LACTAMINE ( ANTIBIOTICE LACTAMICE)

A. ClasificareB. Caracterizare generalăC. IstoricD. Surse (Origine)E. Unităţi de măsurăF. Relaţii structură-activitate G. Spectru de activitateH. Asocieri terapeuticeI. Mecanisme de acţiune J. Rezistenţa la tratament K. Efecte adverse la betalactamine

A. Clasificare1. PENICILINE 1.1. Derivaţi de Penam 1.1.1. Derivaţi de Penam naturali

1.1.1.1. Benzilpenicilina 1.1.1.1.1. Preparate retard de benzilpenicilină1.1.1.2. Fenoximetilpeniciline1.1.1.3. Peniciline antistafilococce1.1.1.4. Aminopeniciline1.1.1.5. Carboxipeniciline şi sulfopeniciline1.1.1.6. Ureidopeniciline1.1.1.7. Amidinopeniciline1.1.1.8. 6-Metoxipeniciline

1.2. Derivaţi de Carbapenem

2. CEFALOSPORINE

3. MONOBACTAMI

4. INHIBITORI DE BETA LACTAMAZE (diverse clase)

B. Caracterizare generală

Antibiotice deosebit de importante:- eficacitate bună (antibioticele de primă alegere în numeroase infecţii);- toxicitate în general redusă;- cea mai utilizată familie de antibiotice:

- cantitativ- nr. de prescripţii

- (cost), (în „top” în ultimii ani pe primul loc ca vânzare)Caracteristici comune:

- structură ( lactamice);- mecanism de acţiune;- rezistenţă microbiană;- efecte adverse.

Familie în extindere:- noi grupe;- noi reprezentanţi în cadrul grupelor.

C. Istoric- descoperirea penicilinei în 1929 Fleming;- izolarea şi stabilizarea penicilinei G

- obţinerea prin reacţii chimice a acidului 6 aminopenicilamic (6 AP) şi din culturi de P. chrysogenum;

- biosinteza dirijată a penicilinelor (6 AP, penicilina V).- izolarea cefalosporinelor (1948 Brotzu) - semisinteza de peniciline şi cefalosporine (de la 6 AP şi 7 AC); - modificări ale nucleului dublu betalactamic (substituirea S în nucleul condensat); - inhibitori lactamază; - monobactami;

D. Surse (Origine)- naturală;- biosinteză dirijată;- semisinteză;- sinteză chimică

E. Unităţi de măsură- gravimetrice (g)- U.I. pentru penicilina G (prin tradiţie)

F. Relaţii structură-activitate Esenţială pentru activitatea antibacteriană este structura β lactamică.

- Aceasta (contrar a ceea ce se afirma până recent) poate fi activă şi ca structură monociclică.

- În mod obişnuit ciclul β lactamic este condensat cu:- tiazolidină (penicilina)- dihidrotiazină (cefalosporine) (ambele cu S în ciclu)

- sulful din ciclul condensat poate fi substituit cu:- carbon (C): carbapenem ( la peniciline), carbacefem (la cefalosporine);- oxigen (O): clavam (la peniciline), oxacefam (cefalosporine)

- ciclul asociat inelului betalactamic:- este nesaturat (o dublă legătură) la cefalosporine (cefem);- la peniciline poate fi: saturat (penam, clavam, carbapenam), nesaturat

(penem, clavem, carbapenem)

Legătura β lactam este instabilă- hidrolizată spontan (mai ales în mediu acid)

- penicilinele (derivaţii penam) şi cefalosporinele au în poziţia 3 respectiv 4 o grupare carboxil:

- acestea formează săruri cu cationii sau combinaţii cu aminele;- β lactaminele nu se administrează niciodată ca acizi

- penicilinele şi cefalosporinele au substituită o grupare laterală în poziţia 6 - respectiv 7. Aceasta:

- determină diferenţe legate de spectrul de activitate;- determină, dar în mai mică măsură proprietăţile farmacocinetice;- poate fi scindată prin amidaze la derivaţi de acid 6 aminopenicilanic sau

acid 6 aminocefalosporanic;- acelaşi tip de substituţie (amidic) se observă la derivaţii monocicilci în poziţia 3.

G. Spectru de activitate- diferenţe marcate de acţiune între diverse antibiotice lactamice;- dar ele nu sunt active pe:

- virusuri- micoplasme- micobacterii- rickettsii- fungi- protozoare

H. Asocieri terapeutice1. Cu alte antibiotice1.1. Antagonice- inhibitori ai biosintezei de proteine bacteriene:

- tetracicline- cloramfenicol

- inhibitori ai biosintezei acizilor nucleici:- ansamicine (rifamicina)

- lactamine inductoare ale biosintezei de lactamaze1.2. Sinergice (Potenţare)- aminoglicozide;- antibiotice cu acţiune pe peretele celular (fosfomicine) (rar utilizate);- între lactamine (rar utilizate) (cu acţiune pe diferite proteine);- inhibitori de lactamază2. Cu alte medicamente2.1. Sinergice (Potenţare)

Mecanism farmacocinetic (competiţie eliminare renală)-probenecid

I. Mecanisme de acţiune Activitate antimicrobiană

- bacteriostatică la doze mici, bactericidă la doze mari;

- dependentă de timp;- pe germeni metabolic activi (în diviziune celulară);- în culturi microbiene acţionează în faza logaritmică (exponenţială) de creştere;- este dependentă de mărimea inoculului;- este lentă în infecţiile cronice;- este redusă sau absentă pe bacteriile intracelulare;- este însoţită de postefectul antibacterian.

Realizarea efectului antimicrobiana). – penetrarea în celula bacteriană;b). – fixarea de molecule ţintă, reprezentate de proteine cu rol enzimatic, proteine de legare a penicilinelor (PBP). Inactivarea PBP cu rol important în diviziunea celulară realizează bacteriostaza.c). – activarea unor autolizine (mureinhidrolaze), probabil consecutivă inhibării transpeptidazelor, endopeptidazelor şi carboxipeptidazelor. Această activare este responsabilă pentru efectul bactericid.

a). Penetrarea lactaminelor în bacterii Gram pozitiv este relativ facilă. La bacteriile Gram negativ particularităţile structurii peretelui şi prezenţa membranei externe limitează penetrarea.

b). PBP(localizate pe membrana citoplasmatică)- reprezentate de enzime cu activitate de tip:

- transpeptidaze- carboxipeptidaze- endopeptidaze; şi chiar- transglicozilaze

- lactamicele structural sunt similare cu dipeptida (D) – alanină – (D) alanină şi acilează ireversibil aceste enzime (primele 3);- numărul moleculelor PBP pe celula bacteriană este variabil (aproximativ 2.000, după alţii, 100.000 la E. coli şi de 10ori mai multe la gram+);- există structural şi funcţional mai multe tipuri de PBP (4 la stafilococi, 5 la pneumococi, 3 la gonococi, 10 la E. coli). Numerotarea se face în funcţie de greutatea moleculară şi nu există corespondenţă intre între numerotarea PBP de la diverse specii;- datele disponibile despre PBP s-au obţinut în cea mai mare parte cu PBP de la E. coli. Dintre cele 8 PBP mai importante, PBP1A are rol de transpeptidază secundară, iar PBP1B

cu activitate transpeptidazică are rol în elongarea celulară. Blocarea activităţii ei duce la liză rapidă.

- PBP2 are rol de endopeptidază şi inhibiţia ei duce la liză tardivă (forme ovoide);

- PBP3 cu funcţie de carboxipeptidază are rol în septarea celulară şi inhibiţia ei determină formarea de filamente celulare (lungi);

- PBP1-3 au afinitate redusă pentru peniciline, dar inhibiţia lor este esenţială pentru activitatea acestora;

- PBP4-8 afinitate mare, dar inhibiţia activităţii lor este mai puţin importantă;

- inactivarea PBP1B, PBP2, PBP 3 activează autolizinele (PBP1B > PBP3 >

PBP 2)- o anumită lactamină se poate lega preferenţial de o anumită PBP, dar se poate lega concomitent de mai multe PBP;- unele mutante bacteriene pot fi rezistente la acţiunea lactaminelor prin absenţa dau reducerea afinitatii unei (unor) PBP. c). Autolizinele (hidrolazele) sunt proteine cu greutate moleculară diferită, expuse în diverse regiuni ale membranei celulare.- activarea lor se face pentru scurt timp în zone limitate ale membranei celulare cu rol în:

- creştere;- iniţierea septării intracelulare;- separarea celulelor la sfârşitul diviziunii celulare;

- un fals semnal declanşează activitatea lor:- pe scară largă;- de durată;- cu localizare inadecvată;

- activarea lor este declanşată (indirect) de lactamine;- tulpinile mutante, fără activitate hidrolazică sunt tolerante la lactamine (bacteriostază).

Efecte pe organismul gazdă (mecanisme de acţiune)- acţionează direct sau prin produşi de degradare (sau prin mecanism alergic sau biologic);- majoritatea efectelor produse sunt de tip advers;- activitatea se produce prin:

- mecanism direct: inhibiţia ADN polimerazei, subunitatea .În acest fel determină inhibiţia diviziunilor celulare:

- acţionează în faza S a ciclului celular;- efectul este evident pe culturi celulare;- in vivo apare după doze mari şi după tratamente prelungite;- este mai pronunţat: la cefalosporine, la produşi de degradare ai

lactaminelor;- este responsabil pentru:

- unele trombocitopenii, leucopenii, anemii (cu excepţia celor prin mecanism alergic);

- unele efecte pe ficat, rinichi;- probabil, şi pentru efectul protector în intoxicaţii cu Amanita phalloides (prin blocarea mitozelor);

- formarea diverşilor anticorpi este responsabilă de obicei pentru efectele adverse;- modificarea substituentului la C4 al cefalosporinelor permite obţinerea unor derivaţi cu efecte inhibitor asupra elastazei.

J. Rezistenţa la tratament Cauze:a) Farmacocinetice

- doze insuficiente (inclusiv orarul de administrare);

- distribuţie inadecvată (în compartimente specifice intracelulare, spaţii patologice)

b) Rezistenţa bacteriană- naturală- dobândităRezistenţa naturală poate fi pentru toate lactamicele sau numai pentru unele

dintre ele.Rezistenţa dobândită este de tip intermediar (ca apariţie în funcţie de durata tratamentului).Rezistenţa dobândităTrei mecanisme importante:1) Penetrare modificată(De fapt este vorba de a depăşi rezistenţa naturală prin modificarea structurii chimice a lactamicelor).

- penicilina G nu penetrează prin învelişul bacteriilor Gram negativ;- aminopenicilinele sunt probabil transferate activ la germenii Gram negativ, dar nu

trec prin învelişul bacterian la Klebsiella spp. şi nici prin porine la piocianic;- pe piocianic acţionează carboxi- şi ureidopenicilinele şi unele cefalosporine.

2) Alterarea sau lipsa structurilor ţintă.Proteinele enzimatice de legare a penicilinelor (PBP) pot prezenta mutaţii ce le

conferă afinitate foarte redusă pentru lactamine. Astfel stafilococii rezistenţi la meticilină (şi la penicilinele antistafilococice uzuale) au alterată PBP2a. Aşa se explică şi rezistenţa unor tulpini de pneumococ, gonococ la penicilină şi a piocianicului la diverse lactamine.3) Inactivare prin lactamaze - enzime derivate probabil din aceeaşi genă ancestrală cu PBP;- majoritatea sunt serin-proteaze, dar pot fi şi zinc-proteaze;- unele sunt codificate cromozomial, altele plasmidic;- pot fi constitutive sau inductibile (chiar şi prin lactamine);- legarea lactaminelor de lactamaze scindează legătura lactamică (una din reacţiile enzimatice ireversibile), formând compuşi inactivi (peniciloaţi)- majoritatea lactaminelor sunt substrat şi sunt scindate de lactamaze. Stabilitatea lor (a antibioticelor) depinde de:

a) afinitate (cele cu afinitate redusă, mai puţin afectate de lactamaze);b) eficienţa reacţiei, (Vmax) c) activitatea enzimei.

Astfel izoxazolilpenicilinele antistafilococice au o afinitate mare pentru lactamazelestafilococice, dar Vmax este foarte redusă şi astfel la doze mari, aceste peniciline îşi păstrează eficienţa. Această insensibilitate (rezistenţă) la acţiunea lactamazelor este relativă, datorită randamentului scăzut al reacţiei.

Rezistenţă (insensibilitate) adevărată la beta lactamaze, prezintă unele cefalosporine (cefamicinele mai ales), iar dintre peniciline, doar 6 metoxipenicilinele.

Clasificarea lactamazelor Clasa Substrat preferat Inhibitori Rezistente laI Cefalosporine Izoxazolilpeniciline (unele

halopeniciline)Acid clavulanicSulbactam

II Peniciline Izoxazolilpeniciline Acid clavulanic

Carbenicilina

III Peniciline şi cefalosporine Izoxazolilpeniciline Acid clavulanicSulbactam

Paraclormercuribenzoat

IV Peniciline şi cefalosporine Acid clavulanic Sulbactam

Paraclormercuribenzoat Izoxazolilpeniciline

V Peniciline şi cefalosporine (Izoxazolilpeniciline >cefalosporine)

Acid calvulanic P clormercuribenzoatIzoxazolilpeniciline

VI Cefalosporine şi peniciline (Cef >Pen)

Izoxazolilpeniciline Acid clavulanic

Cefoxitina

- Rezistenţa la betalactamice poate fi încrucişată între membrii familiei.- Inactivarea betalactaminelor depinde şi de modul de dispunere a acestor enzime. La Gram pozitiv ele se găsesc dispersate şi în mediul extern, în afara celulei bacteriene. La germenii Gram negativ, se găsesc concentrate în spaţiul periplasmic în concentraţie mare, realizând efectul de burete. Unele din aceste betalactamaze prezente în spaţiul periplasmic (izolate de la tulpini de Pseudomanas, Serratia, Enterobacter, Citobacter):

- sunt inductibile (deci rezistenţa poate apărea şi în cursul tratamentului) - produse în cantitate mare- codificate cromozomial- afinitate crescută pentru peniciline cu spectru larg, cefalosporine (generaţia 2, 3), cefamicine, monobactami;

Inhibitorii betalactamazelor veridici (acid clavulanic etc.)se leagă de betalactamaze (de obicei covalent) şi determină o inactivare de tip suicidar a enzimelor.

4. „ Toleranţa ” la betalactamine - Observată pe bacterii provenind de la subiecţi cu imunitate deprimată şi trataţi cu betalactamine;- Caracterizată prin bacteriostază la doze mari de betalactmine, pe tulpini (specii) de obicei sensibile la aceste antibiotice;- Atribuită lipsei autolizinelor la aceste mutante;- Determinată (prin inhibiţia biosintezei acestor autolizine) şi de tratamentul cu cloramfenicol (probabil şi tetracicline).

K. Efecte adverse la betalactamineSe întâlnesc 4 tipuri de reacţii adverse:

a) directe (de obicei toxice)b) biologicec) deviate (anafilactoide şi alergice)d) prin asociere cu alte medicamente

Unele efecte adverse pot fi produse prin multiple mecanisme de acţiune:- diaree – efect iritant, direct

- dismicrobism- sindrom hemoragipar – efect direct – inhibiţia (agregări plachetare), inhibiţia

producerii de trombocite - efect biologic dismicrobism cu hipoprotrombinemie - efect alergic (trombocitopenie)

a) Directe

1) Efect iritant - p.o.–greţuri, vărsături, modificări de tranzit intestinal (diaree moderată sau

severă);- i.m., iritare musculară (accidental lezarea trunchiului şi fibrelor nervoase –

sciatic)- i.v. (rar – flebite)- subarahnoidian şi intraventriculocerebral (arahnoidită, encefalopatie) ce pot fi

fatale,2) Efecte pe SNC - la doze mari (> 20 milioane UI pentru penicilina G (şi concentraţii în lcr > 10µg/

1 ml);- se manifestă prin: stări confuzionale, letargie, nelinişte, mioclonii, convulsii

localizate sau generalizate;- favorizate de afecţiuni anterioare de acelaşi tip.3) Inhibiţia agregării plachetare - apare prin blocarea receptorilor trombocitari pentru agonişti ai agregării;- mai frecventă la: penicilina G, carboxipeniciline (carbenicilină, ticarcilină)4) Inhibiţia diviziunilor celulare- prin inhibiţia ADN polimerazei (subunitatea beta);- observată iniţial pe culturi celulare;- in vivo apare după: doze mari, tratament de durată;- este reversibilă;- produşii de degradare au acţiunea mai intensă faţă de moleculele native.- cefalosporinele şi derivaţii de carbapenem – efect mai intens decât penicilinele şi monobactamii;- efectul antiproliferativ apare pe: măduva hematogenă (neutropenie, trombocitopenie), hepatocite (oxacilină , nafcilină), rinichi, limfocite.5) Efect antalcool (cefalosporinele ce conţin gruparea metiltetrazoltiol)6) Diselectrolitemie- betalactamicele se administrează de obicei ca săruri (Na+, K+)- hiperpotasemia poate fi chiar fatală prin efectele sistemice – 1 mil UI penicilina G potasică are 1,7 mEq K+ (20 milioane UI - 34 mEq K+); efectul K+ în administrare i.m. augmentează efectul iritativ pe muşchiul striat;- hipernatriemie (carbenicilina);- diselectrolitemiile sunt facilitate de insuficienţa renală.

b) Biologice1) Dismicrobism- frecvenţă de apariţie mai mare

– la administrarea de beta lactamine cu spectru larg, - tratament de durată;

- se manifestă prin: suprainfecţii (fungice, bacteriene), inducţia biosintezei de toxine microbiene (colita pseudomembranoasă cu Clostridium difficile), sindrom hemoragic (hipoprotrombinemie prin deficit de vit K).2) Reacţia Jarisch- Herxheimer, - apare la produşi de degradare ai agenţilor patogeni;

- descrisă la penicilina G în sifilis şi febra recurentă;- evitabilă prin administrarea iniţială de doze mici în sifilis şi înlocuirea penicilinei G cu tetraciclină în febra recurentă.

c) Reacţii deviate (alergice în cvasitotalitatea cazurilor)- incidenţa apariţiei între 0,7 – 10 %;- pot fi anafilactoide (puţin probabil) şi alergice - pot apărea la prima expunere (sensibilizare criptică sau încrucişată) sau la expuneri repetate:- sensibilizarea poate fi încrucişată între membrii familiei (dar nu obligatorie):- apar ca simptome izolate sau ca sindroame;- expunerea la betalactamine (peniciline) determină prezenţa anticorpilor specifici în cvasitotalitatea cazurilor. Dar şi cei neexpuşi pot prezenta asemenea anticorpi.- testele cutanate de evidenţiere a sensibilizării la peniciline pozitive, sunt de 3 – 4 ori mai frecvente la persoanele atopice;- incidenţa reacţilor alergice la copiii mici este neglijabilă;- pacienţii sub tratament cu glucocorticoizi, alergici la peniciline pot uneori tolera betalactaminele;- sensibilizarea poate apărea indiferent de calea de administrare şi de doză.Este totuşi mai rară (cel puţin pentru şocul anafilactic) după administrare orală;- deşi antibioticul se elimină rapid, unele manifestări alergice pot persista 1 – 2

săptămâni după sistarea tratamentului cu betalactamine;- uneori reacţiile sunt uşoare şi pot diminua sau dispărea chiar dacă tratamentul cu

betalactamine continuă;- Apariţia unei reacţii alergice la penicilină nu implică obligativitatea apariţiei la

readministrarea beta lactaminei, dar se evită tratamentul cu aceste medicamente în aceste condiţii (chiar şi testarea cutanată poate fi fatală).

1) Mecanism de producere - penicilina şi celelalte beta lactamine sunt haptene(neimunogene dar antigenice)- prin legarea covalentă de proteine induc biosinteza de anticorpi (IgE, IgG şi IgM)

şi sensibilizarea limfocitelor T);- determinanţii antigenici sunt reprezentaţi de molecula iniţială sau de produşi de

degradare;- sunt 2 tipuri de epitopi:

- determinanţi antigenici (DA) majori – reprezentaţi de ac. penicilinic (şi produşi de deschidere a inelului beta lactamic pentru celelalte betalactamice);

- determinanţi antigenici minori (molecule intacte şi peniciloat. Formează legături S-S cu proteine ce conţin cisteină;

- Denumirea de determinanţi antigenici majori şi minori caracterizează cantitatea în care sunt produşi şi implicit frecvenţa cu care determină apariţia reacţiilor alergice şi nu se referă la gravitatea acestor reacţii;

- De obicei DA minori determină formarea de IgE şi reacţii imediate, iar DA majori formarea de IgG şi IgM şi reacţii alergice accelerate şi tardive;

- IgG şi IgM pot forma coplexe circulante imune;- În timp pot apărea anticorpi blocanţi (aceasta explică atenuarea şi chiar dispariţia

sub tratament a unor reacţii alergice accelerate şi tardive);

- Expunerile recente duc la formarea de DA majori şi anticorpi ce sensibilizează cutanat;

2) Tipuri de reacţii alergice la betalactamine α)toate cele 4 tipuri din clasificarea Gell – Coombsβ) după timpul de instalare- imediate (2 minute – 30 minute) apar prin IgE la DA minori. Se manifestă prin

eritem, urticarie, rinită, bronhospasm, hipotensiune arterială, şoc anafilactic (reacţii anafilactice);

- accelerate (1 oră – 72 de ore de la expunere) mai puţin severe, fără şoc. Poate apărea edemul laringian. Mediate tot prin IgE, dar la DA majori; influenţate de anticorpi blocanţi;

- tardive (> 72 de ore de la debutul tratamentului). Se formează complexe imune la DA majori(cu IgE şi IgM). Sunt cele mai frecvente ca apariţie (80 – 90% din reacţiile adverse la penicilină).

γ ) După gravitate- uşoare reversibile – erupţii cutanate;- de intensitate medie;- grave, cu potenţial letalδ) după localizare: - cutanate;- mucoase (bronşică, nazală)- aparatul hematopoietic;- aparatul cardiovascular;- sistemul osteo-articular;- renale;- hepatice;- SNC;- sindroame caracteristice.Cele cutanate pot fi de toate tipurile:- morbiliform (cea mai frecventă);- scarlatiniform;- urticarian;- vezicular;- bulos- purpură: trombocitopenie, vasculite, purpură Henoch – Schönlein (rar) cu afectare

renală, - dermatită exfoliativă, eritem exudativ poliform (sdr. Stevens – Johnson), - erupţii eritemopapulare, veziculoase.- mai frecvente la ampicilină şi mai ales în afecţiunile virusale (mononucleoză

infecţioasă).Pot fi afectate:- bronşiile (bronhospasm);- mucoasa nazală;- edem glotic;- infiltrate pulmonare (cu eozinofile).Ap .hematopoietic :

- rar anemie hemolitică;- test Coombs pozitiv;- (neutropenie reversibilă – efect direct?)- eozinofilie (10 -20%).Ap. cardiovascular - tahicardie;- hipotensiunea arterială– colaps (în cadul şocului anafilactic);- vasculite.Sistem osteoarticular- artralgii recurente (prin antigene minore, cu IgE);- sindrom urticarie – artralgie;- afectarea în cadrul unor reacţii de tip boala serului (artralgii severe, artrită).Aparat renal- nefrită interstiţială (rară la penicilină, mai frecventă la meticilină şi unele

cefalosporine – la acestea ar putea fi un efect direct ?) - de obicei reversibilă- caracterizată prin: sindrom urinar (hematurie,

albuminurie, piurie, cilindri granulari, celule renale);

- creşterea creatininei serice;- oligurie;- infiltrate mononucleare, eozinofile, distrucţii tubulare,

Hepatice- directe (?) cu creşterea transaminazelor şi a lacticdehidrogenazei;

SNC febră (constantă, renitentă sau intermitentă), uneori frisoane.

ε) Sindroame caracteristice- Şoc anafilactic (0,05% din cei trataţi sau între 0,04 – 0,2%). Dintre cei trataţi

decese la 0,001% - aproximativ 300 de morţi/an). Dintre decedaţi: 15% au avut şi alte tipuri de reacţii alergice, 70% au primit anterior penicilină (şi dintre aceştia 1/3 au prezentat reacţie alergică la penicilină);

- penicilina G este implicată cel mai frecvent în această reacţie;- poate apărea la orice vârstă (dar totuşi mai rar la copil mic)

- -favorizat de terenul atopic.- Se manifestă prin:

-slăbiciune extremă;- greţuri, vărsături, dureri abdominale, diaree;-bronhospasm, edem glotic;- hipotensiune, colaps;-moarte.

- Boala serului-la o săptămână de la începutul tratamentului dar şi la 1 – 2 săptămâni de la

întreruperea tratamentului;-poate persista 1 sau mai multe săptămâni;

- febră moderată, erupţii cutanate, artralgii severe, artrită, purpură, adenopatii splenomegalie, miocardită (control ECG), tulburări psihice.

- Sdr. asemănător LED (Lupus eritematos diseminat);- Sdr. urticarie-artralgie;- Sdr. urticarie-angioedem;- Vasculite;- Dermatită exfoliativă;- Sdr. Stevens-Johnsons;3) Prevenirea reacţiilor alergice - anamneză - teste cutanate

- cu benzilpeniciloilpolilizină (PRE-PEN®)- este DA. major;- este antigenică;- nu este imunogenă (doar 3% din cei testaţi cu reacţie

negativi vor face la o ulterioară expunere, erupţie cutanată);

- în caz de pozitivitate doar 2/3 fac reacţii alergice severe;- nu poate prevedea apariţia reacţiilor alergice severe

imediate (de tip anafilactic la DA minori) - reacţii fals pozitive şi fals negative

- nu există preparate comerciale cu determinanţi antigeni minori;- testarea cu penicilina G

- periculoasă (poate declanşa şoc anafilactic);- se face prin scarificare: aplicarea unei cantităţi din soluţia cu 5 U.I./1 mL,

-dacă este negativă -10.000 U.I./1 mL,- dacă este negativă în continuare – 0,02 mL soluţie 100 U.I./1 mL intradermic, - dacă este tot negativă se administrează penicilină cu menţinerea accesului la o venă centrală, şi cu adrenalină la îndemână.

- teste serologice (puţin specifice).

4) Desensibilizarea - se face la cei la care administrarea penicilinei G (β lactaminelor) este imperios

necesară;- este în fond periculoasă şi cu eficienţă nedovedită;- este necesară pregătirea echipamentului şi a medicaţiei antianafilactice la nevoie;- pacientul este supravegheat permanent;- se administrează doze mici, crescânde de penicilina G;- acestea produc o legare progresivă a IgE şi reacţii anafilactice subclinice;

- se administrează în regiunea inferioară a (ante-) braţului, din 60 în 60 de minute – 1, 5, 10, 100 şi 1.000 U.I. penicilină G i.d. Dacă sunt tolerate dozele, urmează 10.000 şi 50.000 U.I. subcutan;

- apoi se administrează penicilină oral;- nu se întrerupe tratamentul, deoarece la reluare apar reacţiile anafilactice (prin

refacerea capacităţilor de reacţie ale celulelor mastocitare).

5. Tratamentul reacţiilor alergice- odată apărute, tratamentul este în funcţie de gravitate;

- În şocul anafilactic: adrenalină 1‰ (s.c.) sau chiar prin diluare 0,5 mg i.v.; glucocorticoizi i.v.; (antihistaminice);

- În reacţii alergice accelerate (în funcţie de gravitate). Se stopează antibioticul betalactamic.

- Se încearcă şi în reacţiile cutanate: glucocorticoizi – sistemic şi/sau topic; antihistaminice.

d) Efecte adverse prin asociere cu alte medicamente1. Incluse în aceeaşi moleculă (asociere cu procaina – la doze mari aceasta din urmă este rapid eliberată);- cefalee;- tinnitus;- ameţeli;- halucinaţii;- (uneori) convulsii.2. Asociere cu substanţe nefrotoxice- vezi asocierea cefalotinei, cefaloridinei cu aminozide.3. Asocierea ampicilinei cu allopurinolbproduce o erupţie cutanată toxică (nu este alergică).4. Vezi asocierile antagonice cu alte antibiotice.