Razvoj kliničke farmakologije tokom C0 3 tih godina pro!log veka, pokazao je osnovni konceptfarmakokinetike i farmakodinamije koje su osnov za tumačenje i interpretaciju izmerenihkoncentracija leka u plazmi %serum&.

5snovni konceptza *+'

2vaki pacijent zahteva svoju odgovarajuću dozu leka da bi se postigo optimalni farmakolo!ki efekt. Razlike u optimalnim dozama su posledica $

K različite brzine absorpcije,K distribucije iK načina postizanja odgovora na primenjen lek

ko koncentracija leka u plazmi %serumu& treba da zameni procenu farmakolo!kog odgovora, onda trebada se ispune dva uslova$3"oncentracija leka u plazmi %serumu& treba sigurno da predstavlja postojeću koncentraciju na mestudejstva %receptor& u samoj plazmi ili duboko u ciljanom tkivu.

%%


78/155

3 +a koncentracija leka na receptoru pruži siguran farmakolo!ki indeks.

"riterijumi za procenu kliničke vrednosti praćenja terapijskih koncentracija leka

O2laba korelacija izme(u unete doze i izmerene koncentracije leka u plazmi %serumu& kod različitih pacijenata %velike inter3individualne farmakokinetičke razlike&

O"linički je podesno za lekove koji pokazuju značajan toksični i neželjeni efekat sa koncentracijama u plazmi samo malo vi!im od onih koje postižu zadovoljavajući efekat

1ndikacije za praćenje terapijskih koncentracija

K +a se osigura dovoljna koncentracija leka na receptoru i dobije zadovoljavajući %željeni&farmakolo!ki efekat.

K +a se obezbedi da lek ili metabolit leka ne postigne koncentracije koje bi proizvele toksičneefekte.

K +a defini!e farmakodinamske i farmakokinetičke parametre kod uvo(enja novih lekova u

terapiju.zorci za terapeutsko odre(ivanje lekova $

K "rv,K rin,K Pljuvačka,K "osa

"osa

zorak kose se koristi za retrospektivnu analizu, odnosno daje podatak o kori!ćenju leka za period odnedelju dana do nekoliko meseci. 4eoma je dragocen podatak u proceni zavisnosti od lekova i droga.

Primena uzorka kose u *+' je ograničena, ali je sprovedena studija dužeg praćenja haloperidola kod psihotočnih pacijenata.

rin

Različite koncentracije leka koje se dobijaju u uzorcima urinu za istog pacijennta su posledica uno!enjarazličite količine vode, a samim tim i stepena diureze

2aliva 3 pljuvačka

K veden je u analitičke postupke poslednih godinaK "oristi se kod lekova kod kojih postoji dobra korelacija sa serumom ili plazmom, odnosno p:

salive ili njeno izlučivanje nisu od uticaja na pomenuti odnos.K "oristi se najče!će kod dece %neinvazivna tehnika uzimanja uzorka& >o! uvek postoji problem u sakupljanju uzorka i njihovoj mogućoj kontaminaciji.

"rv, serum ili plazma

2erum ili plazma su najbolji uzorci za terapeutsko odre(ivanje lekova i jedini nedostatak je invazivnodobijanje uzorka.

%+


79/155

)a lekove koji su koncentrisani u crvenim krvnim zrncima bolje je uzimati punu krv sa antikoagulansom%+*&

"ada se koristi plazma potrebno je dodatno pripremiti uzork, zbog prisustva antikoagulantnog sredstva,koje može da intrferira sa samim lekom ili da stvori probleme u samoj proceduri postupka. plazmi jenormalno prisutna količina proteina za koju se vezuju lekovi. ko se odre(uje ukupna koncentracija leka

%slobodna i vezana frakcija & mogu da se pojave veće varijacije u koncentracijama onda kada se menjakoncentracija proteina. +a bi se izbegle te varijacije , najbolje je koristiti serim kao uzorak i odre(ivatisamo slobodnu frakciju leka.

4reme uzimanja uzorka

Potrebno je da protekne dovoljno vremena od početka terapije da bi se dobili pouzdani podaci okoncentraciji leka.Prema farmakokinetičkim parametrima, potrebno je da pro(u četiri polu3života primenjenog leka da bi se postigla Lstead9 stateM.

5rganizacija laboratorije za *+'

K 'ože da bude organizovana u sklopu toksikolo!ke ili biohemijske laboratorije iliK +a bude organizovana samostalno

Potreban prostorProstor za prijem, trijažu, arhivu, čuvanje uzoraka

K 2oba za pripremu uzoraka sa digestorimaK 2oba za instrumentalne tehnikeK 2oba za hemikalije i reagenseK 2oba za sastankeK 2anitarni čvor

Prijem uzoraka

K zorci se mogu sakupljati u prijemnoj sobi direktno od pacijenata ili mogu biti doneti .K putnica za ode(ivanje leka mora da sadrži$ ime i prezime pacijenta, vrstu leka , vreme uzimanja

uzorkaK #ormular za laboratoijski nalaz treba da sarži$ ime i prezime, lekove koje odre(uje laboratorija,

terapijske koncentracije tih lekova i metod kojim se odre(uju koncentracije.

5soblje laboratorije

Rukvodilac laboratorije3specijalista2pecijalista8aboratorijski tehničari

Pomoćno osoblje

Analitičke tehnike za terapeutsko praćenje lekova

K 2pektrofotometrijskeK 1munoenzimskeK :romatografske

%*


80/155

Analgetici, antipiretici, antiinflamatorni lekovi

K cetaminofen 3ParacetamolK cetilsalicilna kiselina 3 spirin

Antiepileptici

K "arbamazepin ; 'azepinK #enobarbitonK PrimidonK #enitoinK tosukcimidK 4alproinska kiselinaK NeurontinK 8amotrigin

Bronhodilatatori

K *eofilin 3 minofilin

Kardiotonični lekovi

Kardiotonični glikozidiK +igoksinK +igitoksin

Antiaritmici

K miodaronK Prokainamid

K 8idokain

Psihoaktivni lekoviTriciklični antidepresivi

K mitriptilinK NortriptilinK +oksepinK 1mipraminK "lomipramin

Psihoaktivni lekoviTetraciklični antidepresivi

K 'aprotilin+rugi psihoaktivni lekovi

K #luoksetinK 8itijum

ntibiotici

K mikacin

+&


81/155

"

,

0

m

L

",

0

m

L

",

0

m

L

",

0

m

L

T

ri

n

d

er

-

r

e

a

ge

ns

"

,

5

m

L

",

5

m

L

",

5

m

L

!,

0

m

L

D

e

st

v

o

d

a

0

,

5

m

L

K

o

nt

ro

la

0,

5

m

L

S

t

a

n

d

a

r

d

ni

r

a

st

vo

r

0,

5m

L

U

rin,

S

e

ru

m

,T

e

č

n

os

tst

a

kl

a

st

o

K

o

n

t

r

ol

a

A

na

liz

a

S

ta

nd

ar

d

Sl

ep

a

pr

ob

a

re

ag

en

sa

K DentamicinK 2treptomicinK *orbamicinK 4ankomicin

Potrebni analitički instrumenti

K 2pektrofotometar sa 4412 obla!ćuK #1P ; GG5**K *ečni hromatograf sa 4detektoromK Dasni hromatograf sa #1 detektorom

5dre(ivanje salicilata3acetilsalicilne kiseline spektrofotometrijski

Priprema uzoraka za odre(ivanje antiepileptika metodom tečne hromatografije$

ntiepileptici$ fenobarbiton, primidon, fenitoin, etosukcimid, valproinska kiselina i karbamazepin seodre(uju u serumu %plazma& iz kiselog etarskog ekstrakta.

Izvođenje ekstrakcije

epruvete sa !lifovanim zatvaračem sipati$K -m8 seruma 3 zakiseliti sa -N :6l %p: @3H&K +odati A m8 dietil etra 3 mućkati na mehaničkoj mućkalici @0 minK 6entifugirati epruvete -0 nim na H000 ominK Profiltrirati organski sloj preko bezvodnog Na sufataK pariti organski sloj do suvog ostatka %struja vazduha ili azota&K 2uvi ostatak rekonstituisati u - m8 mobilne faze i injektovati u tečni hromatogramK poredo sa uzorcima seruma raditi serum sa poznatim koncentracijama %opterećen serum&$

fenobarbiton %H0 mg8&, karbamazepin %Amg8& i primidon %@0 mg8&K 5pterećeni serum uvek raditi sa novom serijom uzoraka i rekonstituisati ga u - m8 mobilne faze

slovi za tečnu hromatografiju

+1


82/155

el

a

"olona 3 6-7 Protok3 - m8min)apremina uzorka 3 A0 µ8+etektor 3 4 3@AF nm2obna temperatura

2astav mobilne faze $ AA B metanol, FAB demi voda, -B sirćetna kiselinaQ mobilnu fazu pre upotrebe profiltrirati i degazirati

Oslovi za odre(ivanje drugih antiepileptika $

5dre(ivanje gabapentina, lamotrigina i klonazepama se tako(e radi iz kiselog ekstrakta.slovi za tečnu hromatografiju se pode!avaju u smuslu sastava mobilne faze, kolone i talasne dužine na4 detektoru

O5dre(ivanje valproinske kiseline i etoskcimida$

4alproinska kiselina i etosukcimid se odre(uju gasnim hromatografijom metodom internog standarda

Izvoenje

!lifovane epruvete sipati $K - m8 seruma 3 zakiseliti -N :6l %p: @3H&K 5tpipetirati A m8 hloroforma sa 1.2. %koncentracija 1.2. -00 µgm8 u hloroformu&K 'ućkati @0 min na mehaničkoj mućkaliciK 1scentrifugiratiK :loroformski sloj odvojiti u čiste bočice za gasni hromatorgramK :loroformski sloj injektovati u gasni hromatogram

K poredo sa uzorcima raditi opterećeni serum sa valproinskom kiselinom %A0 mg8& ietosukcimidom %A0 mg8& u hloroformu sa 1.2.

K 5pterećeni serum raditi za svaku seriju uzorakaK Nepoznate koncentracije se računaju iz odnosa povr!ina pikova standardne supstance i 1.2., i

supstance i 1.2. u ispritivanom

slovi za gasnu hromatografiju za odre(ivanje valproinske kiseline i etosukcimida $

K "olona 3 +G - %70 3 -@0°6& -0°6min

K 1njektor temp. 3 @A0°6

K Protok azota @Am8min

K +etektor #1+ 3 @/0°6

+'


83/155

>vod u tenu hromatogra,ju

0ečna hromatograja, odnosno tečna hromatograja visokeekasnosti 4@igh performan!e Aiuid LhromarographJ M @PAL jetehnika koja se primenjuje tek dvadesetak godina.

Pogodna je za analizu termola"ilnih jedinjenja jer se @PAL tehnikaizvodi na so"noj temperaturi.

/vom metodom polarna jedinjenja, mogu da se analizirajudirektno.

6aročito je pogodna za rad termički nesta"ilnih i "iološki aktivnih jedinjenja, kao i supstan!i koje se degradiraju prilikomuparavanja, ali i za teško isparljiva jedinjenja.

BPLC metod se koristi za hromatogra,ju veoma razliitih jedinjenja čija se relativna molekulska masa kre$e od nekolikodesetina do nekoliko miliona.

/vom tehnikom se mogu odrediti amino kisel

1.lek i uvod u farmakologiju

Documents