Vaka Sunumu

Dr. Berna YelkenKoç Üniversitesi Hastanesi

16.10.2019

• 54 y, erkek hasta

Şikayeti:• bacaklarda şişlik

HİKAYESİ

• 1995 yılında böbrek biopsisi : KGN

• 4 yıl periton diyalizi, 8 yıl hemodiyaliz

• 2007 yılında kadavradan böbrek nakli olmuş.

• Takrolimus, mikofenolat mofetil, prednizolon

• Kreatinin:1.8 mg/dl,

• Ocak 2011 yılında BKV-nefropatisi….5 doz Cidofovir almış.

• Mart 2011’de kre:1.88 proteinüri: 364 mg,

Kanda BKV-DNA 24.964 kopya/ml,

PRA negatif

Takrolimus kesilmiş, mmf 2x500mg, prednizolon 5 mg,

ciprofloksasin, ramipril 5 mg eklenmiş

• Haziran 2011’de kre:1.8 BKV DNA: 1791 kopya/ml

HİKAYESİ

•Nisan 2012’de kre:1.76 proteinüri:959 mg/gün,

kanda BKV-DNA:1028

Takrolimus eklenmiş ve mmf stoplanmış.

Ramipril 7.5 mg yapılmış.

• Şubat 2013’de kre:1.6 kanda BKV DNA:219

• Eylül 2013’de kre:1,7 proteinüri: 524mg/gün fk:5.3

• Ağustos 2014’de kre:1.6 fk:4

• Şubat 2015’de kre:1.7

HİKAYESİ

• Temmuz 2016’da kre:1,54 fk:4,8 proteinüri:600mg

ramipril 7.5 mg

• Mayıs 2017’de kre:1,48 proteinüri:1496 mg..ramipril 10mg +

valsartan 80 yapılmış.

• Mart 2018’de kre: 1,6 fk:4.8 proteinüri:577 mg

• Mart 2019’da kre: 1,6 proteinüri:4044mg

valsartan 2x80 eklenmiş

• Nisan 2019’da böbrek allograft biopsisi yapılmak üzere

yatırıldı.

ÖzgeçmişAlışkanlıklar

Sigara: kullanmıyor

Alkol öyküsü yok

Kullandığı ilaçlar: 

• Takrolimus, prednizolon, allopürinol, ramipril, 

nebivolol, lercanidipin, valsartan

Fizik Muayene: 

• Bilateral 2+ PTÖ, TA:150/90 dışında fizik muayenede 

anlamlı patoloji yok.

RBC: 4,4 10^6/uL

Hgb: 12,6 g/dl

Htc: % 39

WBC:13760 /µL

Neu :11900 / µL

Lenf: 1000 / µL

Mono:400 / µL

PLT: 226.000/ µL

Glukoz:100 mg/dl

Kreatinin: 1.8 mg/dl

Ürik asit: 6.6 mg/dl

Na: 141 mmol/l

K: 5,4 mmol/l

Cl: 111 mmol/l

Ca: 9.6 mg/dl

P: 3.6 mg/dl

Alb: 3.7 g/dl

LABORATUVAR BULGULARI

T.protein:6.1 g/dl

AST: 10 U/l

ALT: 11 U/l

LDH: 128 U/l

T. Bil: 0,3 mg/dl

HDL Kolesterol: 40 mg/dl

Total Kolesterol: 229 mg/dl

Trigliserid: 197 mg/dl

LABORATUVAR BULGULARI

INR:0.98

aPTT: 21.7 sn

HbsAg: Negatif

Anti Hbs: negatif

Anti HCV: negatif

Anti HIV: Negatif

LABORATUVAR BULGULARI

Tam İdrar Tetkiki: Dansite: 1011pH: 6Urobilinojen : negatifBilirubin : negatifProtein: 300mg/dlİdrar Sedimenti : 3 eritrosit, 1 lökositKantitatif proteinüri miktarı : 4,4 g/gün

• DSA: negatif

Böbrek allograft biopsisi yapıldı…

• Tedavi olarak prednol pulse 500 mg 3 gün yapıldı.

• Valsartan ve ramipril tedavisine devam edildi.

• Takrolimus ve prednizolon

Tedavi

• Haziran 2019’da

Glukoz:100 mg/dl BUN: 37 mg/dlKreatinin: 1.8 mg/dlÜrik asit: 6.6 mg/dlNa: 141 mmol/lK: 5,4 mmol/lCl: 111 mmol/lCa: 9.6 mg/dl P: 3.6 mg/dlAlb: 3.7 g/dlTotal protein: 6.1 g/dlProteinüri: 2018 mg

Glukoz:107 mg/dl BUN: 36 mg/dlKreatinin: 2 mg/dlÜrik asit: 7.8 mg/dlNa: 141 mmol/lK: 5,4 mmol/lCl: 111 mmol/lCa: 9.6 mg/dl P: 3.6 mg/dlAlb: 3.9 g/dlTotal protein: 6.1 g/dlProteinüri: 1391 mg

• Eylül 2019’da

KLİNİK SEYİR

IgA Nefropatisi

IgA Nefropatisi

• Mezangiyal proliferatif GN

Mezangiyumda İgA ± İgG/İgM, C3 birikimi (İgA

baskın)

İgA1 birikimi

İgA, İgG ve C3’ün birlikte bulunması

• Tüm dünyada en sık primerglomerülonefrit

Asya Ülkelerinde İgA Nefropatisi Avrupa Ülkelerinde İgA Nefropatisi

Turkey %14.7Ozturk S, et al 2014

IgA Nefropatisi- Etyoloji• İnfeksiyonu takip etmesine rağmen özel bir patojenik

antijen tespit edilememiş.

• Mukozal infeksiyonlar:

– Bakteriyal (camplyobakter, yersinya,

mikoplazma,haemophilus..

– Viral (CMV, EBV, adenovirüs..)

• Glomeruler IgA birikimlerinde mikrobiyal Ag tespit

edilememiştir.

• Gıda Ag (gliadin?)

• Otoimmün? (mezangial Ag’lere karşı)

• Bozulmuş IgA glikolizasyonu

IgA Nefropatisi- Etyoloji

IgA Nefropatisi-patogenezi.• En fazla bulunan immunoglobulin

• Mukozal immuniteden sorumludur.

• Mukozal Ag’ler mukozadaki lenfoid dokudaki plazma hücrelerinden

pIgA üretimini arttırır ve pIgA mukozal sıvıya salınır.

• Dolaşımda az miktarda Kİ kaynaklı mIgA bulunur ve hepatosit ve kupfer

hücreleri tarafından temizlenir

• IgA nefropatisinde mezangiumda pIgA bulunur.

• Mukozal pIgA üretimi azalmış, Kİ’de artmıştır.

• Sistemik immünizasyona pIgA cevabı artmıştır.

• Mukozal immünizasyona cevap hasarlıdır.

IgA glikolizasyonu(Gal-D IgA1)

Patogenez

IgA Nefropatisi‐ Klinik

Suzuki K, et al. Kidney Int 2003:63: 2286-94Waldherr R et al. NDT 1989;4:943-46

• ~ %40-50’inde üst solunum yolu infeksiyon sırasında

tekrarlayan makroskobik hematüri atakları

• %30-40’ında mikroskobik hematüri ve/veya hafif

proteinüri

• <%10’unda nefrotik yada hızlı ilerleyen glomerulonefrit

şeklinde

• Sağlıklı bireylerde yaklaşık %3-16 oranında mezangiyal

İgA birikimi

• Familyal form %10-15 (otozomal dominant)

• Gastrointestinal ve karaciğer hastalıkları

‐ Karaciğer hastalığı (alkolik siroz, hepatit C, nonalkolik steatohepatit)

‐ Çöliak hastalığı‐ Crohn hastalığı‐ Ülseratif kolit

• Viral infeksiyonlar‐ HIV‐ CMV‐ Hepatit B ‐ Hepatit C

• Diğer infeksiyonlar‐ Kronik mukozal infeksiyonlar (streptokok, 

stafilokok)‐ Kronik infeksiyonlar (stafilokok)‐ Lyme’s hastalığı, Chlamydia pneumonia‐ Malarya, şistosomiazis

• Otoimmün hastalıklar‐ Ankilozan spondilit‐ Romatoid artrit‐ SLE‐ Dermatitis herpetiformis‐ Sjögren sendromu‐ Psöriasis

• Solunum sistemi‐ Kronik obstrüktif bronşiolit‐ Bronkopnömoni‐ İdyopatik pulmoner fibrosis‐ Kistik fibroz

• Neoplaziler‐ İgA miyelom‐ Non‐Hodgkin lenfoma‐ Hodgkin lenfoma‐ Kütanöz T hücreli lenfoma‐ Akciğer kanseri‐ Renal hücreli karsinom

Sekonder IgA nefropati ile ilişkili sistemik hastalıklar

Kidney int 2018 94,674-81

IgA Nefropatisi-Tanı

• Klinik ve laboratuvar verileri

• Böbrek biyopsisi

Biyopsi endikasyonları

• Sürekli ve artan proteinüri>500 mg/gün

• Serum kreatinin yüksekliği

• Yeni başlayan HT/ kan basıncında ciddi yükselmeler

IgA Nefropatisi- diğer tanı testleri

• Dolaşan otoantikorlar

-IgA –RF kompleksleri

-IgA-fibronektin kompleksleri

-pIgA1 seviyeleri (%30-50)

-Gal-D IgA1 O-glikoformları

-mikro RNAs (miR-148B ve let-7b)

IgA Nefropatisi-Ayırıcı tanı

• Alport sendromu (X-OD, SN işitme kaybı, oküler lezyonlar)

• İnce bazal membran hastalığı (benign familyal hematüri)

• MPGN

• IgA-dominant stafilokokus-ilişkili GN

• Poststreptokoksik GN (IgG ve C3 dominant)

• IgA vasküliti (HSP)

Prognoz

• Klinik remisyon: çocuklarda mümkün

• %25 hastada 25 yılda KBH bulgular

• %25 hastada 25 yılda SDBY

Kötü prognostik faktörler• Yüksek kreatinin seviyeleri• HT (>140/90mmhg)• >6 ay devam eden >1gr proteinüri

• >6 ay devam eden mikroskobik hematüri• Genetik

• ACE geninde DD genotip• Ang II reseptör gen• Megsin geninde polimorfizmi

• Obezite, hipertrigliseridemi, hiperürisemi, sigara

Histopatolojik prediktörler

• Daha ciddi inflamasyon (kresent ve kapiller loop’ta immün

birikimler)

• Kronik fibrotik hastalık (glomeruloskleroz, IFTA, vasküler hast.)

Kötü prognostik faktörler

Serolojik prediktörler

• Artmış serum Gd-IgA1 seviyesi

• Artmış IgA1 molekülüne karşı otoantikor seviyeleri

Zhao N, Kidney Int 2012; 82:790

Tedavi

• Destek tedavisi

• İmmunosupresif tedavi

Tedavide hasta seçimi

İzole hematüri

• Sürekli proteinüri >500mg-1gr/gün• Normal/hafif azalmış GFR• Hafif-orta histolojik bulgular

İS ᴓ

Daha ciddi yada progresif hastalık bulguları• Nefrotik düzeyde proteinüri• >6ay RAS blokajına rağmen devam eden >1 gr/g proteinüri• Artan kreatinin seviyesi• Ciddi histolojik bulgular (önemli kronisite yok)

İS

6-12 aylık aralarla takip et

• Kreatinin düzeyi>2.5 mg/dl• Histolojik olarak belirgin glomerulosklereoz ve IFTA İS ᴓ

• Akut nefrotik sendrom • Diffüz foot proçes füzyon

KS

Destek tedavisi

• ACEİ ve/veya ARB• Diltiazem veya verapamil• Statin• Balık yağı

Balık yağı

• Mayo klinik-106 IgA nefropatili hasta , 12 gr balık yağı vs plasebo

• Primer sonlanım noktası kreatinde %50 artış• Sekonder sonlanım noktası SDBY gelişimi

Donadio JV, NEJM 1994

İmmunosupresif tedavi

• 9 çalışmalı, 536 hastalık bir metaanaliz• Proteinüri >1g/gün, GFR kısmen korunmuş• 6ay-10 yıl• Plesabo ve ACEİ+KS

KS grubunda • Renal olay insidansı düşük• Yan etki daha fazla

Laville M, NDT 2004

Çok merkezli, prospektif, açık etiketli bir çalışma

6 ay destekleyici tedavi(RAS blokajı)n=309

n= 162,GFR 30 - 90 ml/dkProteinüri > 0.75 gr/gün- < 3.5 gr/gün

n= 82,RAS blokajı ve Steroid (GFR ≥ 60 ml/dk)+ Siklofosfamid (3 ay) ve ardında AZA (GFR 30-60 ml/dk)

n= 80, RAS blokajı

1., 3. ve 5. aylarda 3 gün 1gr İV metilprednizolon ve ardından 0.5 mg/kg/gün aşırı oral prednizolon 6 ay

6 ay

Klinik Remisyon: İdrar protein/kreatinin oranı < 0.2 ve GFR düşüşü < 5 ml/dk

3 yıllık izlemde

The Therapeutic Evaluation of Steroids in IgA Nephropathy Global (TESTING)

• Çok merkezli, çift kör, randomize bir çalışma• n= 262, steroid (n=136) ve plasebo (n=126)• eGFR 20-120 ml/dk/1.73 m2 ve proteinüri > 1

gr/gün

3 ay RAS blokajı

• Oral metilprednizolon (6-8 ay) vs plasebo

- MP, 0.6-0.8 mg/kg/gün (max. 48 mg/gün) 2 ay

- Sonrasında her ay 8 mg/gün doz azaltılması

Hedef: 5 yıl izlem

• Yan etkilerden dolayı erken

sonlandırılma

- Özellikle infeksiyonlar

Sonlanım noktası: GFR’de %50 azalma, SDBY gelişimi ve böbrek yetersizliğine bağlı ölüm

İzlemde metilprednizolon tedavisinin eGFR ve proteinüri üzerine olan etkileri

KS

Plesabo

Plesabo

KS

Kombine IS tedavi38 hastaKreatinin:1.5-2.8 mg/dlMean Proteinüri 4-4.5 g/gün

KS+düşük doz siklofosamid (3 ay)Düşük doz AZA (2 yıl)

• Kombinasyon grubunda proteinüride azalma ve renal sağkalımdaha iyi

RAS blk

Artan kreatinin, nefrotik düzeyde proteinüri ve histolojik olarak belirgin proliferasyonu olanlarda kombinasyon tedavisi verilebilir

KS+AZA207 hastaÇok merkezli, randomize çalışmaKreatinin <2 proteinüri >1g/gün

KS KS+AZA1,3,5 IV0,5 mg/kg gün aşırı

1,3,5 IV0,5 mg/kg gün aşırıAZA 1.5 mg/kg

5 yıl

• Renal sağkalımda fark yok

• Proteinüri azalmasında fark yok

• Yan etki kombinasyon grubunda daha fazla

Kresentik Glomerülonefrit

• Yoğun IS tedavi verilmediğinde hızla SDBY’ne ilerler.• KS+siklofosfamid+ plazmaferez?

• Pulse metilprednizolon (15mg/kg, 3 gün)• Oral prednizolon (1mg/kg 2 ay; 0.6mg/kg 2 ay, 0.3

mg/kg 2ay; 10 mg/gün • Siklofosfamid 0.5 g/m2/ay…6 ay

• 12 kresentik IgA hastası,• Mean kreatinin: 2.7 mg/dl • Mean proteinüri: 4 g/gün

Kontrol(tedavi yok) 

3 yılda SDBY’ne ilerleme %8 vs %42

Diğer tedavi seçenekleri

• Mikofenolat mofetil: KDIGO.. İlk seçenek değil

• CNI: nefrotik düzeyde proteinürili hastalarda?

• Rituximab: anti Gd-IgA1 düzeylerini azaltır

• Açık etiketli, çok merkezli, randomize kontrollü çalışma, n=34

• Tüm hastalar RAS blokajı altında• Proteinüri > 1 gr/gün, GFR < 90 ml/kg/1.73 m2• Başlangıçta ort. Kreatinin: 1.4 (0.8-2.4) mg/dl,

proteinüri: 2.1 (0.6-5.3) gr/gün

RTX: 15 gün arayla2 kez 1 gr İV (6 ay sonra tekrarı) 12 ay

izlem

RTX (n=17) • Kontrol (diyet, RAS blokajı ve balık yağı) (n=17)

RTX Kontrol RTX KontrolG

FR

Prot

einü

ri

• Tonsillektomi

• Düşük antijen diyeti

• IVIG

• Budesonid

• Vit D analogları

• Fenitoin

• Anti-platelet ajanlar

• Danazol

Diğer tedavi şeçenekleri

Tonsillektomi

• Anormal IgA’nın kaynağı olarak düşünülür

• Mikroskopik hematüri sıklığını azaltıyor

• Rutin olarak önerilmez

• İlişki ve glutensiz diyet sonuçları net değil

• İgA nefropati ve subklinik celiac hastalığı

birlikteliği nadir bir durum

• Celiac hastalığında İgA nefropati sıklığı

artmış ama oran düşük

• İgA nefropatisi olup açıklanamayan GIS semptomları olanlarda

- Celiac hastalığı için serolojik testler

- Pozitif olanlarda gluten kısıtlaması

IVIG

• 11 hasta • Yoğun proteinüri ve kısmen hızlı azalmış GFR’li hastalar

1g/kg her ay 2 gün ..3 ay2 hf intramusküler..6 ay

• Proteinüride azalma,• GFR azalmasını önleme• İnflamatuvar aktiviteyi azaltma• Biyopside IgA depozitlerini azaltma

KDIGO Kılavuzu (2012): Tedavi

• Proteinüri >1 gr/gün ise ACE inh. veya ARB, kan basıncına bağlı doz artırılması (1B)

• 3-6 ay destekleyici tedaviye (ACE inh. veya ARB ile optimal kan basıncı kontrolü) rağmen devam eden proteinüride (> 1gr/gün) ve eGFR >50 ml/dk/1.73 m2 ise 6 ay steroid tedavisi önerisi (2C)

• 3-6 ay destekleyici tedaviye rağmen devam eden proteinüride (> 1gr/gün) balık yağı (2D)

• Yararı kanıtlanmamış olan tedaviler

- Kresentik İgA (eGFR’de hızlı düşme) olmadığında siklofosfomid veya AZA

- eGFR <30 ml/dk/1.73 m2 ise (kresentik İgA ve eGFR’de hızlı düşme yok) immünsüpresif tedavi (2C)

- Mikofenolat mofetil- Antitrombosit ajanlar- Tonsillektomi

Hedef Kan Basıncı: <130/80 mmHg (proteinüri < 1gr/gün

<125/75 mmHg (proteinüri > 1gr/gün

IgA Nefropati ve Renal Transplantasyon

• Klinik IgA nefropati nüksü %21-58

• Klinik nüks 5 yıldan önce nadir

• Histolojik nüks daha sık ve erken

• Düşük oranda kresentik form ve allograft kaybı

Cosio FG, Cattran DC. Kidney Int 2017;91:304-14

IgA rekürrensi-Risk faktörleri

• Primer IgA nepfropatisinin hızlı progresyonu

• Canlı, akraba donör

• Alıcıda HLAB35,HLA-DR4, HLA-B8, HLA-DR3

• Donör ve alıcı arasında iyi HLA uyumu

• KS kesilmesi

• Yüksek serum IgA

• Yüksek Gal-d IgA1 spesifik IgG antikorları

• Kompleman faktör H-ilişkili protein 5’de genetik varyasyon

IgA rekürrensi-Klinik

• İzole mikroskobik hematüri

• İzole proteinüri

• Mikroskobik hematüri+proteinüri

• İzole artmış kreatinin seviyesi

• Artmış kreatinin seviyesi+hematüri yada proteinüri

Tedavi

• RAS blokajı• Balık yağı• KS (1mg/kg/gün)• Oral yada IV siklofosfamid (antimetabolitler kesilmeli)

IgA rekürrensinde graft kaybı düşüktür.Kronik rejeksiyon varlığında graft kaybı artar

Prognoz

İlginiz için teşekkürler…