uvodno predavanje farm hemija
DESCRIPTION
farmaceutska hemijaTRANSCRIPT
1
UVOD U FARMACEUTSKU HEMIJU
FARMACEUTSKA HEMIJA– HEMIJA LEKOVA
ISTRAŽUJE:● OSOBINE LEKOVITIH SUPSTANCI
● METODE DOBIJANJA● POSTUPKE PREČIŠĆAVANJA
● KVANTITATIVNE ODNOSE STRUKTURE I DEJSTVA LEKA (QSAR - QUANTITATIVE STRUCTURE ACTIVITY
RELATIONSHIPS)● BIOTRANSFORMACIJU LEKOVA
PRIMENJUJE:HEMIJU, BIOHEMIJU, FIZIOLOGIJU,
FARMAKOLOGIJU,MOLEKULSKO MODELIRANJE, BIOTEHNOLOGIJU
2
ŠTA JESTE, A ŠTA NIJE LEK?
LEK?KOFEIN, MORFIN, HEROIN
KORISTAN ILI ŠTETAN LEK?BARBITURATI
All things are poison and nothing is without poison, only the dosepermits something not to be poisonuous.
Paracelsus, XVI vek...
TERAPEUTSKI INDEKS LEKA=
MIN. TERAPEUTSKA DOZA/ MAKS. TOLERISANA DOZA
IDEALAN LEK?
- EFIKASAN I BEZBEDAN ZA UPOTREBU, HEMIJSKI I METABOLIČKI STABILAN I ORIGINALAN
- POKAZUJE VISOKU SPECIFIČNOST DELOVANJA, BEZ SPOREDNIH EFEKATA I TOKSIČNOSTI
- POSEDUJE ODREðENE FIZIČKO HEMIJSKE OSOBINE KAO ŠTO JE RASTVORLJIVOST DA BI MOGAO DA SE APSORBUJE BEZ TALOŽENJA U GIT-U, ZATIM LIPOFILNOST DA BI MOGAO DA PROðE KROZ BIOLOŠKE MEMBRANE I DOðE DO CILJNOG MESTA DELOVANJA
-PRIJATNOG MIRISA I UKUSA (COMPLIANCE)‚TAKO DA MOŽE DA SE APLIKUJE NA ODGOVARAJUĆINAČIN (NPR. ORALNO)
3
DEFINICIJA LEKA
- SPREČAVANJE- UKLANJANJE- UBLAŽIVANJE- ISCELJENJE BOLESTI ILI- SIMPTOMA BOLESTI I- ŠTETNIH POJAVA U LJUDSKOM ILI
ŽIVOTINJSKOM ORGANIZMU
LEKOVI SU ČISTE SUPSTANCE ILI SMEŠE SUPSTANCI KOJE KADA SE PRIMENE U ODGOVARAJUĆIM KOLIČINAMA I POD ODREðENIM USLOVIMA SLUŽE ZA:
farmakon (grč.), medikamenta (lat.)
LEKLEKOVI PREDSTAVLJAJU HEMIJSKI JEDINSTVENE SUPSTANCE KOJE UTIČU NA BIOLOŠKE PROCESE I KORISTE SE ZA LEČENJE BOLESTI
LEKOVI SU HEMIJSKE SUPSTANCE MALE MOLEKULSKE MASE, KOJE REAGUJU SA MAKROMOLEKULAMA U ORGANIZMU PRI ČEMU DOVODE DO FARMAKOLOŠKOG DEJSTVA
LEKOVITA SUPSTANCA POSEDUJE:- ODREðENE FIZIČKO-HEMIJSKE OSOBINE- POTREBNU ČISTOĆU- ODREðENI SADRŽAJ AKTIVNE MATERIJE
4
FARMAKOPEJA
FARMAKOPEJA SADRŽI MONOGRAFIJE LEKOVITIH I POMOĆNIH SUPSTANCI
MONOGRAFIJA:- FORMULE I OPIS LEKA- ISPITIVANJE LEKA
(SADRŽAJ, FARMACEUTSKO-HEMIJSKA ČISTOĆA)
- ODOBRENA JE OD STRANE NACIONALNIH AUTORITETA
(U VEĆINI ZEMALJA DRŽAVNA, OSIM U SAD)
- PROPISUJE STANDARDE ČISTOĆE, KVALITETA I JAČINE LEKA
NOMENKLATURANOMENKLATURA LEKOVALEKOVA
�� GENERIGENERIČČKI KI ((INNINN) ) NANAZZIVIIVI (International Non Properties Names)
�� HEMIJSKI NAZIVI PREMA HEMIJSKI NAZIVI PREMA CASCAS--uu (Chemical Abstract Service)
�� DRUGI PRILAGOðENI DRUGI PRILAGOðENI (ALTERNATIVNI) NAZIVI(ALTERNATIVNI) NAZIVI
�� ZAZAŠŠTITIĆĆENI NAZIVIENI NAZIVI
INTERNO IME: CGP48933
GENERIČKO IME: VALSARTAN
IME NA TRŽIŠTU: DIOVAN
DRUGA FORMULACIJA: CO-DIVANIUPAC:(((S)-N-VALERIL-N-([2'-1H -TETRAZOL-5–IL)-
BIFENIL-4-IL]METIL)VALIN)
5
LEKOVI U ODNOSU NA POREKLO
ORGANSKOG POREKLA – ZNATNO ZASTUPLJENIJI U TERAPIJI
NEORGANSKOG POREKLA – MANJE ZASTUPLJENI
BIOTEHNOLOŠKI LEKOVI
-SINTETSKI
-POLUSINTETSKI
-DOBIJENI IZOLOVANJEM IZ PRIRODNIH SIROVINA ILI
REGENERACIJOM NEISPRAVNIH PRIPRAVAKA
RAZVOJEM TEHNOLOGIJE SVE VIŠE ZASTUPLJENI U TERAPIJI
-PRIRODNE MINERALNE SUPSTANCE (ČIŠĆENJE: KRISTALIZACIJA, SUBLIMACIJA, DESTILACIJA, HROMATOGRAFIJA)
-DOBIJENI SINTEZOM (IZ ČISTIH SIROVINA ILI REGENERACIJOM)
MINERALI I BILJKE
MINERALI
MAGNEZIJUM, KALCIJUM, FOSFATI, SOLI GVOŽðA
EKSTRAKTI BILJAKA:GLIKOZIDI DIGITALISA (EKSTRAKT DIGITALIS PURPUREA, 1700.G.)
MORFIN (EKSTRAKT PAPAVER SOMNIFERUM) KININ (EKSTRAKT CINCONA SP.)ATROPIN (EKSTRAKT BELLADONA 1833)
IZOLOVANJE I PREČIŠĆAVANJE AKTIVNIH PRINCIPA IZ BILJAKA (SREDINA XIX VEKA) - NASTANAK PRVIH FARMACEUTSKIH KOMPANIJA
6
SINTETSKI LEKOVI
• SINTEZA ANALOGA POZNATIH LEKOVITIH SUPSTANCI DA BI SE POBOLJŠALE PRIRODNE OSOBINE LEKA
• SINTEZA NOVIH LEKOVA (ISTRAŽIVANJE NOVIH VODEĆIH MOLEKULA)
• IDENTIFIKOVANJE ODGOVARAJUĆEG CILJNOG MESTA U ORGANIZMU I DIZAJNIRANJE LEKOVA KOJI INTEREAGUJU SA CILJNIM MESTOM – KOMPJUTERSKO DIZAJNIRANJE LEKOVA
LEKOVI U ODNOSU NA PRIMENU
LEKOVI ZA KAUZALNU TERAPIJU
LEKOVI ZA SIMPTOMATSKU TERAPIJU
PREVENTIVNI (PROFILAKTIČKI) LEKOVI
- KAO PRIMARNA TERAPIJA
(NPR. KOD BAKTERIJSKIH ILI PARAZITARNIH INFEKCIJA)
- KAO POMOĆNA TERAPIJA
(ANESTETICI, ERGOMETRIN I OKSITOCIN U PORODILJSTVU)
U PRIMENI ZA ODRŽAVANJE KOMPENZITORNOG STANJA(ANTIHIPERTENZIVI, ANTIDIJABETICI, ANTIEPILEPTICI,
ANTIASTMATICI, ANALGETICI ILI ANTITUSICI)
KONTRACEPTIVI
KININ U PROFILAKSI MALARIJE, ITD.
7
PODELA LEKOVA
● PREMA HEMIJSKOJ STRUKTURI
● PREMA FARMAKOLOŠKOM DEJSTVU
● PREMA DELOVANJU NA ODREðENI BIOHEMIJSKI PROCES
● PREMA DELOVANJU NA CILJNI MOLEKUL
PODELA LEKOVA PREMA HEMIJSKOJ STRUKTURI
OPŠTE STRUKTURNE OSOBINE
β-LAKTAMSKI PRSTEN KOD SVIH PENICILINA UBIJANJE BAKTERIJA ISTIM MEHANIZMOM
SULFONAMIDI SA ANTIBAKTERIJSKIM DELOVANJEM, ISTI MEHANIZAM DEJSTVA –IMA SULFONAMIDA KOJI POSEDUJU ANTIDIJABETSKO DELOVANJE
STEROIDI STEROIDNA TETRACIKLIČNA STRUKTURA - ZAJEDNIČKA –RAZLIČITO DELOVANJE
8
PODELA LEKOVA PREMA FARMAKOLOŠKOM DEJSTVU
ANALGETICI – LEKOVI PROTIV BOLOVA
ANESTETICI – LEKOVI ZA ANESTEZIJU
ANTIDIJABETICI – LEKOVI ZA SNIŽENJE KONCENTRACIJE GLUKOZE U KRVI
DIURETICI – LEKOVI KOJI POVEĆAVAJU DIUREZU (IZLUČIVANJE URINA)
- KORISTAN JE ZA LEKARE – BRZO SNALAŽENJE U VELIKOJ PALETI LEKOVA
-NIJE SASVIM POGODAN ZA FARMACEUTE – UNUTAR ISTE FARMAKOLOŠKE GRUPE RAZLIČITI LEKOVI DELUJU RAZLIČITIM MEHANIZMIMA (ASPIRIN I MORFIN DELUJU NA RAZLIČITA CILJNA MESTA I HEMIJSKI SU NESRODNI)
-SLIČNO JE I SA ANTIDEPRESIVIMA, KARDIOVASKULARNIM LEKOVIMA, ANTIEMETICIMA I ANTIULKUSNIM LEKOVIMA
OVAKAV NAČIN PODELE LEKOVA:
PODELA LEKOVA PREMA DELOVANJU NA CILJNI MOLEKUL
• PRIMER: ANTIHOLINESTERAZE LEKOVI KOJI INHIBIRAJU DELOVANJE ENZIMA ACETILHOLINESTERAZE
NAJKORISNIJA KLASIFIKACIJA JER OMOGUĆAVA RACIONALIZACIJU UKLJUČENIH STRUKTURA:
-ISTI MEHANIZAM DELOVANJA
-MOGUĆE JE UPOREðIVANJE STRUKTURNIH OSOBINA I
-MOGUĆE JE ODREDITI OPŠTE STRUKTURNE OSOBINE
9
METODE OTKRIVANJA NOVOG LEKA
• SLUČAJNA OTKRIĆA(PENICILIN, ASPIRIN)
• SCREENING METODE(PRONTOZIL)-TESTIRANJA VELIKOG BROJA MOLEKULA
• HEMIJSKE MODIFIKACIJE MOLEKULA(SINTEZA ANALOGA, CIMETIDIN - RANITIDIN)
• RACIONALNO DIZAJNIRANJE LEKA(KAPTOPRIL, ...)
METODE RAZVOJA NOVIH LEKOVA
REKOMBINANTNA TEHNOLOGIJA,
GENETSKI INŽINJERING
IZOLACIJA LEKOVA IZ
PRIPRODNIH SIROVINA
MODIFIKACIJA HEMIJSKE STRUKTURE
SINTEZA NOVIH LEKOVA
10
OTKRIĆE NOVIH LEKOVA I ŽIVOTNI VEK
životni vek→
PUT DO USPEŠNOG LEKA
procenjeni kao bezbedni
klinički testirani na ljudima
odobreni za medicinsku upotrebu
sintetisani
OTKRIĆE I RAZVOJ NOVOG LEKA(DRUG DISCOVERY AND DEVELOPMENT)
OTKRIVANJE VODEĆE MOLEKULE (LEAD DISCOVERY)
PREKLINIČKA ISTRAŽIVANJA (PRECLINICAL)
KLINIČKA ISTRAŽIVANJA (CLINICAL TRIALS)
ODOBRENJE (APPROVAL)
11
DISCIPLINE UKLJUČENE U OTKRIVANJE NOVOG LEKA
MEDICINSKA HEMIJA, SINTETSKA HEMIJA,
MOLEKULSKO MODELIRANJE, KOMPJUTERSKA HEMIJA,
PROGRAMIRANJE, FARMAKOLOGIJA, MIKROBIOLOGIJA,
ENDOKRINOLOGIJA, NEUROBIOLOGIJA, BIOHEMIJA,
ENZIMOLOGIJA, IMUNOBIOLOGIJA, HEMIJA PROTEINA,
MOLEKULARNA BIOLOGIJA, GENETSKO INŽENJERSTVO
OTKRIVANJE NOVOG LEKA
IDENTIFIKOVANJE BIOLOŠKOG CILJNOG MESTA KOJE IMA ULOGU U RAZVIJANJU BOLESTI
IDENTIFIKOVANJE MOLEKULA KOJI MOGU BITI OD TERAPEUTSKOG ZNAČAJA ZA ODREðENU BOLEST
12
OTKRIVANJE NOVOG LEKA:CILJNE BOLESTI
• BOLESTI KARDIOVASKULARNOG SISTEMA (KVS)• RESPIRATORNE I PLUĆNE BOLESTI• INFEKTIVNE BOLESTI• BOLESTI CENTRALNOG NERVNOG SISTEMA (CNS)• BOLESTI GASTROINTESTINALNOG TRAKTA• KANCERI, NEOPLAZME• REUMA I BOL• METABOLIČKE BOLESTI
OTKRIVANJE NOVOG LEKA
IZBOR BOLESTI OD INTERESA
DEFINISANJE CILJNOG MESTA
ISTRAŽIVANJE VODEĆE MOLEKULE LEKA
PROUČAVANJE ODNOSA////KVANTITATIVNIH ODNOSA STRUKTURE I DEJSTVA LEKA (QSAR)
OPTIMIZACIJA VODEĆE MOLEKULE
13
RAZVOJ NOVOG LEKA
PATENTIRANJE NOVOG LEKA
ISTRAŽIVANJE METABOLIZMA LEKA
TESTIRANJE TOKSIČNOSTI LEKA
DIZAJNIRANJE PROCESA PROIZVODNJE
KLINIČKA ISTRAŽIVANJA
MARKETING, POST-MARKETINŠKA KONTROLA
PREKLINIČKA ISTRAŽIVANJA
• MEHANIZAM DEJSTVA LEKA• BIORASPOLOŽIVOST• APSORPCIJA • DISTRIBUCIJA• METABOLIZAM• ELIMINACIJA• EKSPERIMENTI NA ŽIVOTINJAMA, (RAZLIČITIM DOZAMA
TESTIRA SE EFIKASNOST I ŠTETNOST NOVOG LEKA• OPTIMIZACIJA PROCESA SINTEZE OD LABORATORIJSKE
SINTEZE DO PROIZVODNJE VELIKIH RAZMERA• FARMAKOLOŠKE STUDIJE (IN VITRO, EX VIVO I IN VIVO)• TOKSIČNOST LEKA, BEZBEDNOST LEKA (KARCINOGENOST,
MUTAGENOST, TERATOGENOST)• RAZVOJ DOZIRANOG OBLIKA• TESTOVI STABILNOSTI (ROK TRAJANJA I NAČIN ČUVANJA
LEKA)
14
KLINIČKA ISTRAŽIVANJA
TESTIRANJA EFIKASNOSTI I BEZBEDNOSTI LEKOVA NA LJUDIMA
• FAZA 1 (NA ZDRAVIM VOLONTERIMA, TESTIRANJE BEZBEDNOSTI LEKA ZA LJUDE, FARMAKOKINETIKA, LEK-LEK I LEK-HRANA INTERAKCIJE
• FAZA 2 (NA MANJEM BROJU PACIJENATA OBOLELIH OD ODREðENE BOLESTI, FARMAKODINAMIKA I BEZBEDNOST LEKA)
• FAZA 3 (TOKOM 3 GODINE, 1000 - 2000 PACIJENATA,DOKAZUJE SE EFIKASNOST LEKA NA PACIJENTIMA PRE NEFO ŠTO LEK REGISTRUJE FDA)
• FAZA 4 (SKUPLJANJE PODATAKA O KORISNOSTI I SPOREDNIM EFEKTIMA LEKA, DODATNE KLINIČKE STUDIJE)
PREGLED FUNKCIONALNIH GRUPAPREGLED FUNKCIONALNIH GRUPAOD OD ZNAZNAČČAJA ZA HEMIJU LEKOVAAJA ZA HEMIJU LEKOVA
UVOD U MEDICINSKUUVOD U MEDICINSKUFARMACEUTSKU HEMIJUFARMACEUTSKU HEMIJU
DOC. DR JASMINA BRBORIDOC. DR JASMINA BRBORIĆĆ
15
NOMENNOMENKKLATURLATURAA
prefixprefix--osnovaosnova--sufixsufix
broj C atomavrsta (klasa) jedinjenja
broj, položaj supstituenata
IUPAC:
FG FG –– NOMENKLATURA LEKANOMENKLATURA LEKA
HO
NH
CH3
O
N-(4-hidroksifenil)acetamid
N
N
OCH3
H3CO
H3CO
NH2
NH2
2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil)pirimidin
FGFG –– RASTVORLJIVOST LEKARASTVORLJIVOST LEKA
δδO
O
H
HHO
H δδ
HO
OHO
H
VVan an derder WaalsWaalsoveove vevezzee
H2CH3C H
H
CH3
H2CH3C H
H
CH3
vodonivodoniččne vezene veze jonjon--dipoldipol vezeveze
16
PORASTU polarnostidoprinose FG kao što su:
hidroksilna (-OH), karboksilna (-COOH), amino (-NH2)amidna (-CONH2)
SMANJENJU polarnostidoprinose:
ugljovodonični lanacaromatični sistemetarski kiseonik (-C-O-C-)estarska grupa (-COO-C-)
FG FG -- POLARNOSTPOLARNOST JEDINJENJAJEDINJENJA
OH
HO
OH
CH2OH
N
H
H
O OH
CH3
HO
HO
COOH
COOH F
F
COOH
C
H
CH3
C2H5
CH2 C
CH3
CH3CH3
C C
F
F
F
Br
H
Cl
aspirinaspirin NaNa--aspirinaspirin
FGFG –– KISELINSKOKISELINSKO--BAZNE OSOBINEBAZNE OSOBINE
NH2
O NH
CH2CH2 NC2H5
C2H5
prokainamid
NH2
O NH
CH2CH2 NC2H5
C2H5
HCl
grañenje soli pH
jako kiselo
slaba baza
=
kiselasredina
17
FG FG ––JONIZACIJA LEKAJONIZACIJA LEKA
• lekovi koji su delimično jonizovani pri pH krvi mogu lako postići ravnotežu izmeñu jonizovanih i nejonizovanih oblika
• prolaze ćel. membranu u nejonizovanom obliku, a jonizovani oblik omogućava leku dobru rastvorljivost u vodi i dobru vezivnu interakciju sa njegovim receptorom
Ako je pH = pKa lek je50% jonizovan,
lekovi sa pKa 6-8 približno su 50% jonizovani pri pHkrvi (7,4)
N-H+H+
-H+
N-HH
prolazimembrane
rastvorljiv u vodiinterakcije sa receptorom
VRSTE INTERMOLEKULSKIH VEZAVRSTE INTERMOLEKULSKIH VEZA
• VAN DER WAALSOVE SILE (PRIVLAČENJA)
• DIPOL-DIPOL VEZE
VODONIČNE VEZE
• JONSKE VEZE
• JON-DIPOL VEZE
FGFG -- ZNAZNAČČAJ ZA VEZIVANJE LEKA AJ ZA VEZIVANJE LEKA ZA CILJNA MESTAZA CILJNA MESTA
X H .......... Y
DONOR H-VEZE AKCEPTOR H-VEZE
LEKCILJNOMESTO
δ- δ+ δ-
18
COH
O C CH3
O
O
COH
OH
O
+ CH3 C
O
OH
aspirin salicilna kiselina sirćetna kiselina
karakterističan miris
HIDROLIZA ASPIRINA
•degradacione reakcije i degradacioni proizvodi
FGFG –– HEMIJSKA HEMIJSKA STABILNOST LEKA (STABILNOST IN VITRO)
NH2
O NH
CH2CH2 NC2H5
C2H5
NH2
O OH
+ H2N CH2CH2 NC2H5
C2H5
Amidase Dealkylation
NH2
O NH
CH2CH2 NH
C2H5
+ C
O
CH3H
NH
O NH
S
O
O
HO NH
O NH
O
COOH
HO
OH
HOor
ConjugationHydroxylation NH2
O NH
CH2CH2 NC2H5
C2H5
OH
amidaze dealkilovanje
konjugacijahidroksilacija
FGFG –– METABOLIMETABOLIČČKA KA STABILNOST LEKA (STABILNOST IN VIVO)
19
povećanje rastvorljivostismanjenje rastvorljivosti
O2N
OHH
ORH H
N
Cl
Cl
O
R= H hloramfenikolR = CO(CH2)14CH3 hloramfenikol palmitatR = CO(CH2)2COOH hloramfenikol sukcinat
FGFG –– PRODRUG SUPSTANCEPRODRUG SUPSTANCEDERIVATIZACIJA FUNKCIONALNIH GRUPADERIVATIZACIJA FUNKCIONALNIH GRUPA
R-CO-O-R1 R-CO-NH-R1
H2N
O
O
N
CH3
CH3prokain
H2N
O
NH
N
CH3
CH3prokainamid
O
OH
HN
CH3
H
pKa = 9,6
N
OH
HN
CH3
HS
O
O
CH3pKa = 9,1
Metilsulfonamidska grupaima sličnu kiselost kaofenolna grupa
● JEDINJENJA DELUJU SLIČNO JER IMAJU ISTU FIZIČKO-HEMIJSKU FARMAKOFORU
C
O
N:
R
HC
N
O
CO
OC
O
O:R
amid
estar
..
..
..
FGFG –– BIOIZOSTERIJABIOIZOSTERIJA
20
HO
CH3OH
19
12
3 56
910
18
1112
13
1415
1617
7
8
O
CH3OH
CH3
4
AA
ESTROGENI
/FENOL STEROIDI/odgovorni za 1o ženske osobine
ANDROGENI HORMONIodgovorni za 1o muške osobineANABOLIČKA AKTIVNOST
estradiolnajvažniji ženski polni hormon
testosteronglavni muški polni homon
FGFG -- UZROK SPECIFIUZROK SPECIFIČČNE NE BIOLOBIOLOŠŠKEKE(FIZIOLO(FIZIOLOŠŠKE) KE) AAKKTIVTIVNOSTINOSTI
FUNFUNKCIONALNE GKCIONALNE GRUPRUPEE
• DEFINIŠU KLASU JEDINJENJA
Jedinjenja u klasi imaju slične osobine ihemijsku reaktivnost
• REAKTIVNA SU MESTA
Odreñuju hemijsku reaktivnost grupe jedinjenja
• OBEZBEðUJU OSNOVU ZA IMENOVANJE JEDINJENJA
npr. svi alkoholi imaju sufiks -OL u svom nazivu
etanoloktanolcikloheksanol1,2,3-propantriol
21
FUNFUNKCKCIONALIONALNE NE GRUPGRUPEE
Alkani su nereaktivni:
Ako se jedan ili više vodonika zameni različitim atomima ili nastane nova vezakreira se funkcionalna grupa.
CH3CH2CH2CH3
C H C Cl C HH
C O
C C C CHH
UOBIUOBIČČAJENE AJENE FUNFUNKCIONALNEKCIONALNE GRUPGRUPEE
ALKOHOLI
R R
C CR
C C RR
R O H
C C
C C
O H
dvostruka veza
trostruka veza
hidroksilna
ALKENI
ALKINI
KLASA FUNKCIONALNA GRUPA
R
R C
H
O
R C O
C
H
O
C O
aldehidna
keto
ALDEHIDI
KETONI
AMINI aminoR N H
HN H
H
ETRI R O R O R alkoksi
R
R ne može biti H
R ne može biti H
H ne može biti R
H može biti R
R može biti H
R može biti H
H ne može biti RR ne može biti H
R
22
OH
R C
OR’
O
OH
C
OR
O
karboksilnagrupa
estarska
KARBOKSILNEKIS.
ESTRI
R C O C O
AMIDI amidska
FENOLI fenolnaO
HOH
R
C O
NH2
C O
NH2
R
AROMATIČNAJEDINJENJA
bilo koje jedinjenje sa benzenovim prstenomje “aromatično”ili “benzenoidno”
R
KLASA FUNKCIONALNA GRUPA
R’ ne može biti H
H može biti R
R može biti H
R može biti H
R može biti H
vezan za bilo koji C atom
nije alkohol
UOBIUOBIČČAJENE AJENE FUNFUNKCIONALNEKCIONALNE GRUPGRUPEE
HEMIACETALI I ACETALI
O
OOOH
HH2CHO
H
H
H3C
CH3
O
OOOH
HH2CHO
H
H
H3C
CH3
ketalketal
poluacetapoluacetall((hemiacetalhemiacetal))
*Ketal je stabilan u vodi, rastvorima baza i u prisustvu kiseoni*Ketal je stabilan u vodi, rastvorima baza i u prisustvu kiseonika. ka. Ketali su nestabilni u rastvorima kiselina i podleKetali su nestabilni u rastvorima kiselina i podležžu hidrolizi do ketona i alkohola.u hidrolizi do ketona i alkohola.
*Hemiacetal je nestabilan u vodi, rastvorima baza i kiselina*Hemiacetal je nestabilan u vodi, rastvorima baza i kiselina
Tioli reaguju sa karbonilnom grupom gradeći tioacetale (sumporne analoge acetala)
23
O
HOC O
CH2OH
O
H H
H
alken
keton
keton
10 alkohol
hemiacetal
aldosteron
KETOL KETOL ((REDUKCIONE OSOBINEREDUKCIONE OSOBINE))
OH
O
OH
O
O
H
O
O
O
M
O
-H+
+ Mn+ + H+
KISELE I HELATNE OSOBINE SALICILNE KISELINEKISELE I HELATNE OSOBINE SALICILNE KISELINE
salicilna kiselina(2-hidroksibenzoeva kiselina)
24
OO
C OH
CH2OH
H
OHHO
OO
C OH
CH2OH
H
OHO
+ H+
pKa 4,2 pKa 11,6
OO-
C OH
CH2OH
H
OO
C OH
CH2OH
H
OHOOHO
askorbinska kis - rezonancija
ASKORBINSKA KISELINA (VITAMIN C) ASKORBINSKA KISELINA (VITAMIN C)
endiolendiol
monoanjon je stabilizovan vodoničnim vezivanjem
R CO
OH
R CO
Cl R CO
OR1
R CO
NH CR
O
R CO
O CR
O
R CO
NH2
KARBONILNA JEDINJENJA KARBONILNA JEDINJENJA (KARBONILNE FUNKCIONALNE GRUPE)(KARBONILNE FUNKCIONALNE GRUPE)
karboksilnaacil-halogenidnaestarska
imidska amidskaanhidrid kiseline
R1 CO
R2
R CO
Hketo grupaaldehidna grupa
25
R N OR NO
O
C N OH
C NRC NH (R) N NR N
nitro jedinjenja nitrozo jedinjenja oksimi
imini nitrili azidi
AZOTNE FUNKCIONALNE GRUPEAZOTNE FUNKCIONALNE GRUPE
amini R-NH2 R-N-R1 R –N- R1
R2H
PRIMER: MORFIN
N
H
H
O OH
CH3
HO
fenolna grupa sa bazomgradi so fenolat(npr. sa NaOH Na-fenoksid)
sa kiselinom terc. amingradi so
AMINI
FG - AZOT KAO HETEROATOM
26
KVATERNERNA AMONIJUM JEDINJENJA
NCH3
CH2
CH3O O
O
NCH2
HO
HO OCH3
H3CCH3
Cl
ACETILHOLIN
2-acetoksi-N,N,N-trimetiletanamonijum (hlorid)estar sirćetne kiseline i holina
CH3COOCH2CH2N+(CH3)3
(H3C)3 NO
ON (CH3)3
O
O
2 Br
SUKSAMETONIJUM BROMIDSUKSAMETONIJUM BROMIDestar ćilibarne kiseline i holina
27
R CH
OH
CH2 Cn
O
OHH+
CH
O
C
CH2
O
R
n
+ H2O
n=2 γ−laktonn=3 δ-lakton
Laktoni -
intraciklični estri.
R CH
NH2
CH2 n
C
O
OHtoplota
C
CH2
C
N
OH
R
H
n
+ H2O
n = 2 γ−laktamn = 3 δ-laktam
Laktami -
intraciklični amidi.
CH2
COOH
COOH
n
+ R'NH2
∆
CN
CCH2
O
O
R'n
+ 2 H2O
Imidi N - analozi cikličnih anhidrida..
O
O
O
H
CH3
H3C
H
O
H
OH
COOH
CH3
H3C
α
βγ
28
β-laktam γ-laktam δ-laktam
CH2
CH2CH2
CH
NC
O
H
R
α
βγ
δ
O
CH2 N
CH2 CH
H
Rγ
α
β
CH2 C
N
O
HCHR
α
β
laktami laktami -- intracikliintracikliččni amidini amidi
ββ--laktamlaktam antibioticiantibiotici/penicilini, /penicilini, cefalosporinicefalosporini//
CIKLICIKLIČČNI AMIDI (LAKTAMI)NI AMIDI (LAKTAMI)
H2N C
O
NH2
H2N C
O
OHH2N C
O
OC2H5
urea (karbamid) etil-karbamat (uretan)karbaminska kiselina/diamid H2CO3/ /monoamid H2CO3/ /amid + estar/
R C NH2
NH
amidin gvanidin
H2N C NH2
N-R
AMIDNI DERIVATI UGLJENE KISELINE
N NH
R2 NH2
R1
NH NH
bigvanidinbigvanidin
29
AMIDI, IMIDI, AMIDINIAMIDI, IMIDI, AMIDINI
RC
NH2
O
R
OH
NH
keto-enol tautomerija amida
RC
NH2
NH
+ H+
R NH2
NH2
+
amidinpKa oko 12
amidini su jake organske baze
amidi su neutralni
HN OO N OO
+ H+
=
HN OHO
+ H+
δ δ
imidimidi su slabe organske kiseline
OO
O
H
Hugljena kiselina
OO
O-R'
-R
karbonat
OO
-R
NR''
R'karbamat
ON
N
R1
R2R3
R4 urea (R1=R2=R3=R4=H )
R-CO-NH-OHHIDROKSAMSKA KIS.
KARBAMATNAKARBAMATNA
GRUPAGRUPA
Acetohidroksamskakiselina:
CH3CONHOH
NH
O S OOO
LAKTAM LAKTON TIOLAKTON
H2N
C
O
O CH2-CH2-N(CH3)3+
30
N
N
HH
C
O
C
N
Ar
OR
O
OKSIMINO
R C
H
O
H2N OH R C
H
N OH
R C
H
O
H2N OCH3 R C
H
N OCH3+
R C
R
O
H2N OCH3 R C
R
N OCH3+
HIDROKSILAMIN
METOKSIAMIN METOKSIM
FG - SUMPOR KAO HETEROATOMTIOLI R-SHSH – merkapto grupasumporni analozi alkohola; ne grade jake vodonične veze (razlika od alkohola); zbog relativno slabe S-H veze kiseliji su od vode , pKa 9-12.
TIOETRI (SULFIDI) R-S-R1 • neutralni u pogledu kiselinsko-baznih osobina• oksidacijom sulfida, preko sulfoksida kao intermedijera, nastaju sulfoni
SULFONI• neutralni u pogledu kiselinsko-baznih osobina
DISULFIDI nastaju oksidacijom tiola pod blažim uslovimalako se redukuju nazad do tiola; reverzibilno grañenje disulfida iz tiola - važan biološki proces (peptidi i proteini sa slob. –SH - premoštene disulfidne veze)
SULFONSKE KISELINEnastaju oksidacijom tiola jakim oksidacionim sredstvima
• veoma kisele!(kiselost slična jakim mineralnim kiselinama)
31
CH3 SH[O]
CH3 S
O
O
OH
metansulfonskakiselina
CH3 SH[O] CH3 S S CH3
dimetildisulfid
CH3 S CH3.... [O][O]
CH3 S CH3
O
CH3 S CH3
O
O
dimetilsulfid dimetilsulfoksid(sulfinil)
dimetilsulfon(sulfonil)
R C R
S
tioketoni
*važan biološki proces - reverzibilno formiranje disulfida iz tiola
tioltiol
R S OH
O
sulfinske kiseline
FG - AZOT I SUMPOR KAO HETEROATOMISULFONAMIDI (NESUPSTITUISANI)● kiseli u pogledu kiselinsko-baznih
osobina
SULFONAMIDI (MONOSUPSTITUISANI)
● kiseli u pogledu kiselinsko-baznih osobina
SULFONAMIDI (DISUPSTITUISANI)● neutralni u pogledu kiselinsko-baznih
osobina (nema protona na azotusulfonamida)
S
O
O
N
H
RH2N
kiselinsko-bazne osobine prisutnih funkcionalnih grupa u molekulu leka su ključne za delovanje leka kao organske kiseline ili baze, za razumevanje delovanja leka i predviñanje njegovog ponašanja u telesnim tečnostima.
S
O
O
N
R
RH2N
S
O
O
N
H
HH2N
32
H2N S
O
O
NH2
sulfanilamid pKa 10,4
H2N S
O
O
NH -
+ H+
SULFONAMIDISULFONAMIDI
pH > pKa, povećana rastvorljivost SA (prisutniji anjonski oblik)pH < pKa, raste maseni udeo molekulskog oblika
FUNKCIONALNE GRUPE SA FOSFOROM
P
P
O
O
O H O H
O
R 1
R 2
O
R P OH
O
fosfonske kiseline
OH
PO
P
O O OO
O OP
CP
O O OO
O OH H
pirofosfatni anjon bisfosfonatni anjon
FG - FOSFOR KAO HETEROATOM
N
N
NH2
O
O P
O
OHOH
OH
33
• VdW interakcije sa planarnim hidrofobnim regionima vezivnog mesta• aromatični prsten redukovan u cikloheksanski - struktura više nije planarna
- interaguje mnogo slabije sa vezivnim mestom • Zamena prstena sa voluminoznim alkil grupama može takoñe redukovati
VdW vezivanja usled sternih interakcija
VEZIVNA ULOGA AROMATIVEZIVNA ULOGA AROMATIČČNOG PRSTENANOG PRSTENA
VEZIVNA ULOGA DVOSTRUKIH VEZAVEZIVNA ULOGA DVOSTRUKIH VEZA
planarna
H H
glomazna, voluminozna
• dvostruke veze – lako se redukuju - slabljenje VdW interakcija, glomaznijiproizvod manje sposoban da pristupi površini receptora (slabije se uklapa /fituje/za površinu receptora)
VEZIVNA ULOGA HIDROKSILNE GRUPEVEZIVNA ULOGA HIDROKSILNE GRUPE• vodonično vezivanje• Konverzija hidroksilne grupe u metiletar ili estar obično razara ili slabi
vodonično vezivanje
R-OH R-OCH3
CH3I
R-OHCH3COCl
RO
O
CH3
KONVERZIJA HIDROKSILNE GRUPE
Kada se porede elektronske osobine i sterni faktori estara i alkohola, zapažaju se značajne razlike.
VEZIVNA ULOGA AMINO GRUPEVEZIVNA ULOGA AMINO GRUPE
grañenje vodoničnih ili jonskih veza (uobičajnije su)
Konverzija amina u amide onemogućiće da slob. el. par uzme učešće u vodoničnom vezivanju ili da primanjem protona nagradi jon.
34
VEZIVNA ULOGA KARBONILNE GRUPEVEZIVNA ULOGA KARBONILNE GRUPE
• interakcija sa ciljnim mestom preko vodoničnog vezivanja ili dipol-dipolinterakcija
• Ketoni se relativno lako redukuju do sek. alkohola, čime se značajno menja geometrija funkcionalnih grupa (planarna karbonilna grupa ketona postaje tetraedarska alkoholna.
• promena u geometriji može znatno oslabiti vodonično vezivanje i dipol-dipolinterakcije
C = O
OH
H-veza
planarna
OH
C
H
O Htetraedarska
C = O
planarna
C
H
tetraedarska
O H
redukcija ketona
VEZIVNA ULOGA AMIDSKE GRUPEVEZIVNA ULOGA AMIDSKE GRUPE
• reaguju sa ciljnim mestima proteina preko vodoničnih veza
• podležu reakcijama hidrolize, jedinjenje se razlaže na dva proizvoda, pa do gubitka aktivnosti dolazi usled gubitka značajnih vezivnih grupa
• Redukcijom amida nastaju amini, čime se isključuje vodonično vezivanje zasnovano na karbonilnom kiseoniku.
OH
O
C
RR2N
H-veza
R2N- H + R-COOHhidroliza
redukcija R2N-CH2-R
35
VODONIVODONIČČNE VEZENE VEZE
X H ..........Y
DONOR H-VEZE AKCEPTOR H-VEZE
LEKCILJNOMESTO
δ- δ+ δ-
..........
DONOR H-VEZEAKCEPTOR H-VEZE
LEKCILJNOMESTOY H X
δ- δ+ δ-
RO
H
R2N
R1 HO
R1
R2
N
R3
R2R1
ELEELEKKTTROSTATIROSTATIČČKA ILI JONSKA VEZAKA ILI JONSKA VEZA
CLEKCILJNOMESTO
NH3+
O
O-
LEK
CILJNOMESTO
NH3+
C
O
-O
36
NOMENKLATURANOMENKLATURA LEKOVALEKOVA
GENERIGENERIČČKI KI ((INNINN) ) NANAZZIVIIVI(Meñunarodna nezaštićena imena lekova - International Non Properties Names)
• Prihvaćeni od strane Svetske zdravstvene organizacije (WHO) i Internacionalne farmaceutske federacije (FIP)
• Označavaju jednoznačno svaku pojedinačnu supstancu za farmaceutsku upotrebu
• Zbog jednostavnosti - opšteprihvaćeni i najčešće korišćeni u stručnoj komunikaciji i u praksi.
• Osnovni nedostatak - njihova nepreciznost u pogledu bliže hemijske karakterizacije prisutnih funkcionalnih grupa i stereohemije molekula)
INN INN –– MEðUNARODNA NEZA MEðUNARODNA NEZAŠŠTITIĆĆENA IMENA LEKOVITIH ENA IMENA LEKOVITIH SUPSTANCISUPSTANCI
PRIPADNOST LEKOVITIH SUPSTANCI ISTOJ GRUPI HEMIJSKI PRIPADNOST LEKOVITIH SUPSTANCI ISTOJ GRUPI HEMIJSKI ILI FARMAKOLOILI FARMAKOLOŠŠKI SRODNIH SUPSTANCI OZNAKI SRODNIH SUPSTANCI OZNAČČAVA SE ISTIM AVA SE ISTIM DODATKOM NA PODODATKOM NA POČČETKU ILI KRAJU REETKU ILI KRAJU REČČI (PREFIKS ILI SUFIKS)I (PREFIKS ILI SUFIKS)
-AZEPAM diazepamski lekovi (lorazepam)
-OLOL β-blokatori (atenolol)
-KAIN lokalni anestetici(lidokain)
GLI– hipoglikemik sulfonamidskogtipa (glibenklamid)
-CILIN penicilini (ampicilin)CEF- cefalosporini (cefaleksin)
SUFIKSPREFIKS
--konazolkonazol, , --dipindipin, , --profenprofen, , --baktambaktam, , --adoladol
37
HEMIJSKI NAZIVI PREMA HEMIJSKI NAZIVI PREMA CASCAS--uu(Chemical Abstract Service)
• Označavaju pun hemijski naziv, opšteprihvaćen od referentnog kumulativnog servisa za hemijsku naučnu oblast (Chemical Abstract)
•• PREMA DEFINISANIM PRAVILIMA I PREPORUKAMA PREMA DEFINISANIM PRAVILIMA I PREPORUKAMA USVOJENIM KONVENCIJOM OD KOMISIJE ZA USVOJENIM KONVENCIJOM OD KOMISIJE ZA NOMENKLATURU NOMENKLATURU IUPACIUPAC (INTERNATIONAL UNION OF (INTERNATIONAL UNION OF PURE AND APPLIED CHEMISTRY)PURE AND APPLIED CHEMISTRY)
• Precizna je, uzima u obzir osnovnu hemijsku strukturu, funkcionalne grupe i stereohemiju molekula
•• DRUGI PRILAGOðENI DRUGI PRILAGOðENI (ALTERNATIVNI) NAZIVI(ALTERNATIVNI) NAZIVI
•• ZAZAŠŠTITIĆĆENI NAZIVI (naziv gotovog leka u vlasniENI NAZIVI (naziv gotovog leka u vlasnišštvu tvu proizvoñaproizvoñačča ili nosioca odobrenja)a ili nosioca odobrenja)
NOMENKLATURANOMENKLATURA LEKOVALEKOVA
LEKOVI I LEKOVI I ATCATC KLASIFIKACIJAKLASIFIKACIJA•• ATCATC (eng. Anatomical Therapeutic Chemical – anatomsko terapijsko hemijski)
klasifikacioni sistem za humane lekove, prihvaćen od SZO.
• U ATC Indeksu za humane lekove imena preparata imaju pripadajući KOD (ŠIFRU) od sedam slovno-brojčanih znakova, koji karakterišu pet nivoa klasifikacije.
• Lekovi za humanu upotrebu klasifikovani su prema glavnoj terapijskoj primeni u 14 glavnih anatomskih grupa (prvi nivo označen je velikim slovom:A,B,C,D,G,H,J,L,M,N,P,R,S,V)
• Drugi i treći nivo bliže odreñuju mesto leka u terapiji (glavna terapijska grupa i terapijska podgrupa)
• Četvrti nivo označava hemijsko/terapijsku podgrupu
• Peti nivo odreñuje pojedinačnu hemijsku supstancu, tj. INN ime leka/aktivne supstance.
npr. B03AA07
ATC KLASIFIKACIJA RAZVRSTAVA LEKOVE DO INN, ODNOSNO GENERIATC KLASIFIKACIJA RAZVRSTAVA LEKOVE DO INN, ODNOSNO GENERIČČKOG KOG IMENA, U ZAVISNOSTI OD INDIKACIONOG PODRUIMENA, U ZAVISNOSTI OD INDIKACIONOG PODRUČČJA PRIMENE. JA PRIMENE.
38
NomenNomenkklaturlaturaa
PrefixPrefix--OSNOVAOSNOVA--SufixSufix
broj C atoma vrsta (klasa) jedinjenja
broj, položaj supstituenata
IUPAC:
FG FG –– HEMIJSKA NOMENKLATURA LEKAHEMIJSKA NOMENKLATURA LEKA
FUNKCIONALNE GRUPE
alkil, alkoksi, halogeni - kao supstituenti pojavljujuse u prefiksu
funkcionalne grupe (pi-veze, alkohol, aldehid, keton, karboksilne kiseline) odreñivaće sufiks osnovnog niza.
Ukoliko je više od jedne funkcionalne grupe prisutno poštuje se prioritet.prioritet.
Grupa najvišeg prioriteta odreñuje sufiks. Ostale grupe se uklapaju kao deo prefiksa.
Napomena: nezasićene (pi veze) u osnovnom nizu se uvek navode kao sufiks.
39
FUNFUNKCKCIONALIONALNENE GRUPGRUPEEPOREDAK PO OPADAJUPOREDAK PO OPADAJUĆĆEM PRIORITETUEM PRIORITETU
1 karboksilna kis. -COOH
2 sulfonska kis. -SO3H
3 estar -COOR
4 kiselinski hlorid -COCl
5 amid -CONH2
6 nitril -CN
7 aldehid -CHO
8 keton -CO
9 alkohol -OH
10 fenol -OH
11 tiol -SH
12 amin -NH2
13 etar -OR
14 sulfid -SR
FUNFUNKCIONALNAKCIONALNAGRUPGRUPAA FORMULAFORMULA
FUNFUNKCIONALNAKCIONALNAGRUPGRUPAA
FORMULAFORMULA
COOH COOH
OH
BENZOEVA KISELINA SALICILNA KISELINAbenzenkarboksilna kiselina 2-hidroksibenzoeva kiselina
ASKORBINSKA KISELINA (VITAMIN C)(R)-5-[(S)-1,2-dihidroksietil]-3,4-dihidroksi-5H-furan-2-on
COOH
O CH3
O
ASPIRIN2-acetoksibenzoeva kiselina
O
O
HO OH
HC
CH2OH
OH
PRIMERIPRIMERI
11 22
40
N
N
O
OO
H
H
C2H5
C2H5
N
N
O
OO
H
H
C2H5
C6H5
BARBITON FENOBARBITON5,5-dietil-1H,3H,5H-pirimidin-2,4,6-trion 5-etil-5-fenil-1H,3H,5H-pirimidin-2,4,6-trion5,5-dietilbarbiturna kiselina (Veronal) 5-etil-5-fenilbarbiturna kiselina (Luminal)
N
N
OH
O2N CH3
METRONIDAZOL
2-(5-nitro-2-metilimidazol-1-il)etanol
N
N
N NH2
NH2
O
MINOKSIDIL6-(piperidin-1-il)pirimidin-2,4-diamin 3-oksid
11
22
11
H3C
N
O
N
Cl DIAZEPAM 7-hlor-1-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
HN
CH3
OH
CH3
,HCl
EFEDRIN-HIDROHLORID,hidrohlorid (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol
OH3C
HN CH3
O
FENACETIN, N-(4-etoksifenil)-acetamid
N
N N
N
O
H3C
O
CH3
CH3
KOFEIN1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion
HO
NH
CH3
O
PARACETAMOL
N-(4-hidroksifenil)acetamid
1122
33
41
N
N
OCH3
H3CO
H3CO
NH2
NH2
TRIMETOPRIM
2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil)pirimidin
NN
(CH3)2N CH3
O
4-dimetilamino-2,3-dimetil-1-fenil-3-pirazolin-5-on
CH3
AMINOFENAZON, AMINOPIRIN
COOC2H5
NH2
ANESTEZINetilestar 4-aminobenzoeve kiseline
NN
CH3
O CH3
Natrijum-1-fenil-2,3-dimetil-3-pirazolin-5-on4-metilaminometansulfonat
NCH3
NaSO3H2C
H2O
METAMIZOL-Na
NN
H3C
OO
OO
Cl
N
N
ClH
KETOKONAZOL cis-1-acetil-4-[4-[[(2RS, 4SR)-2-(2,4-dihlorfenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]fenil]piperazin
HN
Cl
Cl
COONa
DIKLOFENAK-Na
natrijum-2-[(2,6-dihlorfenil)amino]fenil]acetat
42
N
CO
HN N C
HR
N
CO N N
R1
R2
R3
N
CONHNH 2
IZONIAZID hidrazid izonikotinske kiseline, hidrazid piridin-4-karboksilne kis.
Hidrazoni izoniazida
Hidrazidiizonikotinske kiseline
NO NH2
O
H3C
CH3
CH3
+X -
KARBAHOL
(2-hidroksietil)trimetilamonijum hlorid karbamat(holin hlorid karbamat)
O
H2NO2S
ClHN
COOH
FUROSEMID
BUMETANID
5-(aminosulfonil)-4-hlor-2-[(2-furanilmetil)-amino]benzojeva kiselina
3-(butilamino)-4-fenoksi-5-sulfamoilbenzojeva kiselina
C6H5O
HNC4H9
COOHH2NO2S 16
5
4
3
2
N
NCl
H2N NH2
NH
O NH
NH2
1
2
3
4
5
6
CNH
R NH2
AMILORID
N-amidino-3,5-diamino-6-hlor-pirazinkarboksamid
43
1
OH
O2N
HN
O
Cl
Cl
OH
2ααααββββ*
*
N N
SCH3COHN SO2NH21
2
HLORAMFENIKOL
2,2-dihloro-N-[αR, βR]-β-hidroksi-α-hidroksimetil-4-[nitrofenil]acetamid
N-[( 5-aminosulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)]-acetamid
O
CH3
H3C
H
SCOCH3
O
O
H H
12
3 45 6
7
8
9
10
1911
12
18
14
13
15
1617
20
21 22
SPIRONOLAKTON(ALDAKTON)
7 α-(acetiltio)-17β-hidroksi-3-okso-pregna-4en-21-karboksilne kiseline-γ-lakton
ACETAZOLAMID
CAS nomenklaturaCAS nomenklatura (obele(obeležžavanje i formula I),avanje i formula I),primenjena nomenklaturaprimenjena nomenklatura (obele(obeležžavanje i formula II).avanje i formula II).
biciklibicikliččni heterociklus,ni heterociklus, penampenam,, sastoji sastoji se se od od azetidinonaazetidinona (prsten A) i (prsten A) i tiazolidinatiazolidina (prsten B).(prsten B).
(I)(I)77--oksookso--44--tiatia--11--azaaza--biciklo[3:2:0]heptan biciklo[3:2:0]heptan
(II) 7(II) 7--oksookso--11--tiatia--44--azabicikloazabiciklo--[3:2:0]heptan[3:2:0]heptan
7
65
4
3
21N
S
O
7
6 5
43
2
1
N
S
O
AA BB
44
N
S
O
CH3
CH3
COOH
NHC
O
CH2
penicilin G(benzilpenicilin)
[2S-(2α, 5α, 6β)]-3,3-dimetil-7-okso-6-[(fenilacetil)amino]-4-tia-1-azabiciklo [3.2.0]heptan-2-karboksilna kiselina
∗
N
∗
∗
S
OH COOH
CH3
CH3
H H
NH
CR
O
PRIMERI ZA VEŽBANJEDODATAK PREDAVANJU
45
1
23
456
7
8
910 11 12
12a
OH OHO O
CONH 2
OH
N
OHHH
H 3C OH
H 3C CH 3
tetraciklin
PRIMER: Identifikujte funkcionalne grupe u molekulu tetraciklina
4α-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,6,10,12,12a-pentahidroksi-6-metil-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid.
OO
O
H
H
H3C
CH3
OH
H2CHO
H
a) Zaokružite i imenujte prisutne funkcionalne grupe u prikazanom jedinjenju. b) Objasnite stabilnost ovih grupa u vodi, rastvorima kiselina (HCl) i baza (NaOH).
PRIMERPRIMER
46
OO
O
H
H
H3C
CH3
OH
H2CHO
H
HO
HOOOH
HH2CHO
H
HH3C C CH3
O
+
H/H2O
OO
COH
H
H
H3C
CH3
H
O
CH2OHH2O/H /OH
OO C
OH
H
H
H3C
CH3
OH
O
CH2OH
O2/H2O
keton alkohol
karboksilna kiselina
aldehid
Ketal je stabilan u vodi, vodenobaznoj sredini i u prisustvu kiseonika. Ketali su nestabilni u vodenokiseloj sredini i podležu hidrolizi do ketona i alkohola.Hemiacetal je nestabilan u vodi, baznoj i kiseloj sredini i uravnotežuje se sa aldehidom.
• Strukturni oblik sulfanilamida, za koji se može predvideti da će biti rastvorljiv u vodi. • Tip(ovi) hemijskih veza sa pojedinim FG koji omogućavaju vezivanje vode.
H2N S
O
O
NH2
Sulfanilamid
H2N S
O
O
NNaOH
HNa
Ion-DipoleBonding
H2N S
O
O
NH
OH H
OH H
Sulfonamidni anjon vezuje vodu preko jon-dipol veza
Jon-dipol veze
kisela sulfonamidska grupa
rastvorljiv u vodi
47
OH
N O2
Cl
OH OH
C H3
H3C
OH
Cl
OH
NH2
H3C
A B C D E
Sledeća jedinjenja poreñajte po rastućoj kiselostiPRIMER :
HO
COOH
COOH F
F
COOH1
2
3
4
PRIMER : Poreñajte funkcionalne grupe (označene brojevima) u datomjedinjenju po opadajućoj kiselosti.
C
S
OH
CH2
OOHO
ONC
S
CH2
CH2
CH3
CH3
O O
NH2
S
S
O
O
O
HO
HN
O
CH3
PRIMER:Identifikujte FG u prikazanom jedinjenju i objasnite koje od njih su kisele, bazne ili neutralne. Prikažite poredak FG po rastućoj kiselosti.
48
VEVEŽŽBANJE:BANJE:
Identifikujte sledeća jedinjenja kao kisela, bazna, amfoterna(na osnovu prisutnih kiselih i baznih funkcionalnih grupa) ili neutralna. Zaokružite funkcionalne grupe koje su odgovorne za kisele/bazne osobine jedinjenja.
PRIMERI ZA VEŽBANJE
H3CN
HN NH2
CH3
NH NH
HN N
N NH2
NH2CH3
H3CO
H3CO
OCH3
S
H2N NH2
O O
49
N
S NH2
CH3
PRIMERI: OznaPRIMERI: Označčite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i ite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i objasnite njihove objasnite njihove kiselinskokiselinsko--bazne osobinebazne osobine
NH
HN
SH3C
OO
N
O
N
N
HN
CH3
CH3
N
S
O
37
HN
H H
C
C
O
C
OC
O
NH2N
OCH3
O
OO
OC
CH3H3C
O
50
HNO
HN
NH
NH
HN
HN NH2
OO
NH
NH
NH
O
H2N
OOH
O
NH
NH2
O NH2
H
OHCH3
ON
O
Cl
Cl
H
H H
PRIMERI: OznaPRIMERI: Označčite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i ite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i objasnite njihove objasnite njihove kiselinskokiselinsko--bazne osobinebazne osobine
O
I
I
HO
I
I
CH2 CH∗∗∗∗
NH2
COOH
N
S
O
123
45 7
HN
H H
COOH
C
O
C
OC
O
CH3N
OCH3
N
S
α
H2N
3
HN
ClOO
O CH3
ONH2H3C
H3COH2N
HN NH
NH2
OCOOHHN
O
H3C
HO
HO
OHH
HN
NH2HN
51
OH3C
OH
CH3
O
CH3
O
O
OH
CH3H3C
OHH3C CH3
O OHCH3
OCH3
OHO
N
H3C
CH3
CH3
CH32'
1 3
5
9
O
612
1'
1'
2'N
CH3
O
N NH
S
NH2
O O
H2N
NH
NH2
NH
HN
HN
NH NH
HN
(CH2)6
HN
HN
HN
NH NHClCl
PRIMERI: OznaPRIMERI: Označčite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i ite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i objasnite njihove objasnite njihove kiselinskokiselinsko--bazne osobinebazne osobine
N
S
O
37
HN
H H
COOH
C
O
C
OC
O
NH2N
OCH3
O
α
52
KORIKORIŠŠĆĆENA LITERATURAENA LITERATURA● Thomas L. Lemke
Review of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.
● Donald CairnsEssentials of Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Press, 2002.
● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, second edition, 2001.
● David A. Wiliams, Thomas L. LemkeFoye‘s Principles of Medicinal ChemistryLippincott Williams & Wilkins, fifth edition, 2002.
● Gareth Thomas, Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, 2002.
● Thomas Nogrady, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, 2nd ed., 1988.
● Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2005.
● Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.
● Vujić Z, Brborić J, Čudina O, Erić S, Ivković B , Vučićević K, Marković B, Priručnik za praktičnu nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, 2004.
● Maysinger D, Žanić-Grubišić T, Kemijske osnove biotransformacije lijekova, Školska knjiga, Zagreb, 1989.
● Rendić S, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Sveučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/2006.
PREPORUPREPORUČČENA LITERATURA ZA STUDENTEENA LITERATURA ZA STUDENTE
● Thomas L. LemkeReview of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.
● Donald CairnsEssentials of Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Press, 2002.
● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, second edition, 2001.