Vírus hepatitisek kezelése vesebetegekben

Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet Gasztroenterológiai Tanszék, Debrecen

Dr. Tornai Istvántanszékvezető egyetemi docens

A krónikus C vírus hepatitis kezelése vesebetegekben

Dr. Tornai IstvánDebreceni Egyetem, Belgyógyászati Intézet

Gasztroenterológiai Tanszék

A krónikus C vírus hepatitis gyakorisága a dialysis centrumokban

• USA: 10.4% (1995) 7.8% (2005)• Belgium: 13.5% (1991) 6.8% (2000)• Spanyolo: 24.0% (1992) 9.2% (2002)• Olaszo:30.0% (1995) 15% (2003)

• Magyarország 3.7% (2005)

• Fejlődő országok: 40-80%

Baid-Agrawal et al. Rev Med Virol 2008.Tornai, Mátyus: Orv Hetil 2007.

A krónikus C vírus hepatitis természetes lefolyása vég-stádiumú vesebetegekben

• A krónikus HCV infekció enyhe lefolyású HD betegekben.• 10 publikált klinikai vizsgálat.• Kb. 40.000 HD beteg• HCV prevalenciája: 10.2-32.5%• Követés: 3-9 év• A HCV fertőzés hatása a túlélésre: 1.2-2x-es mortalitás

növekedés– Cirrhosis és HCC szignifikánsan gyakoribb volt.

• Vezető halálok: cardiovascularis betegségek

Fabrizi et al. Kidney Intern. 2013Baid-Agrawal et al. Rev Med Virol 2008

Szempontok a kezelés ill. tx előtt

• A kialakult cirrhosis esetén kezelés nélkül kontraindikáltnak tartható a vesetranszplantáció.– A betegek 10%-ában cirrhosis észlelhető– ISU alatt a hepatitis felgyorsul, cirrhosisban igy a túlélés jelentősen

lerövidül

• Tx jelöltek esetén: májbiopsia vagy fibroscan szükséges!

• A krónikus B vírus hepatitis teljes eradicatiója kérdéses.– VeseTx után az ISUkezelés alatt a HBV újra fellángolhat

• A krónikus C vírus hepatitis véglegesen meggyógyítható.– VeseTx után a HCV nem tér vissza

Martin P, Fabrizi F. J Hepatol 2008.

Antivirális kezelés

HCV RNS

Kezelési algoritmus anti-HCV pozitív, veseTx-re jelölt betegekben

Anti-HCV pozitív beteg

Májbiopsia vagy fibroscanTranszaminázés HCV RNS ismétlés: negatív Hepatitis chr. Cirrhosis

SVR igen! SVR nem!

pozitívnegatív

Újrakezelés?

Baid-Agrawal et al. 2008.

Vese transzplantáció Máj és vese tx

A korábbi HCV terápia az 1-es genotípusú betegek számára (2004-től)

40–52% érhet el SVR-t az első kezelés során

A terápia időtartama: 48 hét (24 és 72 hét is volt)

Ismételt kezelés esetén alacsony siker ráta (10–25%)

A naiv betegeket még most is ezzel kezdjük kezelni

1. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346–552. Fried MW, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975–82

3. Manns MP, et al. Lancet. 2001; 358: 958–654. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2009; 361: 580–93

5. Bacon BR, et al. Hepatology 2009; 49: 1838–466. Jensen DM, et al. Ann Intern Med 2009; 150: 528–40

7. Poynard T, et al. Gastroenterology 2009; 136: 1618–28

Peg-IFN

Ribavirin

+

A krónikus C vírus hepatitis kezelése kettős kombinációval

A Prophesys (pegIFN alfa-2a+RBV)magyar vizsgálat eredményei (n: 654)

Serie

s10%

20%

40%

60%

80%

100%

18%

52%

63%

46%

20%

55%

63%

46%

27%

HCV RNS<15 IU/mlHCV RNS<50 IU/ml

Vir

oló

gia

i vá

las

zok

cEVR EOT SVR RelapsusRVR

Serie

s10%

20%

40%

60%

80%

100%

12%

44%

55%

32%

22%

62%

74%

57%

cirrhosis, n=110nincs cirrhosis, n=235

Vir

oló

gia

i vá

las

zok

Virológiai válaszok a fibrosis foka szerintProphesys(n=345)

RVRs cEVR EOT SVR

Nemzetközi adatok dialyzált betegek kezeléséről

• 10 klinikai tanulmány, 151 beteg, kombinált kezelés (st. ill. pegIFN+ ribavirin), meta-analysis.

• Genotípus 1: 88 beteg (58%)• Interferon:

– 2 tanulmányban st. IFN– 8 tanulmányban pegIFN alfa-2a (135 µg/hét)

• Ribavirin dózis: – 4 tanulmányban heti 3x200 mg (85.7 mg/nap)– 6 tanulmányban 130-300 mg/nap

• SVR: 56%• Kiesési ráta: 25% (főleg anaemia miatt)

Fabrizi F et al. J Viral Hepat 2011.

PegIFN alfa-2a plusz ribavirin

• Szerző Beteg GT 1 SVR• Rendina et al. 35 46% 97%• Carriero et al. 15 80% 28.6%• vanLeusen et al. 7 71% 71%• Liu et al. 105 100% 64%

• A ribavirin dózisa napi, vagy másodnaponta 200 mg volt.• Szoros vérkép ellenőrzéssel, több EPO-val, esetleg ribavirin

vérszint méréssel (HPLC) adható a ribavirin is.

Saját betegeink adatai

• Betegszám: 13 (11 HD)• Életkor: 45 (21-62) év• Alapbetegség: 12 GN + 1 DM• Korábbi vese transzplantáció: 7• Induló átlagos hgb: 128±16 g/l• Kezdő GPT: 49 (22-132) U/l• PegIFN alfa-2a dózis: 135 µg/hét sc• Ribavirin dózis: 200 mg/nap (4 beteg)• 3x200 mg/hét (9 beteg)• SVR: 7/13 (54%)

A kezelés alatti hemoglobin szintek

0 4 8 12 24 48 7260708090

100110120130140150160

Hetek

Hem

og

lob

in g

/l

Az átlagos ribavirin szint és a napi dózisAz összes beteg öszesített átlaga

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 440

2500

5000

7500

Hetek

Rib

avir

in s

zin

t (n

g/m

l)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 480

100

200

HetekR

ibav

irin

nap

i d

ózi

s

A ribavirin szint alakulása 3 betegben a kezelés első 2 hónapjában

0 3 5 8 10 12 15 17 20 24 27 30 35 37 40 43 45 47 49 51 54 560

2500

5000

7500

10000

12500

Idő (napok)

Rib

avir

in s

zint

(ng/

ml)

1. beteg: testsúly: 53 kg, dózis: 200 mg/nap2. beteg: testsúly: 52 kg, dózis: 3x200 mg/hét, azaz 85.7 mg/nap3. beteg: testsúly: 71 kg, dózis: 200 mg/nap

1.

2.

3.

Vannak-e további lehetőségek?

A fejlesztés alatti DAA-k célpontjai

Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2007; 6: 991–1000

Receptor kötődésés endocytosis

Fúzió és szétbontás

Transportand release

(+) RNA

Transzláció éspolyprotein processing

RNS replikáció

Virionösszeszerelés

Membranousweb

ER lumen

LD

LDER lumen

LD

NS5B polymerase gátlók

* Szerepük nem teljesen tisztázott (vírus összeszerelés?)

NS5A* gátlók

NS3/4 protease gátlók

IFN-alapú jelenlegi és a közeljövőben várható lehetőségek GT1, naiv betegekben

Cross comparison of studies cannot be carried outq8h: every 8 hours; bid: twice dailySMV: simeprevir; FDV: faldaprevir; DCV: daclatasvir SOF: sofosbuvir

7974

66

80

73 72

65 64

90

47

20

60

100

40

80

SVR

(%)

0

295/327

OPTIMIZE2ADVANCE1 SPRINT-23 NEUTRINO7Pooled QUEST1 & 24

COMMAND 16STARTVerso1&25

285/363

274/369

242/366 9/19

419/521

382/521

378/524

95/147

QUANTUM8

94/146

1. Telaprevir EU SmPC; 2. Buti M, Gastroenterology 2014;146:744–533. Boceprevir SmPC; 4. Jacobson I, et al. AASLD 2013. Poster 1122

5. Jensen DM, et al. AASLD 2013. Abstract 1088 6. Hézode, et al. AASLD 2012: Abstract 755; 7. Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013;368:1878–87; 8. Lalezari J, et al. AASLD 2013

TVR/PR(q8h)

TVR/PR(bid)

BOC/PR SMV/PR FDV120mg/PR

FDV240mg/PR

DCV20mg/PR

DCV60mg/PR

SOF/PR SOF/RBV(24 hét)

AVIATOR: IFN-mentes kombinációk naiv és null-reszponder betegekben

12 vagy 24 hetes kezelés

VL: viral load Kowdley KV, et al. EASL 2013: Oral 3

Naiv betegek Null-reszponderek

100

80

60

40

20

0

Male

Fem

ale

1a 1b≥7

log V

L

F0–F

1

<7 lo

g VL

F2–F

3Non

-CC CC

SVR2

4 (%

)

92 91 8994 9594

9894 91 89

Male

Fem

ale 1a 1b≥7

log V

L

F0–F

1

<7 lo

g VL

F2–F

3Non

-CC CC

93 93 91 95 9497 97 96 93100100

80

60

40

20

0

SVR2

4 (%

)

78 81 108 50 35 124 113 42 115 44 55 33 55 33 22 66 41 45 85 3

COSMOS: simeprevir + sofosbuvir ± RBV F3/F4 betegekben IFN-mentes kombináció

ITT: intent to treat Jacobson IM, et al. AASLD 2013. Abstract LB-3

Relapszus

SVR4 (SMV/SOF)SVR4 (SMV/SOF/RBV)

12 hetes kezelés100

80

60

40

20

0

SVR

arán

ya (%

)

Összes beteg Naiv betegek Null-reszponderek

100 100 100100 1/15

9396

1/27

14/157/712/127/726/2714/14

Összegzés

• A krónikus C vírus hepatitis gyógyszeres kezelése megoldott!• A korábbi negatív prediktorok (cirrhosis, kettős kezelésre nem

reagáló null-reszponder, stb.) jelentősége megszűnik.• De: beszűkült vesefunkcióval rendelkező betegekben még

nincsen adat!• Egyelőre marad a pegIFN és RBV kettős kombináció, redukált

dózissal.• De biztos, hogy lesz jobb!!• Magyarországon fontos további szempont a finanszírozás!

Köszönöm a figyelmet!