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Dalbavancina y oritavancina y su potencial en bacteriemia y endocarditis infecciosa.
Juan Manuel PericàsServicio de Enfermedades Infecciosas
Hospital Clínic de BarcelonaNo COIs
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Índice1. Generalidades nuevos lipoglucopéptidos. 2. Resumen de la evidencia actual. 3. Dalbavancina
3.1. Principales características PK/PD. 3.2. Espectro antimicrobiano y umbrales sensibilidad. 3.3. Principales efectos adversos3.4. Indicaciones aprobadas y principales estudios que las sustentan. 3.5. Estudios in vitro bacteriemia/EI3.6. Estudios animales bacteriemia/EI3.7. Evidencia clínica.
4. Oritavancina5. Potencial en bacteriemia/EI6. Conclusiones
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1. Generalidades Nuevos (Lipo) glicopéptidos
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• Justificación para su desarrollo• Moléculas precursoras y primeros estudios in vitro.
– LY333328 (orit), 1996---cloroeremomicina– BI397 (dal),1999---teicoplanina– TD-6424 (tel), 2003---vancomicina
• Moléculas comerciales: – Dalbavancina: Xydalba®– Oritavancina: Orbactiv®– Telavancina: Vibatib®
Nuevos (lipo)glucopéptidos
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Zhanel et al, Drugs 2010
Estructura química
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Mecanismo de acción
Jovetic S et al, Trends Biotech 2010
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Allen NE & Nicas, FEMS Microbiol Rev 2003
Mecanismo de acción
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• S. aureus (SASM, SARM, hVISA/GISA y VRSA)• S. epidermidis (SESM y SERM)• Enterococcus spp (también VRE, DAL no van A)• Streptoccus spp.• Clostridium spp.
Espectro antimicrobiano
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• van A: dalbavancina (oritavancina in vitro)• van B: oritavancina en enterococos• van Z: oritavancina• C, D, E y G
Jones et al, AAC 2015
Mecanismos de resistencia
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2. Resumen de la evidencia actual en bacteriemia y endocarditis
infecciosa
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Dalbavancina & Bacteriemia0 Estudios pk/pD2 Estudios in vitro0 Estudios in vivo1 Estudio clínico1 Caso reportado17/1 Revisiones/Metaanálisis7 Comentarios
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Dalbavancina & Endocarditis1 Estudios pk/pD1 Estudios in vitro1 Estudios in vivo0 Estudios clínicos0 Casos reportados7 Revisiones9 Comentarios
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Oritavancina & Bacteriemia1 Estudios pk/pD4 Estudios in vitro3 Estudios in vivo0 Estudios clínicos0 Casos reportados16 Revisiones7 Comentarios
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Oritavancina & Endocarditis0 Estudios pk/pD2 Estudios in vitro3 Estudios in vivo0 Estudios clínicos1 Caso reportado11 Revisiones5 Comentarios
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Dalbavancina/Oritavancina & Bacteriemia/Endocarditis3 Estudios pk/pD2 Estudios in vitro8 Estudios in vivo1 Estudios clínicos2 Casos reportadosRevisiones/Metaanálisis 27/116 Comentarios
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3. Dalbavancina
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DAL. Principales Características PK/PD-1
Ficha técnica EMA, Actualización 2016
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Ficha técnica EMA, Actualización 2016
DAL. Perfil PK tras una dosis de 1000mg
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DAL. Niveles plasmáticos 1-2 dosis/semana
Ficha técnica EMA, Actualización 2016
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Unión a proteínas 93%Vd 0,1-0,2 l/kgMetabolismo 15% hidroxilación
No es sustrato P450Eliminación 20% heces
19-33% renal no modificada y 8-12% renal en forma de hidroxi-dalbavancina.
Poblaciones especialesInsuf. RenalInsuf. HepáticaSexoAncianosPoblación pediátrica
DAL. Principales Características PK/PD-2
Ficha técnica EMA, Actualización 2016
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DAL. Espectro Antimicrobiano-1
MIC BreakpointsStaphylococcus spp.0,125 mg/LEnterococcus sppIE (datos insuficientes)
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DAL. Espectro Antimicrobiano-2
MIC BreakpointsStreptococcus groups A, B, C and G.0,125 mg/LViridans group streptococci.IE (datos insuficientes)Streptococcus pneumoniae0,125 mg/L
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Actividad de DAL frente a VRE
Biedebenbach et al, AAC 2009
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DAL. Principales Efectos Adversos
Ficha técnica EMA, Actualización 2016 Ficha técnica EMA, Actualización 2016
<1/10->1/100 <1/100-≥1/1,000 <1/1,000-≥1/10,000
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• Alternativa en Infecciones de piel y partes blandas, en adultos. – FDA 2014– EMA 2015
(1500mg administrados como perfusión única o 1000mg + 500mg una semana después).
DAL. Indicaciones Aprobadas
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• Fase I,1000mg+500mg hasta 8sem (4,6,8). N=18• Fase I, 1000 mg antes cirugía. N=30• Bien tolerado, no acumulación. • Niveles en hueso y articulación >CMI S. aureus.
DAL. Estudios pK/pD
AAC 2015
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DAL. Modelos animales en Bact/EI-1
AAC, 2004
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DAL. Estudios clínicos en Bact/EI-1
2005
1000mg día 1 + 500mg día 8 vs. 1000mg/12h
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DAL. Estudios clínicos en Bact/EI-2
Raad I et al, CID 2005
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Raad I et al, CID 2005
DAL. Estudios clínicos en Bact/EI-3
P<0.05
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Boucher H et al, NEJM 2014 (Suppl. Material)
Success 100% 85,7%
DAL. Estudios clínicos en Bact/EI-4
23 pacientes
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• No suficiente evidencia clínica (s.t. EI, microorganismo)
• Necesarios más estudios en modelo animal• Datos in vitro (enterococos, VGS)• Datos pK/pD y seguridad para tratamientos
prolongados >14 días. • Comodidad• Seguridad• Perfil microbiológico• Buena penetración hueso (artritis séptica 1ª o
embólica)
DAL. Micro-resumen
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4. Oritavancina
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• Alternativa en Infecciones de piel y partes blandas, en adultos. – FDA 2014– EMA 2015
(1200mg iv en dosis única a pasar en 3h)
ORI. Indicaciones Aprobadas
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Ambrose P et al, CID 2012
ORI. Características pK/pD-1Distribución en 3 comp
t1/2 393hUnión a proteínas 85%
Vd 100LNo se metaboliza
Concentración-dependiente: AUC0–24/MIC, Cmax/MIC
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ORI. Estudios pK/pD Bact/EI-2
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Rápida actividad bactericida en TKC (1-2h)Dosis dependienteImportante efecto post-antibiótico en estudios frente a MRSA y VREActividad frente a bacterias en fase estacionaria y biofilmsSinergia: - Con gentamicina, linezolid, moxifloxacino y rifampicina
contra MSSA, VISA y VRSA- Con gentamicina: VSE- Con gentamicina, ampicilina y QP/DP: VR E. faecium
ORI. Estudios pK/pD Bact/EI-3
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ORI. Espectro Antimicrobiano-1
MIC BreakpointsStaphylococcus spp.0,125 mg/LEnterococcus sppIE (datos insuficientes)
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ORI. Espectro Antimicrobiano-2
MIC BreakpointsStreptococcus groups A, B, C and G.0,125 mg/LViridans group streptococci.IE (datos insuficientes)Streptococcus pneumoniae0,25 mg/L
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AAC, 2011
ORI. Estudios in vitro Bact/EI-1
Sinergia con DAP frente a VRE (no cepas bacteriemia)
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CMI, 2008
ORI. Estudios in vitro Bact/EI-2
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ORI. Estudios in vivo Bact/EI-1VRE y VSECONEJO
AAC 1999
AAC 2000
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RATA
CONEJO
AAC 1998
ORI. Estudios in vivo Bact/EI-2MRSA
MSSA
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CID 2012
EI:
MRSA: eficacia similar a vancomicina. Limitación: humanización de las dosis. MSSA: eficacia similar a daptomicina y cloxacilina (<% HC+ día 3). Superior a vancomicina.
VSE: eficacia similar a vancomicina y teicoplanina. VRE (van A y B): mayor eficacia. No desarrollo de resistencias.
Sinergia con gentamicina. No datos en E. faecium
Bacteriemia:
Efecto bactericida a las 72h; buena penetración en bazo. Buena actividad intracelular, tb frente a SCV. En el modelo de CRB en rata (tanto en VRE como en MRSA): mayor eficacia dosis grandes infrecuentes.
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ORI. Estudios clínicos en Bact/EI-1
Corey R et al, NEJM 2014
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• Owen et al, 44th ICAAC, 2004. Abst. A-20
ORI. Estudios clínicos en Bact/EI-1
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• No suficiente evidencia clínica (s.t. EI, microorganismo)
• Más datos en el modelo animal, pero muchas dudas en el modelo. ¿Datos en combinación?
• Datos in vitro (enterococos, VGS)• Datos pK/pD para tratamientos prolongados >14
días. • Rápida actividad bactericida• Buena penetración tisular• Perfil microbiológico• Actividad frente a biofilm
ORI. Micro-resumen
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5. Potencialidades en bacteriemia/EI
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• Tratamiento domiciliario • Tratamiento supresivo en casos refractarios• Dosis inicial + otro tratamiento para reducir
el tiempo de bacteriemia inicial + complicaciones.
• Dosis antes de cirugía (¿repetir?)• Explorar actividad ORI frente a EI sobre DIC• Uso en recidivas debidas SCV• ...
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6. Conclusiones
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1. Por su espectro y su escaso riesgo de nefrotoxicidad, tanto DAL como ORI son antibióticos cuyas características los hacen interesantes para tratar pacientes graves como son los afectos de bacteriemia complicada o endocarditis infecciosa (como alternativa a VAN)
2. Su larga vida media y facilidad de administración los convierte en fármacos con una potencial aplicación en domicilio, centros convalescencia, etc.
3. Otros usos y su eficacia en combinación con otros fármacos (st MRSA y VRE) deben ser todavía explorados.
4. La evidencia disponible para ambos fármacos a día de hoy no permite recomendarlos off-label. Se requieren nuevos estudios experimentales y clínicos.
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¡Gracias!