TEMA DE REVISIÓN

TUMORES ESTROMALES GASTROINTESTINALESEugenio Americo Palomino Portilla*.

El concepto de Tumor Estromal Gastrointestinal(GIST), ha sido introducido hace relativamente pocosaños y es uno de los campos en la patología gastrointes-tinal de mayor desarrollo e investigación en la actualidad.Interesantemente, sus características peculiares incluyentodo un abanico de conceptos sobre histogénesis, inmu-norreacción, conducta clínica, pronóstico, alteracionesgenéticas puntuales, terapeútica y otras que se investi-gan en la actualidad y que, sin duda, seran de gran im-pacto en los próximos años.

La relativa novedad del concepto trae, lógicamente,interrogantes que deben intentar aclararse. Por ejem-plo, el nombre mismo plantea algunas disquisiciones. Sesuele intercambiar los conceptos de estroma y mesén-quima, no siendo sinónimos necesariamente. El estromaes definido como el componente histológico no funcio-nante de un órgano"quevdé"briQqa sostén al componen-

te realmente funci~hante, lIamadO~~~é9~uima. Un buenejemplo al azar, s~{ía el páncreas,:'~p d~nde los acinospancreáticos (compo:pent~ex~CI1i~

" I +islotes de Lan-gerhans (componente,eriCJócrino rentan el parén-quima, mientras que los tabiqUeS

.

. . tivos, constituí-dos por fibroblastos, colágeno y v" anguíneos, cons-tituyen el estroma(l).

En cambio, el concepto de m~~~nqUima COrr~§p(:)Il-de al tejido embrionario que se creí~ de OexcIÚsiva='mente del mesodermo, la capa g~r" edia del em-brión. Actualmente se sabe qu~ aunque casi todo elmesénquima es mesodérmico ~.n'su origen, en la regióncefálica una parte de él deriv~ de la cresta neural. Elmesénquima se caracteriza pornvuna poblaci' de célulasestrelladas, muy espaciadas ~htre sí, qu nen débil-mente y presentan largos procesos cl oplasmáticps de

interconexión, estando ad as, in1rrsas en una'sy~~tancia gelatinosa intersticial orta. Todas las células ¿léltejido conectivo laxo deriva directa+O,indirectamentede las células del mesénquim mbrionari

Ahora, es necesario expon éjlgunas característicasimportantes de unas células que hahicpbrado inusitadaimportancia en la patología digestiva, nÓSólotUh1oFc'lI;sino también funcional. Estoy refiriéndome a las CélulasIntersticiales de Caja!.

CÉLULAS INTERSTICIALES DE CAJAL (CIC):

Fueron descritas a inicios del siglo pasado, por Santia-go Ramón y Cajal(3),como una red de células fusiformesen varios órganos y lugares, incluyendo redes adyacen-tes a las capas musculares intestinales, las cuales aparen-taban estar inercaladas entre las fibras nerviosas y el mús-culo liso. Por muchos años, no hubieron métodos defini-tivos para su identificación y hubo gran debate sobre susfunciones y estirpe, proponiéndose que eran tipos deneuronas, glía, músculo liso modificado o fibroblastos.

Actualmente existe un consenso relacionado a lascélulas intersticiales de Cajal (ClC) asociadas al músculo* Médico Asistente. Departamento de Anatomía Patológica HNERM.

EsSalud.

liso del tracto gastrointestinal. Estas células estan consis-tentemente localizadas en regiones en donde la activi-dad rítmica muscular es generada. Estan conectadas alos leiomiocitos (células musculares lisas) mediante unio-nes gap y adecuadamente cercanas a los axones de lasneuronas motoras entéricas. Estos hechos sugieren quelas CIC estan involucradas en la generación de la activi-dad eléctrica muscular (función marcapaso), o en la con-ducción/coordinación de la actividad entre las célulasmusculares. Se ha demostrado actividad eléctrica espon-tánea de las ClC aisladas, las cuales generan despolariza-ciones eléctricas en forma de ondas lentas(4).Se conside-ra entonces, que las CIC son Células Marcapaso(S),peron todas, solo un grupo restringido.

Otíenerln:fu@sipn desconocida o se en-cargaría inhibición de%'n~lJrotransmisores.Dentrode éste con epto, las CIC poseeil{guanilil ciclasa soluble,!~I receptor para el neurotransmisor:ínhibidor Oxido nitro-59.(ON). Tambien el receptor NKl p~ra la sustancia P,defuñ¡¡¡iónexcitatoria. Se ha reportado ¡'Queen animales deexpe~imentación con CIC dañadas, 1a.¡IJransmisióninhibi-

toria,i~ependiente del ON está reducJda. Algunos traba-jos describen que los transmisores de¡¡!asneuronas moto-",rasi~ntéricas pueden actuar directan1~nte sobre el mús-cy!p*IiSO del tracto gastrointestinal. ."fntonces, al menos

.una parte del control podría estar m~diada por las CIC, yesto podría variar de región a regió@!deltracto digestivo.De lo que no hay duda, es que la§:!'CICestan fuertemen-te involucradas en los mecanismp~igeneradores o regula-dores de la motricidad digestiv

Histogénicamente, las CTtdj~oseenun origen mesen-quimal y se diferencian d;;~~. ~na célula precursora co-mun intestinal, la cual.,!:<3mbienda origen alas célulasmusculares lisas(7).~avfá'jlaen el desarrollo de las CICse ha

.relacionadoa..laienfermedad de Hirschprung y la esteno-ntji(8). Igualmente, las CIC se consideran

implicadas e~ñd~§órdenesde la motilidad tales como pseu-do-obstrucción a:WPJoblemasfuncionales.

Eñit~§YID~Q,..19$ClCforman parte integral de la pa-tofisiologíá de las funciones motoras intestinales, comocélulas marcapaso, controladoras de la peristalsis, con-tracción muscular y posiblemente como mediadores deneurotransmisores(9). Se les ha descrito similitudes conlos fibroblastos, leiomiocitos y fueron consideradas comoparte del Sistema Nervioso Entérico. Sin embargo, nomigran con las células nerviosas y se desarrollan del me-sénquima intrínseco.

Dentro de sus características genéticas, las ClC po-seen el C-kit (CD-117) ligando del Factor de Células Stem(Steel), SCF.La interacción kit-SCF es limitada en su ex-presión, a las ClC, células germinales, células stem de lamédula ósea, melanocitos, mastocitos, siendo requeridapara su maduración. Dentro del tracto gastrointestinalsolo se encuentra en ClC y mastocitos. El e-kit está pre-sente en precursores comunes de leiomiocitos y ClC. Losleiomiocitos perderán el e-kit, persistiendo en las ClC. Porlo tanto, las CIC serán inmunorreactivas para el anticuer-po CD-117.

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Enfermedades del Aparato Digestivo Volumen 6 -Número 2 ABRIL -JUNIO 2003

Inmunorreacción de componentes normales de la pared intestinal

* Muscularis mucosae y muscular propia.

Morfológicamente, las CIC son células uninucleadascon un citoplasma que contiene gran número de mito-condrias, reflejo de su alto índice metabólico. Ultraes-tructuralmente, presentan rasgos mioides: abundantescaveolas, retículo endoplasmático liso, abundantes mito-condrias y filamentos delgados e intermedios, con au-sencia de filamentos grues stas características varíanalgo en las distinta .. 'as

~~íC;'en relación ala capa muscular. abundantes ~Ye .<de superficierelacionadas con e tículo endoDláslfi ndican un ac-tivo transporte de

Considerando su ubicación, se

Fig. 1.- Esquema que muestra la ubicación de algunosgrupos de Cle.

Existen variaciones morfológicas entre las Cle. Lasasociadas al plexo mioentérico se caracterizan por largosprocesos de ramificación dicótoma que constituyen re-des celulares independientes del plexo nervioso y formanmuchas uniones gap en sus extremos. Al microscopio elec-

trónico son similares a los fibroblastos y carecen de lámi-na basai. Dentro de la capa muscular circular, las CIC es-tan asociadas cercanamente con finas bandas nerviosas,sq..forma puede ser bipolar o estrellada, dependiendo del

róhi~on, el qY~i.gL~(;.UE¡;~iji:I.~sfibras nerviosas a ,las ,qu:estan aS9C1adas: Forman UnlO gap con los lelomlocl-tos. Se conectan entre sí y con ras células por aposi-

ión cercana y contactos interme .10S.

MALES GASTROINTESTINALES

istqri!;9m~Qt~!9s tumores mesenquimales primariosgastrointéstinales fueron clasificados como leiomiomas,leiomiomas celulares o leiomiosarcomas, y los tumores conrasgos epitelioides fueron designados como leiomioblas-tomas o leiomiosarcomas epitelioides, siendo clasificadospor la OMS y AFIP bajo el rubro de Tumores estromales/musculo liso(l1).Sin embargo estudios de microscopíaelec-trónica en la década de 1960 demostraron una carenciade diferenciacion muscular lisa en los llamados «Ieiomio-mas gastricos». Mazur y Clark encuentran que éstos tu-mores son S-100 negativos y que ultraestructuralmenteno tenían características de leiomiocitos. Proponen en-tonces la designación de «tumores estromales gástricos»,lo cual se amplia luego a otros tumores intestinales, deri-vando en el concepto GIST. En líneas generales, el térmi-no GIST fue introducido para designar un grupo histogé-nicamente neutral y el mas grande, en donde no se ve-rificaba origen neurogénico o muscular (12).Posteriormen-te, se adiciona el hecho que éstos tumores poseen laexpresion inmunohistoquímica del c-kit.

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ac + + +

Muscular* + - - + +

Músculo vascular + - - + +

Ganglionervioso + +/- - - - + + +

Célulasde Schwann,nervios + - - - - + + +

Mastocitos + +

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Definición.-

Los GIST se definen como Tumores mesenquimalesde células fusiformes, epitelioides y ocasionalmentepleomórficos, primarios del tracto gastrointestinal, queexpresan el c-kit. Esto excluye específicamente los tu-mores reales de músculo liso, schwanomas y neurofibro-mas. Otros tumores que pueden expresar c-kit raramen-te entran en el diagnóstico diferencial, como melanomametastásico, angiosarcoma, carcinoma de células peque-ñas pulmonar, sarcoma de Ewing, mastocitoma y semino-ma(13).

Histogénesis de los GIST.-

Se postula que derivan de las CIC, ya que éstas ex-presan c-kit y poseen similitudes ultraestructurales. Otraposibilidad es que los GIST deriven de células stem primi-tivas que pueden diferenciarse ya sea en CIe o en leio-miocitos. Entonces, los GIST tambien podrian ser consi-derados tumores derivados de células precursores comu-nes mesenquimales intestinales. Esta ultima hipótesispodria explicar que los GIST puedan originarse fuera deltracto gastrointestinal, pqr~jemplo, en el omento omesenterio(14) .

Epidemiología.-

Se considera qJ~.'..la<inCienCla cj~ 10-20casos/mi-lIón, de éstos, 20-30% de los cas sison malignos. Enrelación a la edad, hay predominio! pbr mayores de 50años(lS), con una media de 55-6$Xélños. Son raros enmenores de 40 años y muy raros énniños. En cuanto alsexo, hay leve predominancia mascqlina.

Ubicación.-¡ "

Preferentemente en estómélgo 60-70%, seguido porintestino delgado 20-30%, cqlon-recto 5% y esófagomenos del 5%. Raros en orry~nto y mese::p~~rio(14).Enuna serie, se reportó la sigui~(;te distribuciÓn de.casos:

1° Estómago

2° Intestino delgado

3° Intestino grueso

4° Omento, mesenterio

5° Esófago

6° Peritoneo

Presentación clínica.-

Algunos GIST pequeños, generalmente los tumoresque miden menos de 2 cm, son hallazgos incidentales,durante cirugía, endoscopía o radiología. El cuadro clínicodepende del tamaño tumoral y lugar de presentación.

Los casos sintomáticos esofágicos suelen debutar condisfagia o tumor mediastinal. Los tumores gástricos sinto-máticos presentan dolor vago superior (50-70%) y san-grado (20-50%). Los tumores intestinales debutan condolor, sangrado o signos de obstrucción. Los casos colo-rrectales con hemorragia digestiva baja, perforación, do-lor, obstrucción o una combinación de los anteriores.

La mayoría de GIST son benignos. Los casos de GISTmalignos (10-30% del total) suelen ocurrir en pacientesmas jóvenes. En cualquier ubicación, un GIST palpable es

mas probable que sea maligno(16).La mayoria de GISTesofagicos y rectales son malignos y fusocelulares.

Macroscopía.-

La forma suele ser redondeada, lobulada o multilobu-lada, de bordes bien definidos, color blanquecino, parcialo predominantemente extramurales, centrados en la sub-mucosa, muscular propia o ambas. La ulceración mucosaes frecuente. Al corte seriado, no hay protrusión, la su-perficie es de aspecto lobulado, a veces granular, confrecuentes áreas de hemorragia, necrosis y, raramente,cambios quísticos. No tienen la característica macrosco-pía de los tumores de músculo liso, es decir, superficiearremolinada y protruyente al corte.

Fig.3.- Ulceración gástrica cau~da por un GIST.«

Fig. 4.-Superficie de corte de la lesón anterior: patrónnodular y granular, con ulceración mucosa. Necrosis y

hemorragia central.

Microscopía.-

Una de sus principales características, es que los GISTson histolóoicamente diferentes de los leiomiomas, leio-miosarcomas y schwannomas, destacando entre otrascosas, por ser mucho mas celulares. Ademas tienen me-nor eosinofilia citoplasmática, lo cual es reflejo de su me-nor contenido en filamentos citoplasmáticos. El patrónhistológico predominante corresponde a células fusifor-mes, epitelioides o en combinación, configurando un pa-trón organoide. El espectro histológico incluye variantes

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con sábanas sólidas, disposición fascicular o estoriforme,patrón de núcleos en empalizada que recuerdan a tumo-res de la vaina del nervio, disposición alveolar en gruposcelulares similares a tumores neuroendocrinos, o ejem-plos con prominente vacuolización citoplasmatica, patronmixoide o hialinizaciónfocal/extensa(l7). La ulceración dela mucosa suprayacente es habitual.

Fig. 5.- Histología u~pal,enJGIS1:.combinación de célulasfusiformesy otras de aspec;to.eDitelioide.

La histología d~..... los GIST..beni~J~s sualmente co-. M""" ""","..'

rresponde a grupos de células fusifo , con citoplasmafibrilareosinofílicoo pálido, con pocajv ,ación en forma ytamaño, dispuestas en remolinos oJa ículos largos, connúcleoS"uniformes, y escaso o nulO.~onteo mitótico.

A veces, vacuolas perinucleares. que indentan el nú-cleo en un polo. Se encuentra necrosis en pnbUénpOricentaje, dependiendo usualmenteRdeltitámaño, siendouna necrosis de coagulación, dej~hdo ver células fantas-ma (<<ghostcells»). El crecimieJ)to de los bordes del tu-mor suele ser de tipo expansiyp.

El espectro histológico d~i!IlosGIST, §peleisvariar enrelación a las diferentes ubic~éiones, p9riejemplo, en loscasos gástricos predomina el! patrónge células fu§ifor-mes (70-80%), con leve a r]1oderad6 colágeno intersrcial. A veces con patrón en eq,palizad~similar a tumonschwannianos, otros muestra~'Ivacuoliiáci9~ perinuclea~1Ademas, el patrón epitelioide;i'Iiquecorresponde,ali20-30%; otros con patrón sólido ofnI?,oide yocasionalmen-te patrones parecidos a paragangIiOmaO,carcinoides.

Los GIST pequeños del intestino delgado, gene-ralmente fusiformes. Los casos benignos suelen presen-tar fibras de colágeno extracelular espiraladas, llamadasfibras eskenoides, basadas en su apariencia ultraestruc-tural filamentosa(l8).Los casos en colon y recto casi siem-pre son fusocelulares.

Uno de los criterios mas importantes a definir por elanatomopatólogo, se refiere a la benignidad o malignidadde éstos tumores. El grado de celularidad y cantidad dematriz extracelular varía en los casos benignos y malig-nos. El pleomorfismo nuclear es común. En líneas gene-rales, predomina la alta celularidad, la pérdida de la rela-ción núcleo/citoplasma, la presencia de células bizarras,pleomórficas , con citoplasma de mayor eosinofiliay mito-sis evidenciables por campos de gran aumento (CGA).Muchos semejan leiomiosarcomas. Se puede observar unpatrón de crecimiento infiltrativo, con invasión de tejidosadyacentes e incluso compromiso ganglionar satélite. El

pleomorfismo nuclear, no obstante muy notorio a veces,no es patognomónico.

CRITERIOSDEMALIGNIDAD:

a) Mitosis >5/50 CGA.

b) Tamaño> 5 cm.

c) Necrosis tumoral.

d) Pleomorfismo celular.

e) Densidad celular.

f ) Invasión definida a pared o vasos.

Los signos de malignidad mas confiables son metás-tasis mesentérico-epiploicas, peritoneales o invasión aórganos adyacentes. El conteo mitótico, alta celularidad,escasez del estroma, necrosis de coagulación, son aso-ciados a conducta maligna. Appelmann, basándose en elconteo mitótico (número de mitosis/campo de gran au-menJ9)y el tamaño tumoral, definió algunos criterios para

definir'l~. natu~9'ezabehignqi9 no de éstos tumores:i%

Malignas' :

Borderline :

>5 mitosis/~PCGA

<5mitosis/50C~A y >5cm

<5mitosis/50CG~ y <5cm.

Cond,..cta turnoral y factores pro,nósticos.-E;~un espectro de posibilidades eJ'Irelación a su ubi-

cacign. Los casos gástricos suelen se'.Fbenignos (3-5 ca-sq§1'benignos/1 caso maligno), mien,tras que la mayoríadé los casos esofágicos y rectales son malignos. Se con-sideran factores favorables el tamqDOpequeño (relacio-nado a excisión completa) y la baj~tasa mitótica «5mi-tosis/50 CGA), no obstante algyhos de estos casos hametastatizado. La calificación dé «potencial maligno in-cierto» se puede aplicar, reqUiriendo seguimiento cer-cano. En líneas generale~llos tumoresgástricossonmenos agresivos que Iq§Iintestinales con idéntica tasamitótica y tamaño.

,q§,Gl$JiCÓh"';~mitosis/50CGA se consideran ma-Ugnos;'Klos,9petienen mas de 50mitosis/50 CGAson de-signados de altqgrado de malignidad., teniendo el masalto riesgo de diseminación difusa intraabdominal y me-tástq~i§Depática, las.dos principales vias de su disemina-Clan. Las métástasrsoseas, pulmonares y a tejidos blan-dos son raras. Otros factores pronósticos clinicopatoló-gicos adversos son la aneuploidia, tamaño mayor a 5cm,necrosis de coagulación y alto porcentaje de positividadpara el Ki-67.

Evaluación del potencial maligno y pronóstico.-

Se considera casos de pronóstico favorable, cuandola ubicación es gástrica (opuesta a tumores mas dista-les), el tamaño menor de 5cm, una o ninguna mitosis por50 campos de gran aumento, índice de proliferacion bajo(con PCNAo Ki-67, menor al 10%), ausencia de infiltra-ción de órganos adyacentes y la dipoidía del ADN porcitometria de flujo. Una inmunorreacción al Ki-67 mayoral 10% se relaciona con conducta maligna. Sería el mejorpredictor histológico individual(l9). Obviamente, criteriosopuestos a los anteriores indican mal pronóstico. Algunosestudios consideran ademas a la edad menor, lo cual escontroversial.

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El tamaño igualo mayor a 5 cm y la tasa mitótica de2/10CGA o mayor indican riesgo de metástasis o recu-rrencia. A pesar de estas consideraciones, algunos tumo-res con tasas mitóticas muy bajas han causado metástasis.

Mutación del gen e-kit en los GIST.-

Elgen e-kit, localizado en el brazo largo del cromoso-ma 4 (4ql1-12, muy cerca de los genes del factor decrecimiento derivado de plaquetas y del factor de creci-miento epidermal), es casi siempre expresado en todoslos GIST.Este gen es el homólogo celular al del virus delSarcoma felino, (oncogene v-kit, que causa fibrosarcomamulticéntrico en el gato doméstico) y codifica una pro-teína receptora transmembrana con un componente in-terno de tirosin-kinasa. En condiciones normales, un li-gando externo, activa la tirosin-kinasa, la cual luego fos-forila otras proteínas en secuencia compleja, conducien-do a la activación de la maquinaria de la proliferación ce-lular<2O).

Hirota y cols fueron los primeros en describir muta-ciones en el exon 11 del gen c-kit(21).Ultimamente sehan descrito en los GIST,mutaciones «ahorrafunciones»del dominio extra membrana del e-kit, ya sea deleccioneso mutaciones puntuales en el exdn g, ~as mutacionesconducen a una activación tirosin-klnasa espontánea, li-gando-independiente(22). En casos de GISTfamiliares, sedetectó esta mutación tanto en los leucocitos como enlos GIST de dichos pacientes. Estos hallazgos se hanampliado, encontrándose que la mutación en el exon 11ocurre principalmente en 60 % de los GIST histológica yclínicamente malignos. El resto de las tumores mostraríanotro tipo de mecanismo patogénico o mutaciones en si-tios alternativos.

Posteriormente se han reportado e-kit mutado encasi la mitad de los GIST,aunque existen estudios quedemuestran frecuencias menores (15-31%). Estas mu-taciones son mas frecuentes en los tumores malignos.En casos sin la mutación del exon 11, se encontraronmutaciones en exones 9 y i3 (61%).La activación ligan-do-independiente del kit parece ser el mas fuerte candi-dato en la patogenia molecular de los GIST,y sería unblanco futuro para la terapeutica(13).

Inmunorreaeción en los Tumores Estromales Gas-trointestinales.-

Existegran cantidad de estudios que han fijado elperfilde reaccióninmunohistoquímicaen éstos tumores,el cuales mostradoa continuación:

- ElCD-117 (proto-oneogen e-kit): Es expresado (yfuncionalmente importante) en diversos tipos celula-res, tales como células stem hematopoyéticas, mas-tocitos, células germinales, melanocitos, algunas celu-las epiteliales y en las células intersticiales de Cajal(23).La positividad al CD-117 es citoplasmática, fuerte ygeneralizada, a veces con acentuación de membranao en la zona golgi. En los casos de patrón epitelioide lainmunoreaccion suele ser mas débil. Se refiere quehay expresión consistente de CD-117 en casi todoslos casos, independientes del patrón histológico, na-turaleza benigna/maligna y ubicación. Debe recordar-se que el CD-117 es negativo en fibromatosis, tumorfibroso solitario y sarcoma de Kaposi (éstos dos últi-mos positivos para el CD-34). Raramente hay que ha-

cer diagnóstico diferencial histopatológico entre és-tos, debido a la ubicación o conducta clínica. Es deinterés comentar que un buen grupo de tumores CD-117 (+) expresan alfa-actina, focaI o globalmente, in-teresantemente en relación proporcional inversa a lapositividad del CD-34. A veces con patrón «en mosai-co», es decir, áreas opuestas de positividad actina-positivas y CD34-positivas, en «tablero de ajedrez».

Fig. 6.- Inmunorreacción positiva para C-kit(CD-117).Positividad citoplasmática y refuerzo en membrana.

ElfCD-34: es una glicoproteína transmembrana de 115kd, inicialmente descrita en células progenitoras he-matopoyéticas,pero luego halladaen variostejidosyneoplasiaS<24).Miettinen dice: «la presencia de CD-34no define linaje, sólo sugiere sy naturaleza como pri-mitiva, una célula mesenquimal neutral probablemen-te relacionada a fibroblastos estromales» (25).Entrelos tejidos mesenquimales, tambien se presenta encélulas endoteliales, subpoblaciones de fibroblastos yen una variedad de neoplasias endoteliales y fibroblás-ticas, tales como Sarcoma de Kaposi, 50% de angio-sarcomas, dermatofibrosarcoma protuberans y Tumorfibroso solitario(26).Eltipo de inmunomarcaje es similar

~aldel CD-117.

Este CD-34 es positivo en 60-70% de los GIST,ma-yormente en casos esofágicos y rectales (casi 90% deellos). Incluso los casos malignos, son positivos en por-centaje similar (85%). Los GIST intestinales muestran lamas baja positividad al CD-34 (50%) ya sean benignos omalignos.

Debido al hecho de que los GIST comparten expre-sion del CD-34,CD-117y similitudes ultraestructurales conlas CIe, Kindblomy colaboradores propusieron que se debíacambiar el nombre de GIST por el de Tumores de CélulasMarcapaso Gastrointestinales (GIPACT:Gastrointestinalpacemaker cell tumors)(27).Esta idea no ha sido apoyadapor la mayoría de investigadores, mas aún, cuando elconcepto original está siendo revisado actualmente.

Se ha propuesto que la pérdida de inmunorreacciónpara CD-34y CD-117,podría identificarun subgrupodeGIST propensos a ser clínicamente malignos, obviamen-te, en unión a los tradicionales criterios histopatológicos.

- Vimentina: obviamente, en virtud de su naturalezamesenquimal(28) .

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Las actinas musculares, alfa actina: son expresa-das por los leiomiocitos de la muscular propia y de losvasos sanguíneos del tracto gastrointestinal. Los GISTmuestran positividad para alfa-actina en un 20-40%,y ésta reactividad es frecuentemente focal. Esta po-sitividad suele ser mayor entre los tumores del intesti-no delgado que en los casos gástricos.

Desmina: raramente positiva, usualmente limitada aaisladas y dispersas celulas tumorales. Se encuentrapositividad en un 5-10% de los GIST.

5-100: casi un 10% de los GIST muestran positividadnuclear y citoplasmática.

Keratina: extremadamente rara, en casos de GISTmaligno epitelioide, en celulas aisladas.

Enolasa Neuronoespecífica: es vista comúnmentepositiva en los GIST pero es inespecífica.

Tumores de Nervios Autonómicos Gastrointesti-nales (GANT) y su Interrelación con los GIST.-

Herrera y colaboradores, fueron los primeros en de-signar un grupo de J.umoreS:'if1t~?tinalesmalignospeque-ños como «plexosa~tomas»,con ba 'oscopía elec-trónica, en la cual $~ evidenciaba q ban comple-jos procesos celulai7~scon gr' leo denso, si-milar a los nervios áOtonómi stinales.

Entonces, los tumores fÓ~[I1almentedef1olTlillaGANT,son un subgrupo de tumo~~..?estromales con pro-minentes procesos citoplasmáticos7axqgqides, filamentosintermedios difusamente organizados,rTiTcrotúbulos'dis2persos y ocasionales gránulos de núcleo denso encontra-dos en la estructura bulbosa similar a una sinapsis. LasCICno poseen éstas estructuras, pero están íntimamenterelacionadas con estructuras neurales. Desde que Kind-blom reportó que 55 de 78 tumores kit (+) fueron inmu-norrectivos para marcadores neurales inespecíficos, seinduce que los tumores podrian lógicamente reflejar és-tos rasgos.

Últimamente, se ha propuesto que los tumores be-nignos o malignos con definida diferenciacion a músculoliso o neural deberian ser llamados por su nombre (esdecir, leiomioma, schwanoma, neurofibroma, ganglioneu-roma, paraganglioma y sus contrapartes malignas). Lostumores fusocelulares gastrointestinales sin evidenciadefinida, incompleta o totalmente carente de diferencia-ción muscular lisa o neural, pero que muestran positivi-dad para el c-kit, debieran ser llamados GIPACT(Gastro-

intestinal pacemaker cell tumors), basados en la similitudinmunohistoquímica y ultraestructural con el sistema delas CIC. El término GIST dedería permanecer para los tu-mores estromales sin ninguna clara diferenciación y sinexpresión del c-kit. Esta propuesta tampoco ha sido aco-gida con mucho entusiasmo por la comunidad científica yse espera el resultado de estudios en curso, para definirmejor éstos conceptos.

Como se dijo al inicio, el estudio de éstos tumores,es uno de los mas intensos y controversia les en la actua-lidad, resaltando como uno de los descubrimientos másútiles del mismo, el hallazgo de la mutación en el gen c-kit, el cual está siendo usado actualmente como blancopara el tratamiento farmacológico, complementario ob-viamente, de la resección quirúrgica, la cual es el trata-miento de elección en éste tipo de neoplasias.

tJ

Desde el punto de vista patológico, el anatomopató-aprovecha todas las características previamente des-; para un jonenfoqu~ en su estrategia diagnósti-

ca y la . n de benigriítlag,malignidado potencialmaligno I rto que ésta neoplfilsia trae consigo. LosTumores Estromales Gastrointestirláles continuaran sien-

:~M~entonces, un gran reto, que nabrá de depararnosa. nos dolores de cabeza a los mé~jcos de diversas es-pecJidades, que estamos involucra~..osen la patología

digeJva.

DECIMIENTOS:

A los Doctores Pedro Chacón y¡Jpanqui y AlejandroYábar Berrocal, mis jefes directq~¡ por el apoyo y cons-tante estímulo a mi trabajo elJ!'!éstaárea.

i/Eugenio Américo Palominopórtilla.

Correo electrónico: aDalominoDortilla@vahoo.es

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