tratamentul chirurgical În melanomul malign al … doctorat/rezumat... · 10.10 corelaţii dintre...
TRANSCRIPT
TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN
MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE
„GRIGORE T. POPA” – IAŞI
Facultatea de Medicină
Catedra de Chirurgie Plastică şi Microchirurgie Reconstructivă
Conducător ştiinţific:
Prof. univ. dr. Teodor Stamate
Doctorand:
Cristina Stănescu
2011
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
2
PARTEA GENERALĂ
CAPITOLUL I
1.1 Histologia pielii
1.2 Melanogeneză
CAPITOLUL II
2.1 Definiţia melanomului malign
2.2 Incidenţa
2.3 Răspândire geografică
CAPITOLUL III
3.1 Patogenie
3.2 Mecanisme imunologice
3.3 Factori de risc
3.3.1 Expunerea la soare
3.3.2 Fototipurile cutanate
3.3.3 Factorul genetic
3.3.4 Leziuni preneoplazice
3.3.5 Vârsta
CAPITOLUL IV
4.1 Forme anatomopatologice
4.1.1 Forma extensivă în suprafaţă
4.1.2 Lentigo malign
4.1.3 Forma acral lentiginoasă
4.1.4 Forma nodulară
4.1.5 Melanomul primitiv al mucoaselor
4.1.6 Melanomul malign desmoplastic
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
3
4.1.7 Melanoame maligne primitive multiple
4.2 Melanomul pediatric
CAPITOLUL V
5.1 Diagnostic clinic
5.1.1 Asimetrie
5.1.2 Marginile tumorale
5.1.3 Modificări de culoare
5.1.4 Dimensiunile şi suprafaţa tumorii
5.2 Diagnostic paraclinic:
5.2.1 Biomarkeri moelculari
5.2.2 Biopsia cutanată
5.2.3 Anatomie patologică
5.3 Biopsia nodulului santinelă
5.4 Evidenţierea metastazelor
5.5 Reacţii imunohistochimice
CAPITOLUL VI
6.1 Clasificare TNM
6.2 Stadializare
CAPITOLUL VII
7.1 Excizia largă
7.2 Tratamentul melanomului în funcţie de stadiu
7.2.1 Tratamentul în stadiul O
7.2.2 Tratamentul în stadiul I
7.2.3 Tratamentul în stadiul II
7.2.4 Tratamentul în stadiul III
7.2.5 Tratamentul în stadiul IV
7.3 Metode de acoperire
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
4
7.3.1 Plastie cu grefe de piele
7.3.2 Lambouri pediculate
7.4 Evidare ganglionară
7.5 Formarea metastazelor
7.5.1 Metastaze hematogene
7.5.2 Heterogenicitatea metastazelor
7.5.3 Metastaze limfatice
7.6. Recidiva locală
CAPITOLUL VIII
8.1 Chimioterapie
8.2 Radioterapie
8.3 Alte metode de tratament
8.3.1 Vaccinurile pentru melanom
8.3.2 Transferul adoptiv al limfocitelor reactive
8.4. Chemoprevenţia
8.5 Prognostic
PARTEA PERSONALĂ
CAPITOLUL IX
9.1 Motivaţia şi obiectivul studiului personal
9.2 Caracteristicile lotului studiat
9.2.1 Frecvenţa utilizării reacţiilor imunohistochimice
9.2.2 Cazuri deosebite
9.3 Factori prognostici
9.3.1 Localizare
9.3.2 Subtipul histologic
9.3.3 Prezenţa ulceraţiei
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
5
9.3.4 Nivel Clark
9.4 Metode de tratament
9.4.1 Excizia largă
9.4.2 Excizia venei satelite
9.4.3 Recidiva locală
CAPITOLUL X
10.1 Corelaţii dintre supravieţuire şi prezenţa metastazelor limfatice
10.2 Corelaţii dintre supravieţuire şi prezenţa metastazelor cutanate
10.3 Corelaţii dintre supravieţuire şi subtipul histologic
10.3.1 Corelaţii dintre supravieţuire şi prezenţa formei nodulare
1o.3.2 Corelaţii dintre supravieţuire şi forma extensivă în suprafaţă
10.3.3 Corelaţii dintre supravieţuire şi forma acral lentiginoasă
10.3.4 Corelaţii dintre supravieţuire şi lentigo malign
10.4 Corelaţii dintre supravieţuire şi marginile de rezecţie
10.5 Corelaţii dintre supravieţuire şi rezecţia venei satelite
10.6 Corelaţii dintre supravieţuire şi stadiul clinic
10.7 Corelaţii între supravieţuire şi dimensiunile tumorale
10.8 Corelaţii dintre supravieţuire şi prezenţa ulceraţiei
10.9 Corelaţii dintre supravieţuire şi metodele de tratament
10.10 Corelaţii dintre supravieţuire şi sex
10.11 Corelaţii dintre supravieţuire şi vârstă
10.12 Corelaţii dintre supravieţuire şi localizare
CAPITOLUL XI
Discuţii
Concluzii
BIBLIOGRAFIE
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
6
REZUMATUL TEZEI
DE DOCTORAT
COORDONATOR,
Prof. Univ. Dr. Teodor Stamate
DOCTORAND,
Dr. Cristina Stănescu
2011
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
7
Definiţia melanomului
Melanomul malign este una din cele mai agresive tumori maligne, cu o capacitate
ridicată de a metastaza pe cale limfatică şi sanguină. El se dezvoltă pe seama
melanocitelor sau a celulelor nevice şi îşi poate avea originea pe un tegument aparent
sănătos, dintr-un nev nevo-celular joncţional, nevi displazici sau dintr-un nev dermic sau
albastru.
Din punct de vedere al localizării, melanomul malign apare cel mai frecvent la nivel
cutanat, dar poate fi evidenţiat în orice ţesut ce conţine celule cu pigment melanic. La
sexul feminin s-au observat localizări predilecte la nivelul membrelor inferioare, iar la
sexul masculin la nivelul trunchiului.
Incidenţa
Melanomul malign reprezintă 5-7 % din totalul tumorilor maligne cutanate şi 1 %
din totalul tumorilor înregistrate. Melanomul malign constituie una dintre cele mai
agresive tumori cutanate prin comportamentul imunologic particular şi datorită
răspunsului diferit la metodele de tratament, având o incidenţă în continuă creştere în
ultimele decenii. Melanomul malign apare, în proporţie de 50%, prin transformarea
malignă a nevilor care se poate realiza spontan sau sub acţiunea unor traumatisme, a
radiaţiilor solare, a unor stimuli hormonali sau a unor factori genetici particulari [6].
Aproximativ 50%-70% din melanoamele cutanate sunt extensive în suprafaţă şi apar
frecvent pe nevi displazici. Forma nodulară reprezintă 10-15% din totalul melanoamelor
şi are o evoluţie foarte agresivă. Lentigo malign se întâlneşte în proporţie de 10-15% şi
apare frecvent pe zonele expuse la soare. Melanomul acral lentiginos reprezintă 5% din
totalul melanoamelor şi are o frecvenţă relativ egală la rasa albă şi neagră, întâlnindu-se
la nivelul palmelor, plantelor şi la nivel subunghial. Melanomul mucos se întâlneşte în
proporţie de 3% şi poate apărea pe orice mucoasă (conjunctivă, cavitatea orală, esofag,
vagin, uretră, mucoasa digestivă) [7].
Patogenie
Carcinogeneza prezintă trei faze (fig. 1):
iniţierea - determinată de o mutaţie genică, care alterează permanent
structura genomului
menţinerea modificărilor - care au determinat transformarea tumorală la
nivelul genomului
multiplicarea tumorală - prin creşterea instabilităţii genetice şi
transformarea în fenotip malign
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
8
Fig. 1 – Fazele transformării tumorale
Radiaţiile ultraviolete produc modificări caracteristice la nivelul acidului
dezoxiribonucleic (ADN), care sunt corectate prin mecanisme native. Eşecul procesului
de reparare al acestor secvenţe eronate permite propagarea lor în timpul replicării ADN.
Radiaţiile ultraviolete determină mutaţii la nivelul proteinei P53 specifică unei gene
tumorale supresoare. Pe lângă efectul mutagen, radiaţiile UV produc şi un efect
imunosupresiv prin afectarea celulelor Langerhans la nivelul epidermului şi stimularea
producerii unor subpopulaţii de celule T supresoare, scăzând abilitatea de a detecta şi de
a elimina celule mutagene [10].
Arsurile solare determină o reacţie inflamatorie locală, f iind un marker biologic
pentru doze mari de radiaţii ultraviolete, care penetrează melanocitele la baza
epidermului, în funcţie de gradul de pigmentare al epidermului (fig. 2). Expunerea
intensă la soare creşte riscul de transformare malignă, în timp ce expunerea cronică este
invers corelată cu apariţia melanomului. MM este rezultatul interacţiunii complexe dintre
genetică şi factorii de mediu. Două gene importante sunt implicate în patogenia
melanomului CDKN2A (ciclin-dependent kinază inhibitor 2A) întâlnită la 20-40% din
melanoamele familiale şi CDK4 (cyclin-dependent kinază 4). Polimorfismul receptorului
melanocortin 1 (MC1R) reprezintă cheia determinantă pentru răspunsul tegumentului la
radiaţii UV, fiind importantă şi la indivizii care nu provin din familii cu melanom [11].
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
9
Fig. 2 – Efectele radiaţiilor UV asupra epidermului
Modificările genetice oferă un avantaj competitiv celulelor mutante, dar
mecanismele normale de moarte celulară (apoptoză), pot elimina aceste celulele.
Rezistenţa la apoptoză este importantă pentru transformarea tumorală. Celulele
melanomului sunt rezistente la apoptoză prin creşterea expresiei inhibitorilor apoptotici
şi prin disfuncţia factorilor proapoptotici [11,12]. La pacienţii cu melanom avansat,
creşterea rezistenţei la apoptoză se asociază cu creşterea numărului de metastaze (fig.
3).
Serintreoninkinaza, proteinkinaza B şi factorul de transcripţie al factorului nuclear
kB (NFkB) joacă un rol important în controlul proliferării celulare, apoptozei şi
oncogenezei. Activarea NFkB de către factorul de necroză tumorală (TNF) joacă un rol
important în rezistenţa la apoptoză şi se asociază cu atipii în pigmentarea leziunii,
facilitând progresia melanomului [11,12].
Mutaţia Ras promovează rezistenţa la apoptoză, alterând creşterea şi proliferarea
celulară normală. Ea se întâlneşte şi în nevii congenitali, nevii displazici, fiind prezentă
din stadiile precoce. Calea pentru controlul creşterii celulare, reglarea apoptozei şi
răspunsul la UV este Ras-Raf-mitogen activated proteinkinase (MAPK) – extracelular
signal regulated kinase (ERK). B-Raf fac parte din familiile de serintreoninkinaze şi
activează proteinele Ras. Mutaţia B-Raf apare în stadiile precoce ale neoplaziei,
întâlnindu-se cu o frecvenţă ridicată în stadiile tardive. Pierderea fosfatazei şi tensinei
omologe de la nivelul genelor localizate pe 10q23 au fost implicate în proporţie de 30-
60% în melanomul sporadic. Codon 61 al N-Ras este o regiune favorabilă pentru mutaţia
în melanom ca rezultat al formării dimerilor de ciclobutan pirimide după expunerea la
UV. Mutaţia N-Ras este prezentă la 33% din cazuri, iar mutaţia B-Raf este prezentă la
66% din melanoame [13].
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
10
Fig. 3 - Patogenia metastazelor
Motivaţia şi obiectivul studiului personal
Melanomul malign reprezintă o patologie cu un prognostic nefavorabil care
metastazează rapid pe cale limfatică şi sanguină, uşor de diagnosticat, dar dificil de
tratat. În absenţa unui tratament curativ şi în condiţiile în care răspunsul la
chimioterapia standard, imunoterapie, radioterapie este foarte modest, speranţa de viaţă
a acestor pacienţi este foarte redusă, dacă sunt diagnosticaţi tardiv.
Pornind de la aceste considerente generale, alegerea temei de cercetare pentru
studiul doctoral are la bază încercarea de a găsi şi alte opţiuni terapeutice care ar putea
influenţa evoluţia şi supravieţuirea în melanomul malign. Studiul efectuat încearcă să
stabilească dacă asocierea rezecţiei venei satelite la protocolul terapeutic în
melanoamele localizate la nivelul membrelor poate influenţa evoluţia ulterioară şi
prognosticul, ameliorând rata de supravieţuire.
Au fost monitorizaţi pacienţii diagnosticaţi cu melanom malign localizat la nivelul
membrelor superioare şi inferioare, la care s-a realizat rezecţia venei satelite şi
limfadenectomie totală după excizia chirurgicală a tumorii primare. Studiul histopatologic
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
11
al fragmentului venos excizat a arătat absenţa infiltraţiei tumorale perivasculare şi
perinervoase.
În ciuda numeroaselor studii efectuate şi utilizării unor terapii inovatoare care
identifică şi controlează ţinte relevante prezente la nivel tisular, celular şi molecular,
rezultatele obţinute sunt nesatisfăcătoare, metodele noi de tratament nefiind însoţite de
ameliorarea prognosticului. Direcţiile de cercetare orientate către domeniul clinic arată
eficienţa diagnosticului precoce prin monitorizarea grupelor de risc, autoexaminare şi
informare adecvată.
Caracteristicele lotului studiat
Studiul s-a realizat pe 263 de pacienţi diagnosticaţi cu melanom malign în Clinica
de Chirurgie Plastică şi Microchirurgie Reconstructivă din cadrul Spitalului Clinic de
Urgenţe Iaşi, în perioada 2000-2008. Am întocmit fişe personale de cercetare pe baza
foilor de observaţie din arhiva spitalului, de unde am adunat datele clinice despre
pacienţi, iar datele despre caracteristicele tumorale au fost colectate din registrele
laboratorului de anatomie patologică. Pacienţii au fost separaţi în două loturi, în primul
lot au fost incluse persoanele diagnosticate cu melanom malign la nivelul membrelor la
care s-a realizat excizia venei satelite şi limfadenectomie după excizia tumorii primare,
iar în al doilea lot au fost incluşi ceilalţi pacienţi diagnosticaţi cu melanom malign la
nivelul membrelor, trunchiului, capului şi gâtului (dar la care nu s-a realizat excizia venei
satelite), şi ulterior prelucrarea comparativă a datelor obţinute.
Au fost folosite metode statistice descriptive pentru a evalua frecvenţa distribuţiilor
în funcţie de caracteristicile pacientului (vârstă, sex) şi în funcţie de caracteristicile
tumorale (localizare, subtipul histologic, nivel Clark, prezenţa ulceraţiei). Pacienţii au fost
ulterior urmăriţi în secţiile de oncologie, unde au fost monitorizaţi pâna la data decesului
sau până la data ieşirii din evidenţă (mai 2010 ), ceea ce a permis aprecierea exactă a
supravieţuirii. Deoarece marea majoritate a recurenţelor sunt detectate de pacienţi, ei se
prezintă la medic la primele simptome apărute dacă sunt atenţionaţi asupra lor. Pentru
depistarea metastazelor, pacienţii au fost monitorizaţi periodic prin utilizarea
radiografiilor toraco-pulmonare, ecografiilor abdominale şi, la nevoie, CT scan, PET scan
şi RMN. Se recomandă ca pacienţii cu melanom malign în stadiul I, să se prezinte la
control la 6 luni, timp de 2 ani; cei cu melanom în stadiul II să se prezinte la control la 4
luni, timp de 3 ani, iar pacienţii cu melanom în stadiul III-IV, să se prezinte la control la
4 luni, timp de 5 ani, după care controlul se face anual.
Am realizat analiza multivariată a supravieţurii relative (care estimează
supravieţuirea specifică afecţiunii) în funcţie de următorii factori prognostici: vârstă, sex,
localizare, subtipul histologic, nivelul Clark, afectare nodală, prezenţa metastazelor.
Supravieţuirea a fost evaluată folosind curba Kaplan-Meier şi modelul Cox (regresia
hazardului proporţional), pentru a prezenta riscul de deces în funcţie de prezenţa
factorilor prognostici. În studiu au fost incluse mai multe variabile, cum ar fi marginile de
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
12
rezecţie la 1-2 cm, la 2-3 cm, respectiv la peste 3 cm, mărimea tumorii, prezenţa
ulceraţiei, stadiul clinic.
S-a constatat că incidenţa a fost în creştere în ultimii ani.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Urmărind repartiţia în funcţie de sex, am constatat că frecvenţa este uşor crescută
la sexul feminin, 148 de cazuri (56,27%), faţă de 115 cazuri la bărbaţi (43,72%).
0
20
40
60
FEMEI
BĂRBAŢI
56
44
Repartiţia pe sexe
Incidenţa maximă a fost constatată între 40-60 de ani – 131 de cazuri (49,9%),
peste 60 de ani – 98 de cazuri (37,2%), iar sub 40 de ani – 34 de cazuri (12,9%)
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
13
010
2030
4050
peste 60 ani
sub40 ani
40-60 ani
37,2
12,9
49,8
Repartiţia în funcţie de vârstă
Din totalul melanoamelor, 51% au fost localizate la nivelul membrelor, din care
mai mult de jumătate aparţin membrelor inferioare, 30% la nivelul trunchiului, 19%
având alte localizări.
19
30
51
0
10
20
30
40
50
60
alte localizări trunchi membre
Repartiţia după localizare
La sexul feminin localizarea la nivelul membrelor a fost mai frecventă (57%),
decât la sexul masculin (43%), iar localizarea la nivelul trunchiului este mai frecventă la
bărbaţi. Localizarea la nivelul membrelor inferioare a fost în proporţie de 58%.
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
14
42%
58%
Repartiţia la nivelul membrelor
membre superioare membre inferioare
Frecvenţa melanoamelor depistate în funcţie de nivelul Clark a fost:
Clark I – 8 cazuri (3,04%);
Clark II – 56 de cazuri (21,3%);
Clark III – 102 cazuri (40,78%);
Clark IV – 73 de cazuri (32,76%);
Clark V – 24 de cazuri (12,44%);
Clasificarea melanoamelor în funcţie de apariţia pe tegument sănătos sau pe leziuni
preexistente:
0
10
20
30
40
50
nivele Clark
Clark I Clark II Clark III Clark IV Clark V
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
15
pe tegument sănătos – 181 de cazuri (68,83%);
pe nevi pigmentari – 56 de cazuri (21,26%);
pe lentigo malign – 15 cazuri (5,71);
pe nevi congenitali – 11 cazuri (4,19).
Dintre formele clinice, forma extensivă în suprafaţă a fost cel mai des întâlnită
(49,8%), având o localizare preferenţială la nivelul membrelor inferioare la femei şi la
nivelul trunchiului la bărbaţi. Forma nodulară a fost întâlnită în proporţie de 37,26%,
prezentându-se ca un nodul unic, mai rar multifocal, care s-a dezvoltat pe un nev
joncţional sau ―de novo‖, fără o leziune preexistentă. Caracteristic pentru această formă
clinică este faptul că evoluează de la început în sens vertical, cu invazia rapidă a
dermului, având un prognostic mai grav decât melanomul cu extindere în suprafaţă, fiind
asociată frecvent cu adenopatie metastatică.
Melanomul malign dezvoltat pe nevi congenitali se prezintă frecvent ca un
melanom malign nodular, înconjurat la periferie de zone de nev intradermic sau nev
mixt.
Melanomul dezvoltat pe lentigo malign are o frecvenţă mai redusă (5,7%), având
o localizare preponderentă la nivelul feţei, pe faţa dorsală a mâinii şi la nivelul gambelor,
având aspectul unei pete hiperpigmentate, neregulate, muriformă sau plană, care se
extinde în suprafaţă.
Melanomul acral reprezintă 7,23% din totalul melanoamelor, având o localizare
palmară, plantară sau subunghială. Forma subunghială reprezintă 3,4% şi se manifestă
ca o tumoră vegetantă la nivelul repliului periunghial sau ca o pată maronie subunghială.
4,19 5,7121,26
68,83
Modalităţi de apariţie
nevi congenitali lentigo malign nevi pigmentari tegument sănătos
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
16
6% 7%
37%
50%
Forme clinice
fm. dezv. pe lentigomalign
melanom acral
fm. nodulară
fm. extensivă însuprafaţă
Cazuri deosebite
Cazul nr. 1
Pacienta I. M., în vârstă de 45 de ani, s-a prezentat în clinică în ianuarie 2000,
pentru o formaţiune tumorală pigmentată cu diametrul de 1 cm, localizată la nivelul
coapsei stângi, cu debut în copilărie. Sub anestezie locală, s-a realizat excizia formaţiunii
la 1 cm de marginile tumorale. Examenul anatomopatologic a confirmat diagnosticul de
melanom malign (Clark II).
În februarie 2002, pacienta s-a prezentat în clinică pentru o formaţiune tumorală
subcutanată în vecinătatea cicatricei postoperatorii. S-a intervenit chirurgical,
practicându-se limfadenectomia profilactică şi excizia venei safene magna. Examenul
histopatologic a confirmat diagnosticul de metastază cutanată, arătând absenţa
infiltraţiei tumorale la nivelul ţesutului conjunctivo-adipos perivenos şi absenţa
metastazelor ganglionare.
În ianuarie 2003, pacienta s-a prezentat în clinică pentru 2 metastaze la nivelul
coapsei stângi, motiv pentru care s-a practicat excizia chirurgicală, după care pacienta a
fost dirijată către Centrul Oncologic din Cluj, unde s-a realizat perfuzia hipertermică a
membrului respectiv. Evoluţia a fost favorabilă, fără apariţia altor metastaze, pacienta
fiind în viaţă.
Particularităţile cazului:
• apariţia metastazelor cutanate, în absenţa metastazelor ganglionare
• remisiunea completă a metastazelor cutanate, după perfuzia hipertermică a
membrului
• agresivitatea scăzută a tumorii
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
17
Foto 1- caz nr. 1 imagini intraoperatorii
Cazul nr. 2
Pacienta H. C, s-a prezentat în clinică, în luna martie 2005, pentru o formaţiune
tumorală cu diametrul de 3,5 cm localizată pe fata dorsală a piciorului drept, apărută în
urmă cu aproximativ 1 an. Sub rahianestezie s-a realizat excizia formaţiunii la 3 cm de
marginile tumorale şi acoperirea defectului postexcizional cu un lambou de piele liberă
despicată. Examenul anatomopatologic a confirmat diagnosticul de melanom malign
(Clark IV), ulcerat, cu importantă angiogeneză, celule fusiforme, balonizate, cu pigment
melanic, fără permeaţie vasculară, cu infiltrat inflamator cronic. Excizia a fost în limite
oncologice.
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
18
În mai 2005 se prezintă cu o ulceraţie în vecinătatea cicatricei. Se reintervine
chirurgical, realizându-se completarea exciziei chirurgicale cutanate, evidare
ganglionară, la nivelul staţiei inghinale stângi şi excizia venei safene magna. Examenul
anatomopatologic al fragmentului cutanat arată absenţa infiltraţiei tumorale şi absenţa
metastazelor la nivelul ganglionilor iliaci comuni, iar la nivelul ganglionilor inghinali, doar
unul fără metastază, iar 6 prezentau metastaze. Ţesutul conjunctivo-grăsos perivenos a
fost fără infiltraţie tumorală.
La un an de la ultima operaţie, pacienta se prezintă cu metastaze cutanate la
nivelul gambei drepte, care s-au excizat chirurgical. Pacienta a decedat în aprilie 2009, la
un an de la apariţia metastazelor hepatice.
Particularităţile cazului:
• absenţa metastazelor la nivelul ganglionilor profunzi
• prezenţa unui singur ganglion fără metastaze
• agresivitatea crescută a tumorii
Foto 2 – caz nr. 2 (metastaze cutanate)
Cazul nr. 3
Pacienta S. P., în vârsta de 54 de ani, s-a prezentat la clinică în luna august 2007,
pentru investigarea unei formaţiuni tumorale pigmentate, cu diametrul de 1,5 cm,
localizată la nivelul gambei stângi. Sub anestezie locală, s-a realizat excizia chirurgicală,
la 1 cm de marginile tumorale şi sutură directă. Examenul anatomopatologic a confirmat
diagnosticul de melanom malign extensiv în suprafaţă şi cu invazie în profunzime (Clark
III), cu insule tumorale înconjurate de infiltrat inflamator cronic şi absenţa aspectelor de
permeaţie vasculară. Excizia s-a realizat în limite oncologice.
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
19
În luna ianuarie 2008, pacienta s-a prezentat în clinică cu adenopatie inghinală
stângă. S-a intervenit chirurgical, practicându-se reexcizia cutanată şi acoperirea
defectului rezultat cu un lambou de piele liberă despicată, evidarea ganglionilor inghinali
şi excizia venei safene magna. Examenul anatomopatologic a arătat absenţa infiltraţiei
tumorale la nivelul fragmentului cutanat şi la nivelul ţesutului conjunctivo-grăsos
perivenos; trei din ganglionii inghinali excizaţi prezentau metastaze tumorale, iar
ganglionii iliaci profunzi nu prezentau invazie tumorală. Pacienta este încă in viaţă.
Particularităţile cazului:
• absenţa infiltraţiei tumorale perivenoase
• prezenţa metastazelor în ganglionii excizaţi
• absenţa recidivei locale
• agresivitatea scăzută a tumorii
Foto 3 – caz nr. 3 (plastie cu piele liberă despicată)
Cazul nr. 4
Pacientul S. M., în vârstă de 35 de ani, s-a prezentat în clinică, în luna februarie
2006, cu o formaţiune tumorală, subcutanată, nodulară, de aproximativ 5 cm în
diametru, localizată la nivelul cotului drept, pe faţa posterioară. Sub anestezie generală,
s-a realizat excizia formaţiunii la 3 cm de marginile tumorale şi acoperirea defectului cu
un lambou de rotaţie şi un lambou de piele liberă despicată.
În luna martie 2006, în urma investigaţiilor efectuate, pacientul a fost
diagnosticat cu metastaze hepatice şi a decedat în luna aprilie 2007.
Particularităţile cazului:
• vârsta tânără a fost în concordanţă cu agresivitatea crescută a bo lii
• apariţia metastazelor sistemice înaintea metastazelor ganglionare
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
20
• supravieţuirea a fost de un an după apariţia metastazelor hepatice
Foto 4 – caz nr. 4 (melanom nodular la nivelul cotului)
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
21
Metode de tratament
Excizia largă
Pentru melanomul „in situ‖, excizia la 0,5 cm este suficientă. Pentru melanomul
cu o grosime sub 2 mm, se recomandă ca excizia să se facă la 1 cm, iar pentru
melanoamele peste 2 mm grosime se recomandă ca excizia să se facă la 2-3 cm de
marginile tumorale. Marginile de rezecţie se planifică şi în funcţie de particularităţile
anatomice şi cosmetice,utilizând tehnica Mohs pentru realizarea de excizii economicoase.
Dacă excizia iniţială nu a fost suficientă, se poate completa după rezultatul
anatomo-patologic, în funcţie de grosimea tumorii şi nivelul Clark, fără a influenţa
prognosticul.
Pe lotul studiat, excizia s-a realizat la 1-2 cm la 101 de pacienţi, excizia la 2-3 cm
s-a realizat la 79 de pacienţi, iar la peste 3 cm s-a realizat la 71 de pacienţi.
Defectele postexcizionale au fost acoperite cu grefe de piele liberă în proporţie de
44% (116 cazuri), sutura directă a fost întâlnită la 40% din cazuri (105 pacienţi),
lambourile locale au fost folosite în proporţie de 12% (32 de cazuri), iar amputaţiile s-au
realizat la 4% din pacienţi (10 cazuri). Din numărul total de amputaţii, cele mai
frecvente au fost la nivelul degetelor, la nivel metacarpofalangian sau
metatarsofalangian. Dintre amputaţiile de la nivelul degetelor, cele mai frecvente au fost
la nivelul policelui şi indexului.
Corelaţii dintre supravieţuire şi rezecţia venei satelite
Deoarece evoluţia unor melanoame maligne a fost marcată de apariţia a numeroşi
noduli de permeaţie pe traiectul venei satelite, s-a propus realizarea exciziei venei
cefalice, bazilice, safenă parva sau safenă magna, în acelaşi timp cu excizia bazinului
limfatic de drenaj, metodă realizată în Clinica de Chirurgie Plastică şi Microchirurgie
Reconstructivă din cadrul Spitalului Clinic de Urgenţe Iaşi.
Excizia venei satellite s-a realizat la 12 din pacienţii diagnosticaţi cu melanom
malign în perioada studiată (2,3%), excizia venei safene magna realizându-se mai
frecvent (10 cazuri), comparativ cu excizia venei cefalice (2 cazuri). Datele obţinute au
indicat absenţa unor corelaţii semnificative statistic între rezecţia venei satelite şi
supravieţuire, dimpotrivă, s-a constatat o uşoară creştere a frecvenţei metastazelor
cutanate şi ganglionare. Din cei 12 pacienţi, la care evidarea ganglionară s-a asociat cu
excizia venei satelite, 8 pacienţi au prezentat metastaze cutanate (60,6%).
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
22
REMISIE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Sur
viva
l pro
babi
lity
(%)
GRUP
1
2
Fig. 1 – Curba de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie de rezecţia venei satelite
Corelaţii dintre supravieţuire şi prezenţa metastazelor limfatice
Din cei 263 de pacienţi, 84 au prezentat metastaze limfatice în primii 3 ani, din
care 9 au fost depistate înainte diagnosticul tumorii pimare.
69%
20%
11%
Frecvenţa metastazelor ganglionare după apariţie
în primii 3 ani după 3 ani în momentul depistării
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
23
Cele mai frecvente metastaze ganglionare s-au întâlnit la persoane cu vârsta între
40-60 de ani, în proporţie de 77,14%, peste 60 de ani, 14,28%, iar sub 40 de ani,
8,57%.
9%14%
77%
Frecvenţa metastazelor ganglionare după vârstă
sub 40 de ani peste 60 de ani 40-60 de ani
Frecvenţa metastazelor ganglionare a fost mai ridicată la femei (52,5%) decât la
bărbaţi (47,5%).
52%48%
Frecvenţa metastazelor ganglionare în funcţie de sex
FEMEI
BĂRBAŢI
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
24
În 5 cazuri, pentru depistarea metastazelor ganglionare s-au folosit teste
imunohistochimice.
Clasificarea metastazelor în funcţie de localizare:
axilare – 40% - 34 cazuri;
laterocervicale – 17,14% - 14 cazuri;
inghinale – 42,85% - 36 cazuri;
Frecvenţa metastazelor ganglionare în funcţie de nivelul Clark:
Clark I – 0 cazuri
Clark II – 5 de cazuri (5,9%)
Clark III – 16 de cazuri (19,04%)
Clark IV – 27 de cazuri (32,14%)
Clark V-36 de cazuri (42,85%)
Metastazarea limfatică este proporţională cu grosimea tumorii:
Leziuni sub 0,76 mm – rareori metastazează
Leziuni între 0,76-1,5 mm – 37,14% metastaze
Leziuni peste 1,5 mm – 62.85% metastaze limfatice
Prezenţa metastazelor cutanate s-a întâlnit la 8 din cei 12 pacienţi la care
concomitant cu realizarea evidării ganglionare s-a realizat şi excizia venei satelite, ele
apărând la aproximativ 1 an postoperator. Din cei 4 pacienţi care nu au prezentat
metastaze cutanate, 3 sunt în viaţă, o pacientă decedând prin metastaze sistemice, în
absenţa metastazelor limfatice. La cei 12 pacienţi, la care s-a realizat excizia venei, 5
prezentau adenopatie, iar la 7 pacienţi s-a realizat limfadenectomia profilactică.
Parametrul de implicare ganglionară influenţează prognosticul şi prin numărul de
ganglioni metastazaţi. Am analizat supravieţuirea în funcţie de această variabilă, folosind
un prag de minim 4 ganglioni afectaţi. Analiza regresiei Cox a arătat o corelaţie
17%
40%
43%
Frecvenţa metastazelor după
localizare
latero-cervicale axilare inghinale
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
25
semnificativă cu numărul ganglionilor afectaţi, supravieţuirea scăzând la 13,64 %.
Analiza Kaplan-Meier susţine rezultatele analizei de regresie Cox, valoarea mediană a
curbei de supravieţuire fiind de 16 luni pentru cazurile cu un singur ganglion afectat şi de
10 luni pentru cazurile cu minim 4 ganglioni metastazaţi.
REMISIUNE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Sur
viva
l pro
babi
lity
(%)
GRUP
1
2
Fig. 2 - Curba de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie de prezenţa metastazelor limfatice
Corelaţii dintre supravieţuire şi prezenţa metastazelor cutanate
Numărul metastazelor cutanate în perioada studiată, la momentul diagnosticului
sau imediat postoperator a fost de 22 (8,3%), constatându-se o creştere a numărului
acestora în următorii ani. Metastazele "in transit" sunt consecinţa diseminării limfatice
dermice între situsul tumorii primare şi staţiile de drenaj. Rata de supravieţuire pentru
pacienţii cu metastaze in transit scade dramatic la 19,14%.
0
1
2
3
4
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Frecvenţa metastazelor cutanate
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
26
Metastazele cutanate s-au întâlnit la 8 din cei 12 pacienţi din primul lot la care
concomitent cu evidarea ganglionară s-a realizat şi excizia venei, ele apărând în primul
an de la intervenţia chirurgicală. Din cei 4 pacienţi care nu au prezentat metastaze
cutanate, 3 sunt în viaţă, o pacientă decedând prin metastaze sistemice, în absenţa
metastazelor limfatice.
Din lotul al II lea, format din 251 de pacienţi, 127 au prezentat metastaze
cutanate (50,59%), frecvenţa fiind crescută în ultimii ani, de la 30% în anul 2000, la
52,94% în anul 2008.
Rata de supravieţuire la 3 ani a fost de 54,58% iar la pacienţii cu metastaze
cutanate supravieţuirea a scăzut la 19,14%. Din cei 137 de pacienţi care au supravieţuit,
doar 18 au dezvoltat metastaze cutanate. Metastazele cutanate, au apărut mai frecvent
după efectuarea limfadenectomiei (62,66%), ceea ce arată că frecvenţa metastazelor
cutanate creşte după perturbarea fluxului limfatic.
REMISIE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Su
rviv
al p
rob
ab
ility
(%
)
GRUP
1
2
Fig. 3 - Curba de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie de prezenţa metastazelor cutanate
Repartiţia pe sexe a metastazelor cutanate nu arată diferenţe semnificative
(bărbaţi 53,19%, femei - 46,80).
Corelaţii dintre supravieţuire şi margini de rezecţie
În primul lot, format din 12 pacienţi, la care, concomitent cu evidarea
ganglionară, s-a realizat şi excizia venei satelite, s-au constatat următoarele:
pentru pacienţii la care excizia s-a realizat la 1-2 cm, supravieţuirea la 3
ani a fost de 56,6%;
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
27
pentru pacienţii la care excizia s-a realizat la 2-3 cm, supravieţuirea la 3
ani a fost de 50%;
pentru pacienţii la care excizia s-a realizat la peste 3 cm, supravieţuirea la
3 ani a fost de 40%.
Studiul celui de-al doilea lot, format din 251 de pacienţi, la care nu a fost
inclusă şi excizia venei în protocolul terapeutic, a arătat următoarele:
excizia la 1-2 cm s-a realizat la 101 pacienţi.
• excizia la 2-3 cm s-a realizat la 79 pacienţi.
• excizia la peste 3 cm s-a realizat la 71 pacienţi.
MARGINI DE
REZECŢIE
NUMĂR DE CAZURI NUMĂR DE
SUPRAVIEŢUIRI
RATĂ DE
SUPRAVIEŢUIRE
LA 1-2 CM 101 60 59,4%
LA 2-3 CM 79 43 54,43%
PESTE 3 CM 71 34 47,74%
Pacienţii din lotul al doilea au fost subdivizaţi în 3 grupe:
- primul grup la care excizia s-a realizat la 1-2 cm, format din 101 pacienţi, la nivelul
căruia recurenţele au apărut la 30 de pacienţi (29,70%), grefa de piele a fost folosită
în proporţie de 5%, iar supravieţuirea la 3 ani a fost de 59,40%;
- al doilea grup la care excizia s-a realizat la 2-3 cm, format din 79 de pacienţi, la
nivelul căruia recurenţele au apărut la 20 de pacienţi (25,3%), grefa de piele a afost
necesară în proporţie de 27,84%, iar supravieţuirea la 3 ani a fost de 54,43%;
- al treilea grup, la care excizia s-a realizat la peste 3 cm, format din 71 de pacienţi la
care recurenţele au apărut la 24 de cazuri (23,8%), grefa de piele a fost necesară în
proporţie de 49,29%, iar supravieţuirea la 3 ani a fost de 47,74%;
Supravieţuirea a fost mai redusă la pacienţii la care s-a realizat excizia largă la
peste 3 cm, deoarece intervin şi alţi factori de prognostic, cum ar fi:
prezenţa ulceraţiei,
profunzimea tumorii,
nivelul Clark,
vârsta, sexul,
prezenţa metastazelor ganglionare şi sistemice.
Rezultatele obţinute arată că exciziile largi se însoţesc de o uşoară scădere a
recurenţelor, fără a aduce beneficii asupra ratei de supravieţuire.
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
28
Corelaţii dintre supravieţuire şi stadiul clinic
În momentul diagnosticului, 35 de pacienţi au prezentat metastaze ganglionare,
iar la un an, numărul metastazelor s-a dublat (72 cazuri - 28,68%). Cele mai frecvente
metastaze ganglionare au apărut la pacienţi cu vârsta între 40 şi 60 de ani (77,14%,
peste 60 de ani, metastazele ganglionare au apărut în proporţie de 14,28%, iar sub 40
de ani, 8,57%.
Din cei 101 pacienţi la care s-a realizat excizia la 1-2 cm, au supravieţuit 60 de
pacienţi, din care 23 au fost depistaţi în stadiul I, 30 de pacienţi în stadiul II, 4 pacienţi
în stadiul III A, 2 pacienţi în stadiul III B şi 1 pacient în stadiul III C.
Din cei 79 de pacienţi la care excizia s-a realizat la 2-3 cm au supravieţuit 43, din
care 8 au fost depistaţi în stadiul I, 25 în stadiul II, 5 în stadiul III A, 4 în stadiul III B şi
1 în stadiul IV.
Din cei 71 de pacienţi la care s-a realizat excizia la peste 3 cm au supravieţuit 34,
din care 6 au fost depistaţi în stadiul I, 15 în stadiulII, 3 în stadiul III A, 4 în stadiulIII B,
4 în stadiul III C şi 2 în stadiul IV.
Pentru pacienţii diagnosticaţi în stadiul I, supravieţuirea a fost de 95%.
REMISIE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Sur
viva
l pro
babi
lity
(%)
GRUP
1
2
Fig. 4 - Curba de supravieţuire Kaplan-Meier la melanomul în stadiul I
Pentru pacienţii depistaţi în stadiul II supravieţuirea a fost de 64,8%.
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
29
REMISIE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Sur
viva
l pro
babi
lity
(%)
GRUP
1
2
Fig. 5 - Curba de supravieţuire Kaplan-Meier pentru melanomul în stadiul II
Pentru pacienţii depistaţi în stadiul III A supravieţuirea a fost de 57,14%.
REMISIE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Sur
viva
l pro
babi
lity
(%)
GRUP
1
2
Fig. 6 - Curba de supravieţuire Kaplan-Meier la melanomul în stadiul IIIA
Pentru pacienţii depistaţi în stadiul III B supravieţuirea a fost de 43,5%.
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
30
REMISIE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Sur
viva
l pro
babi
lity
(%)
GRUP
1
2
Fig. 7 – Curba de supravieţuire Kaplan-Meier la melanomul în stadiul III B
Pentru pacienţii depistaţi în stadiul III C supravieţuirea a fost de doar 12,5%
deoarece apariţia metastazelor cutanate scade rata de supravieţuire.
REMISIE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Sur
viva
l pro
babi
lity
(%)
GRUP
1
2
Fig. 8 – Curba de supravieţuire Kaplan-Meier la melanomul în stadiul III C
Apariţia metastazelor sistemice reduce semnificativ supravieţuirea, pentru
pacienţii din stadiul IV rata de supravieţuire a fost de 9,4%.
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
31
REMISIE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Sur
viva
l pro
babi
lity
(%)
GRUP
1
2
Fig. 9 – Curba de supravieţuire Kaplan-Meier la melanomul în stadiul IV
Corelaţii dintre supravieţuire şi mărimea tumorii
Dimensiunile tumorilor excizate au variat de la 1-2 cm (114 de cazuri), la 2-3 cm
(89 cazuri) şi la peste 3 cm (60 cazuri).
DIMENSIUNI
TUMORALE
NUMĂR DE
CAZURI
NUMĂR DE
SUPRAVIEŢUIRI
RATE DE
SUPRAVIEŢUIRE
1-2 CM 114 58 50,9%
2-3 CM 89 47 51,7%
PESTE 3 CM 60 32 50,3%
S-a constatat că mărimea tumorii nu influenţează prognosticul. Pacienţi cu tumori
de dimensiuni mici au dezvoltat forme agresive, iar pacienţi cu tumori voluminoase au
supravieţuit în timp după excizia tumorii.
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
32
REMISIUNE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Su
rviv
al p
rob
ab
ility
(%
)
GRUP
1
2
Fig. 10 - Curba de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie de dimensiunile tumorale (1-2 cm)
REMISIUNE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Sur
viva
l pro
babi
lity
(%)
GRUP
1
2
Fig. 11 - Curba de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie de dimensiunile tumorale (2-3 cm)
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
33
REMISIUNE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Su
rviv
al p
rob
ab
ility
(%
)
GRUP
1
2
Fig. 12 - Curba de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie de dimensiunile tumorale (peste 3 cm)
Corelaţii dintre supravieţuire şi metodele de tratament chirurgical
Sutura directă s-a realizat la 105 de pacienţi, din care au supravieţuit 55.
Fig.
Fig. 13 - Curba de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie de sutura directă
REMISIUNE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Sur
viva
l pro
babi
lity
(%)
GRUP
1
2
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
34
Grefele de piele au fost folosite la 116 de pacienţi din care au supravieţuit 60.
REMISIUNE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Sur
viva
l pro
babi
lity
(%)
GRUP
1
2
Fig. 14 - Curba de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie de acoperirea cu grefe de piele
Lambourile locale au fost folosite la 32 de pacienţi din care au supravieţuit 17.
REMISIUNE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Su
rviv
al p
rob
ab
ility
(%
)
GRUP
1
2
Fig. 15 - Curba de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie de acoperirea cu lambouri locale
Amputaţiile au fost întâlnite la 10 pacienţi din care au supravieţuit 5.
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
35
REMISIUNE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Su
rviv
al p
rob
ab
ility
(%
)
GRUP
1
2
Fig. 16 - Curba de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie de frecvenţa amputaţiilor
Metoda de acoperire a defectului postexcizional nu influenţează prognosticul.
Corelaţii dintre supravieţuire şi subtipul histologic
Corelaţii dintre supravieţuire şi forma nodulară
Forma nodulară a fost întâlnită la 98 de pacienţi din cei 263 aflaţi în studiu
(37,26%), prezentându-se ca un nodul unic mai rar multifocal, de obicei policrom,
sângerând, care se poate dezvolta pe un nevi joncţionali sau de novo, fără leziuni
preexistente. Supravieţuirea a fost redusă semnificativ (36,73 %) la pacienţii care au
dezvoltat forma nodulară, comparativ cu pacienţii care au dezvoltat alte forme
histopatologice (54,58%) (din cei 98 de pacienţi care au prezentat forma nodulară, au
supravieţuit la 3 ani doar 38). Pacienţii care dezvoltă forma nodulară prezintă un risc
crescut de a dezvolta metastaze cutanate, acestea apărând în proporţie de 61,22%.
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
36
REMISIE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Su
rviv
al p
rob
ab
ility
(%
)
GRUP
1
2
Fig. 17 - Curba de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie de prezenţa formei nodulare
Corelaţii dintre supravieţuire şi forma extensivă în suprafaţă
Din cei 263 de pacienţi diagnosticaţi cu melanom malign, forma extensivă în
suprafaţă a fost întâlnită la 131 din care au supravieţuit la 3 ani 80 (61%).
REMISIUNE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Sur
viva
l pro
babi
lity
(%)
GRUP
1
2
Fig. 18 - Curba de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie de prezenţa formei extensive în suprafaţă
Din cei 12 pacienţi la care limfadenectomia s-a asociat cu rezecţia venei, 4
prezentau forma extensivă în suprafaţă, 3 sunt încă în viaţă, având o evoluţie favorabilă,
această formă fiind mai puţin agresivă decât formele nodulare şi ulcerate. O singură
pacientă, la care a fost întâlnită forma extensivă în suprafaţă a avut o evoluţie
fulminantă, cu apariţia rapidă a multiple metastaze cutanate, după evidarea ganglionară
şi excizia venei satelite. La această pacientă s-a asociat un alt factor de prognostic
nefavorabil - prezenţa metastazelor tumorale în mai mult de 4 ganglioni.
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
37
Corelaţii dintre supravieţuire şi forma acral lentiginoasă
Din cei 263 de pacienţi 19 au prezentat forma acral lentiginoasă din care au
supravieţuit la 3 ani 8 pacienţi (42,1%).
REMISIUNE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Su
rviv
al p
rob
ab
ility
(%
)
GRUP
1
2
Fig. 19 - Curba de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie de prezenţa formei acral lentiginoase
Corelaţii dintre supravieţuire şi lentigo malign
Supravieţuirea la 3 ani pentru pacienţii cu lentigo malign a fost de 73,3%, din 15
pacienţi diagnosticaţi au supravieţuit 11.
REMISIUNE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Su
rviv
al p
rob
ab
ility
(%
)
GRUP
1
2
Fig. 20 - Curba de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie de prezenţa formei lentigo malign
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
38
Corelaţii dintre supravieţuire şi prezenţa ulceraţiei
Din cei 263 de pacienţi ulceraţia a fost întâlnită la 131 (49,8%), din care au
supravieţuit la 3 ani 53 de pacienţi (40%). Din cei 12 pacienţi, la care, concomitent cu
evidarea ganglionară s-a realizat şi excizia venei satelite, ulceraţia a fost întâlnită la 8
dintre aceştia.
REMISIUNE
0 5 10 15 20 25 30 35 40
0
20
40
60
80
100
Time
Sur
viva
l pro
babi
lity
(%)
GRUP
1
2
Fig. 21 - Curba de supravieţuire Kaplan-Meier în funcţie de prezenţa ulceraţiei
Prezenţa ulceraţiei se corelează cu un pronostic nefavorabil.
Discuţii
Supravieţuirea la 3 ani a fost de 41,7% pentru pacienţii din primul lot şi de
54,58% pentru pacienţii din lotul al doilea. Comparând cele 2 valori, se constată că
supravieţuirea a fost uşor crescută în lotul în care nu s-a practicat excizia venei satelite.
Prezenţa metastazelor cutanate după evidarea ganglionară a fost uşor crescută la
pacienţii la care s-a realizat limfadenectomie şi excizia venei satelite (66,6%, faţă de
52%). Acest lucru se explică prin perturbarea fluxului limfatic, care este un factor
favorizant, sau şi printr-o agresivitate tumorală crescută.
În perioada 2000-2008, incidenţa a fost în continuă creştere, rezultatele fiind în
concordanţă şi cu alte studii recente care au evaluat tendinţa de creştere a incidenţei
melanomului, fără a creşte şi mortalitatea în acelaşi ritm [7]. Incidenţa maximă a fost
constatată între 40 şi 60 de ani.
Fortes C., într-un studiu realizat la Roma, raportează o rată de supravieţuire la 5
ani de 84% pentru femei şi de 62% pentru bărbaţi, la persoanele de peste 60 de ani iar
pentru persoanele cu vârsta sub 60 de ani, rata de supravieţuire a fost de 66% pentru
femei şi de 69% pentru bărbaţi [151].
Un alt studiu raportat de un centru oncologic din Amsterdam arată că
supravieţuirea la femei a fost de 85%, faţă de 76% la bărbaţi, analiza ratelor de
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
39
supravieţuire cu testul Log-rank şi curba Kaplan-Meier a arătat diferenţe semnificative.
După ajustarea în funcţie de subtipul histologic, vârstă, indice Breslow, localizare şi
status metastatic, riscul de mortalitate rămâne superior pentru bărbaţi [152].
Un studiu realizat de Molife R., arată că, dintre formele clinice, forma extensivă în
suprafaţă a fost cel mai des întâlnită (49,8%), având o localizare preferenţială la nivelul
membrelor inferioare la femei şi la nivelul trunchiului la barbaţi. O altă analiză
multivariată arată că forma nodulară are o supravieţuire mai redusă (49%) decât forma
extensivă în suprafaţă (66%), la bărbaţi. La femei, rata de supravieţuire pentru forma
nodulară a fost de 54%, iar pentru forma extensivă în suprafaţă de 89%. Această
diferenţă se explică prin depistarea mai precoce la femei, activitatea de prevenţie fiind
mai eficientă, la care se adaugă şi intervenţia factorului hormonal [154].
Valorile diferite raportate în diverse studii efectuate se datorează diferenţelor
dintre caracteristicile loturilor studiate, nivelul socio-economic având de asemenea o
importanţă deosebită.
Urmărind repartiţia în funcţie de sex, am constatat că frecvenţa este uşor crescută
la sexul feminin (148 de cazuri – 56,27%) faţă de sexul masculin (115 cazuri – 43,72%).
Din totalul melanoamelor, 51% au fost localizate la nivelul membrelor (din care mai mult
de jumătate aparţin membrelor inferioare), iar 49% având alte localizări (trunchi, cap,
gât). La femei, localizarea la nivelul membrelor a fost cea mai frecventă (57%), în timp
ce la barbaţi a predominat localizarea la nivelul trunchiului (43%).
Apariţia metastazelor sistemice scade semnificativ rata de supravieţuire la 9,4%.
Pentru pacienţii în stadiul III, supravieţuirea este variabilă, pentru cei în stadiul IIIA
supravieţuirea a fost de 57,14%, pentru pacienţii diagnosticaţi în stadiul IIIB,
supravieţuirea a fost de 43,5%, iar pentru pacienţii în stadiul III C, supravieţuirea a fost
redusă semnificativ, la 12,5%, ceea ce arată ca apariţia metastazelor cutanate
reprezintă un factor de prognost ic nefavorabil important.
Momentul diagnosticului reprezintă elementul cel mai important în obţinerea unor
rezultate favorabile în evoluţia melanomului malign.
Concluzii
Rezecţia venei satelite în melanoamele localizate la nivelul membrelor nu creşte
rata de supravieţuire;
Prezenţa metastazelor cutanate scade semnificativ rata de supravieţuire la
13,13%;
După rezecţia venei satelite şi adenectomie s-a constatat creşterea frecvenţei
metastazelor cutanate, prin perturbarea fluxului limfatic;
Metastazele in tranzit reprezintă reflectarea unui proces biologic de diseminare
limfatică între situsul primar şi nodulii limfatici. Dacă metastaza apare în
vecinătatea cicatricei, reprezintă o recidivă locală şi beneficiază de tratament
chirurgical ca şi tumora primară [118];
Tratamentul metastazelor in tranzit depinde de numărul şi mărimea acestora. ITM
rezecabile se îndepărtează chirurgical în ţesut sănătos, iar amputaţia unui
membru nu creşte rata de supravieţuire. La pacienţii cu ITM dermice multiple se
poate folosi ablaţia cu laser cu dioxid de carbon, dar recurenţa este foarte
crescută, motiv pentru care această tehnică este limitată [87];
În funcţie de situaţie, se mai pot folosi şi alte metode terapeutice: radioterapia,
crioterapia, injecţiile intralezionale, electrochemoterapia, ultima metodă putând fi
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
40
indicată ca metodă paleativă pentru leziuni multiple metastatice, unde celelalte
metode nu sunt indicate şi prezintă o rată de răspuns de 90% [155];
Scopul tratamentului chirurgical al metastazelor la distanţă este paleativ, fiind o
metodă eficientă dacă riscul de morbiditate şi mortalitate sunt scazute şi dacă
pacientul are şanse să trăiască suficient ca să se bucure de acest beneficiu.
Rezecţia completă a unei metastaze izolate poate creşte rata de supravieţuire
[96];
PET scan (positron emission tomography scan) este o metodă folosită pentru a
depista metastazele locoregionale şi sistemice;
În ţările europene melanomul apare mai frecvent la femei decât la bărbaţi, iar
supravieţuirea în întreaga lume este superioară la femei faţă de bărbaţi;
Cea mai bună rată de supravieţuire se asociază cu diagnosticul precoce;
La femei, evoluţia este mai puţin agresivă, iar vârstnicii au un prognostic mai
bun;
Localizarea anatomică – localizarea la extremităţi are un prognostic mai bun, cu
excepţia formelor palmo-plantare şi subunghiale, ceea ce poate fi rezultatul unei
urmăriri mai eficiente a bazinelor nodale [150];
Forma anatomo-patologică – melanomul dezvoltat pe lentigo malign are un
prognostic mai bun decât forma extensivă în suprafaţă, iar aceasta are un
prognostic mai bun decât forma nodulară [154];
Un pacient cu melanom diagnosticat şi tratat în stadiul I are şanse maxime de
supravieţuire. În stadiul IV supravieţuirea este de 9,4 %, iar prognosticul depinde
de tipul metastazelor, cele pulmonare se corelează cu un prognostic mai bun
decât cele hepatice sau cerebrale [112];
Nivelul de invazie Clark este invers corelat cu supravieţuirea, fiind un factor de
prognostic important, alături de indicele Breslow care corespunde grosimii
tumorale maxime, măsurată din partea superioară a stratului granulos al
epidermului până în zona cea mai profundă cu invazie tumorală;
Infiltraţia limfocitară intratumorală este proporţională cu supravieţuirea, iar
ulceraţia epidermului reprezintă un factor de prognostic nefavorabil [148];
Într-un număr redus de cazuri, aproximativ 4%, sunt evidenţiate metastazele
ganglionare fără a se identifica tumora primară, cum ar fi în cazul melanoamelor
excizate şi nebiopsiate, a melanoamelor regresate spontan sau foarte rar în cazul
melanoamelor localizate pe mucoasă [150];
Rezultatele obţinute arată că exciziile largi se însoţesc de o uşoară scădere a
recurenţelor, fără a aduce beneficii asupra ratei de supravieţuire;
Mărimea tumorii nu influenţează prognosticul, pacienţi cu tumori mici au dezvoltat
forme agresive, iar pacienţi cu tumori voluminoase au supravieţuit în timp după
excizia tumorii;
Melanomul recidivat este de obicei rezistent la majoritatea terapiilor sistemice
standard, chimioterapia având o eficienţă de 10-20%, iar folosirea combinată a
chimioterapiei cu imunoterapia, creşte rata de răspuns fără a creşte
supravieţuirea pe termen lung [96];
Prezenţa metastazelor ganglionare reprezintă un factor prognostic important în
momentul diagnosticului, excizia largă a tumorii primare, evidarea ganglionară,
tratamentul adjuvant şi supravegherea cazului reprezintă elemente importante în
evoluţia melanomului malign;
Momentul diagnosticării reprezintă elementul cel mai important în obţinerea unor
rezultate favorabile în evoluţia melanomului malign;
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
41
Bibliografie
1. Lever W.F.,Lever-Schaumburg G. Histopathology of the skin, J.B.Lippincott CO,
1990,36-49
2. Junquera L.C., Carneiro J., Kelley R.I. Basic Histology, Middle East Edition, Los Altos,
California, 1989, 43-54
3. Papilian V. V., Roşca Gh.V. Tratat elementar de histologie, vol I-II, Ed. Dacia, Cluj-
Napoca, 1987,98-110
4. Goldsmith L. A. Biochemistry and Physilogy of the skin, New York-Oxford, 1983, 87-94
5. Weiss L. Histology Cell and Tissue Biology, Elsevier Biomedical New York, Amsterdam,
1983, 123-134
6. Downing A, Newton-Bishop JA, Forman D. Recent trends in cutaneous malignant
melanoma in the Yorkshire region of England; incidence, mortality and survival in
relation to stage of disease, 1993-2003. Br J Cancer 2006; 95: 91-95
7. .Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975 2002.
Bethesda MD: National Cancer Institute; 65-69
8. MacKie, R.M., Incidence, risk factors and prevention of melanoma, 1998, European
Journal of Cancer 34, S3–S6.
9. Jemal A, Devesa SS, Hartge P, Tucker MA. Recent trends in cutaneous melanoma
incidence among whites in the United States. J Natl Cancer Inst 2001;93(9):6 33.
10. Rodenas JM, Delgado-Rodriguez M, Herranz MT, Tercedor J, Serrano S. Sun exposure,
pigmentary traits, and risk of cutaneous malignant melanoma: a case-control study in
a Mediterranean population. Cancer Causes Control. 1996;7:275–283.78–83.
11. Eliason MJ, Larson AA, Florell SR, Zone JJ, Cannon-Albright LA, Samlowski WE, et al.
Population-based prevalence of CDKN2A mutation in Utah melanoma families. J Invest
Dermatol 2006; 126:660-6.
12. M.A. Nelson, M.D. Radmacher, R. Simon, M. Aickin, J. Yang, L. Panda, et al.,
Chromosome abnormalities in malignant melanoma, clinical significance of non-
random chromosome abnormalities in 206 cases, Cancer Genet. Cytogenet. 122
(2000) 101–1o9
13. H.Tsao, V. Goel, H. Wu, G. Yang, F.G. Haluska, Genetic interaction between NRAS and
BRAF mutations and PTEN/MMAC1 inactivation in melanoma, J. Invest. Dermatol. 122
(2004) 337–341
14. H. Tsao, V. Goel, H. Wu, G. Yang, F.G. Haluska, Genetic interaction between NRAS
and BRAF mutations and PTEN/MMAC1 inactivation in melanoma, J. Invest. Dermatol.
122 (2004) 337–341.
15. Rothhammer, T., Bosserhoff, A.K., 2006. Influence of melanoma inhibitory activity on
transforming growth factor-beta signaling in malignant melanoma. Melanoma Res. 16,
309–316.
16. Kefford R, Bishop JN, Tucker M, Bressac-de Paillerets B, Bianchi- Scarra´ G, Bergman
W, et al. Genetic testing for melanoma. Lancet Oncol 2002;3:653-4.
17. van Houwelingen HC, Arends LR, Stijnen T. Advanced methods in meta-analysis:
multivariate approach and meta-regression. Stat Med 2002, 21, 589–624.
18. Meier F, Satyamoorthy K, Nesbit M, et al. Molecular events in melanoma development
and progression. Front Biosci 1998;3: D1005-10 –D1010.
19. Li Z, Metze D, Nashan D, et al. Expression of SOCS-1, suppressor of cytokine
signalling-1, in human melanoma. J Invest Dermatol 2004;123:737– 45
20. Siskind V, Aitken J, Green A, Martin N. Sun exposure and interaction with family
history in risk of melanoma, Queensland, Australia. Int J Cancer. 2002;97:90–95.
21. Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Picconi O, Boyle P, et al. Meta-analysis
of risk factors for cutaneous melanoma: II. Sun exposure. Eur J Cancer. 2005;41:45–
60.
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
42
22. Wolf P, Quehenberger F, Mullegger R, Stranz B, Kerl H. Phenotypic markers, sunlight-
related factors and sunscreen use in patients with cutaneous melanoma: an Austrian
case-control study. Melanoma Res. 1998;8:370–378.
23. Gerstenblith MR, Goldstein AM, Tucker MA, Fraser MC. Genetic testing for melanoma
predisposition: current challenges. Cancer Nurs 2007;30:452-9.
24. Lesueur F, de Lichy M, Barrois M, Durand G, Bombled J, Avril MF, et al. The
contribution of large genomic deletions at the CDKN2A locus to the burden of familial
melanoma. Br J Cancer 2008;99:364-70.
25. Ariyan S, Poo W, Bolognia J et al Multiple primary melanomas: data and significance.
Plast Reconstr Surg 1995; 1384–1389.
26. Nakhleh RE, Wick MR, Rocamora A, et al. Morphologic diversity in malignant
melanomas. Am J Clin Pathol.1990;93:731-740
27. Herrera GA, Peña JR, Turbat-Herrera EA, Shultz JJ, Kelly DR. The diagnosis of
melanoma: Current approaches addressing tumor differentiation. Pathol Annual.
1994;Part I, 29:233
28. Balch CM, Houghton AN, Sober AJ, Soong S. Cutaneous Melanoma. 4th ed. St. Louis,
Missouri: Quality Medical Publishing, Inc.; 2003.
29. Hamre MR, Chuba P, Bakhshi S, Thomas R, Severson RK. Cutaneous melanoma in
childhood and adolescence. Pediatr Hematol Oncol 2002; 19: 309–317.
30. S trouse JJ, Fears TR, Tucker MA, Wayne AS. Pediatric melanoma: risk factor and
survival analysis of the surveillance, epidemiology and end results database. J Clin
Oncol 2005; 23: 4735–4741.
31. Jafarian F, Powell J, Kokta V, et al. Malignant melanoma in childhood and adolescence:
report of 13 cases. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 816–822.
32. Mones JM, Ackerman AB. Melanomas in prepubescent children: review
comprehensively, critique historically, criteria diagnostically, and course biologically.
Am J Dermatopathol 2003; 25: 223–238.
33. Schmid-Wendtner MH, Berking C, Baumert J, et al. Cutaneous melanoma in childhood
and adolescence: an analysis of 36 patients. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 874–879.
34. Goldstein AM, Chidambaram A, Halpern A, et al. Rarity of CDK4 germline mutations in
familial melanoma. Melanoma Res 2002; 12: 51–55.
35. Herrera GA, Peña JR, Turbat-Herrera EA, Shultz JJ, Kelly DR. The diagnosis of
melanoma: Current approaches addressing tumor differentiation. Pathol Annual.
1994;Part I, 29:233.
36. Carlson JA, Slominski A, Linette GP, et al. Malignant melanoma 2003: predisposition,
diagnosis, prognosis and staging. Am J Clin Pathol. 2003;120(suppl):S101-S127.
37. Balch CM, Houghton AN, Sober AJ, Soong S. Cutaneous Melanoma. 4th ed. St. Louis,
Missouri: Quality Medical Publishing, Inc.; 2003
38. Berwick M, Begg CB, Fine JA, Roush GC, Barnhill RL. Screening for cutaneous
melanoma by skin self-examination. J Natl Cancer Inst 1996;88(1):17–23.
39. Cerfolio RJ, Ojha B, Bryant AS et al. The accuracy of integrated PET-CT
compared with dedicated PET alone for the staging of patients with nonsmall cell lung
cancer. Ann Thorac Surg 2004; 78: 1017–1023.
40. Wong KF: Metastatic melanoma.Br J Haematol 2006, 134(6):55
41. Grover R, Pacifico MD, Wilson GD, Sanders R. Use of oncogene expression as an
independent prognostic marker for primary melanoma. Ann Plast Surg 2003;50:183–
7.
42. Weeraratna AT. A Wnt-er Wonderland—The complexity of Wnt signaling in melanoma.
Cancer Metastasis Rev 2005;24:237–50.
43. Robertson GP. Functional and therapeutic significance of Akt deregulation in malignant
melanoma. Cancer Metastasis Rev 2005; 24:273– 85.
44. Cain K, Bratton SB, Cohen GM. The Apaf-1 apoptosome: a large caspase-activating
complex. Biochimie 2002;84:203–14.
45. Cory S, Huang DC, Adams JM. The Bcl-2 family: roles in cell survival and oncogenesis.
Oncogene 2003;22:8590– 607
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
43
46. Pacifico MD, Grover R, Richman PI, Daley FM, Buffa F, Wilson GD. Development of a
tissue are for primary melanoma with long-term follow-up: discovering melanoma cell
adhesion molecule as an important prognostic marker. Plast Reconstr Surg
2005;115:367– 7
47. Bauer R, Hein R, Bosserhoff AK. A secreted form of P-cadherin is expressed in
malignant melanoma. Exp Cell Res 2005;305: 418–426.
48. Fujimoto M, Naka T. Regulation of cytokine signaling by SOCS family molecules.
Trends Immunol 2003;24:659–66.
49. Salopek TG, Slade J, Marghoob AA et al. Management of cutaneous malignant
melanoma by dermatologists of the American Academy of Dermatology. I. Survey of
biopsy practic of pigmented lesions suspected as melanoma. J Am Acad Dermatol
1995; 33: 441–450.
50. Argenziano G, Soyer HP, Chimenti S et al. Dermoscopy of pigmented skin lesions:
results of a consensus meeting via the Internet. J Am Acad Dermatol 2003; 48: 679–
693.
51. Giotty PA, Elder DE, Fraker DL et al. Identification of high-risk patients among those
diagnosed with thin cutaneous melanomas. J Clin Oncol2007; 25: 1129–1134.
52. Holmstrom H. Surgical management of primary melanoma. Semin Surg Oncol 1992;
8: 366–369.
53. Kenady DE, Brown BW, McBride CM. Excision of underlying fascia with a primary
malignant melanoma: effect on recurrence and survival rates. Surgery 1982; 92:
615–618.
54. Haigh PI, DiFronzo LA, McCready DR. Optimal excision margins for primary cutaneous
melanoma: a systematic review and meta-analysis.
Can J Surg 2003; 46: 419–426.
55. Orr DJ, Hughes LE, Horgan K. Management of malignant melanoma of the head and
neck. Br J Surg 1993; 80: 998–1000
56. Hunter J.A. A.,Savin J. A. Dahl M.N. Clinical Dermatology. Blackwell Science Ltd,
1995, 405-416
57. Hoebner M. D. Dermatopathology, 1967,231-245
58. Medalie N, Ackerman AB. Sentinel node biopsy has no benefit for patients whose
primary cutaneous melanoma has metastasized to a lymph node and therefore should
be abandoned now. Br J Dermatol. 2004;151:294
59. Morton DL, Thompson JF, Essner R, Elashoff R, Stern SL, Nieweg OE, et al. Validation
of the accuracy of intraoperative lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy
for earlystage melanoma. A multicenter trial. Ann Surg. 1999;230: 453-65..
60. Thompson JF, Stretch JR, Uren RF, Ka VS, Scoyler R. Sentinel node biopsy for
melanoma: where have we been and where are we going. Ann Surg Oncol.
2004;11:147S-51S.
61. Morton DL, Wen Dr, Wong JH, Economou JS, Cagle LA, Storm FK, et al. Technical
details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg.
1992;127:392-9.
62. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Elashoff R, Essner R, et al. Sentinel
node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med. 2006;355:1307-17.
63. Vuylsteke RJ, Borgstein PJ, van Leeuwen PA, Gietema HA, Molenkamp BG, Statius
Muller MG, et al. Sentinel lymph node tumor load: an independent predictor of
additional lymph node involvement and survival in melanoma. Ann Surg Oncol.
2005;12:440-8.
64. Mason, T. E., Phifer, H. F., Spicer, S. S., Swallow, R. A. and Dreskin, R. B.: New
immunichemical technique for localizing intracellular tissue antigen. J. Hislochem.
Cytochem. 17: 190, 1999.
65. Sternberger, L. A.: Electron microscopic immunocytochemistry: a review. J.
Histochem. Cytochem. ,1987, 15: 139
66. Sternberger, L. A.: Some new developments in immunocytochemistry. Mikroskopie
,1989, 25: 346
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
44
67. Johnson MT, Sondak VK, Bichakjian CK, Sabel MS. The role of sentinel lymph node
biopsy for melanoma. Evidence assessment. J. Am. Acad. Dermatol. 2006; 54: 19-27.
68. Reitgen DS, Cox EB, McCarty KS, Seigler HF. Efficacy of elective node dissections in
patiens with intermediate thickness melanoma. Ann. Surg. 1983; 198: 379-385.
69. Heller R, Becker J, Wasselle J, et al. Detection of submicroscopic lymph node
metastases in patients with melanoma.Arch. Surg. 1991;126:1455-1466
70. Hauschild A., Christophers E. Sentinel node biopsy in melanoma. Virchows Arch.
2001; 438: 99-106.
71. Jungbluth AA, Chen YT, Stockert E, et al. Immunohistochemical analysis of NY-ESO-1
antigen expression in normal and malignant human tissues. Int J Cancer
2001;92:856–60.
72. Schultz-Thater E, Noppen C, Gudat F, et al. NY-ESO-1 tumour associated antigen is a
cytoplasmic protein detectable by specific monoclonal antibodies in cell lines and
clinical specimens. Br J Cancer
2000;83:204–8.
73. Simiger, S. J. amsd Campbell, B. H.: Physical chemical studies of soluble antigen
antibody complexes. II. Equilibrium properties. J.
Amer. Chem. Soc. 75: 5577, 1983.
74. Campbell, 1). H. amid Lamsmsi, F.: The chemistry of antibodies. In Amino Acids and
Proteins, edited by I). M. Greemsberg. Charles C Thomas, Publisher, Spriusgfleld,
111., 1951, Chap. Xl, p. 67 75. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ et al. Final version of the American Joint Committee
on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Natl Compr Canc Netw 2006; 4:
666–684.3.
76. Carlson JA, Slominski A, Linette GP, et al. Malignant melanoma 2003: predisposition,
diagnosis, prognosis and staging. Am J Clin Pathol.120:S101-S127
77. Thompson JF, Shaw HM, Hersey P, Scoyler R. The history and future of melanoma
staging. J Surg Oncol. 2004;86:224-35.
78. Zitelli JA, Brown CD, Hanusa BH. Surgical margins for excision of primary cutaneous
melanoma. J Am Acad Dermatol 1997; 37: 422–429.
79. Thomas JM, Newton-Bishop J, A’Hern R et al. Excision margins in high-risk malignant
melanoma. N Engl J Med 2004; 350: 757–766.
80. Balch CM, Soong S, Ross MI et al. Long-term results of a multi-institutional
randomized trial comparing prognostic factors and surgical results for intermediate
thickness melanomas (1.0 to 4.0 mm). Intergroup Melanoma Surgical Trial. Ann Surg
Oncol 2000; 7: 87–97.
81. Ringborg U, Brahme EM, Drewiecki K. Randomized trial of a resection margin of 2 cm
versus 4 cm for cutaneous malignant melanoma with a tumor thickness of more than
2 mm. World Congress on Melanoma, September 6–10, 2005; Vancouver, British
Columbia.
82. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J et al. Thin stage I primary cutaneous malignant
melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 1988;
318: 1159–1162
83. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP et al. Efficacy of 2 cm surgical margins for
intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional
randomized surgical trial. Ann Surg 1993; 218: 262–267.
84. Heaton KM, Sussman JJ, Gershenwald JE et al. Surgical margins and prognostic
factors in patients with thick (>4mm) primary melanoma. Ann Surg Oncol 1998; 5:
322–328.
85. Lens MB, Dawes M, Goodacre T, Bishop JA. Excision margins in the treatment of
primary cutaneous melanoma: a systematic review of randomized controlled trials
comparing narrow vs wide excision. Arch Surg 2002; 137: 1101–1105.
86. Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC et al. Inefficacy of immediate node dissection in
stage I melanoma of the limbs. N Engl J Med 1997; 297: 627–630.
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
45
87. McLoughlin JM, Zager JS, Sondak VK, Berk LB. Treatment options for limited or
symptomatic metastatic melanoma. Cancer Control 2008; 15: 239–247
88. Sarnaik AA, Zager JS, Sondak VK. Multidisciplinary management of special melanoma
situations: oligometastatic disease and bulky nodal sites . Curr Oncol Rep 2007; 9:
417–427
89. van Akkooi AC, de Wilt JH, Verhoef C et al. Clinical relevance of melanoma
micrometastases (<0.1 mm) in sentinel nodes: are these nodes to be considered
negative? Ann Oncol 2006; 17: 1578–1585.
90. Vorobiof DA, Sarli R, Falkson G. Combination chemotherapy with dacarbazine and
vindesine in the treatment of metastatic malignant melanoma. Cancer Treat Rep
1986;70:927–8.
91. Essner R, Conforti A, Kelley MC, Wanek L, Stern S, Glass E, et al. Efficacy of lymphatic
mapping, sentinel lymphadenectomy, and selective complete lymph node dissection as
a therapeutic procedure for early-stage melanoma. Ann Surg Oncol. 1999;6:442-9
92. Doting MH, Hoekstra HJ, Plukker JT, Piers DA, Jager PL, Tiebosch AT, et al. Is sentinel
node biopsy beneficial in melanoma patients? A report on 200 patients with cutaneous
melanoma. Eur J Surg Oncol. 2002;28:673-8.
93. Sim FH, Taylor WF, Pritchard DJ, Soule EH. Lymphadenectomy in the management of
stage I malignant melanoma: a prospective randomized study. Mayo Clin Proc.
1986;62:697-705
94. Cochran AJ, Roberts AA. Optimized assessment of sentinel lymph nodes for metastatic
melanoma: implications for regional surgery and overall treatment planning. Ann Surg
Oncol. 2004;11:156S-61S.
95. Carlson GW, Murray DR, Lyles RH, Staley CA, Hestley A, Cohen C. The amount of
metastatic melanoma in a sentinel lymph node: does it have prognostic significance?
Ann Surg Oncol. 2003;10:575-81.
96. Nowecki ZI, Rutkowski P, Nasierowska-Guttmejer A, Ruka W. Survival analysis and
clinicopathological factors associated with false-negative sentinel lymph node biopsy
findings in patients with cutaneous melanoma. Ann Surg Oncol. 2006;13:1655-63.
97. Eigentler TK, Caroli UM, Radny P, et al. Palliative therapy of disseminated malignant
melanoma: a systematic review of 41 randomised clinical trials. Lancet Oncol
2003;4:748–59.
98. Eton O, Legha SS, Bedikian AY, et al. Sequential biochemotherapy versus
chemotherapy for metastatic melanoma: results from a phase III randomized trial. J
Clin Oncol 2002;20: 2045–52.
99. Huncharek M, Caubet JF, McGarry R. Single-agent DTIC versus combination
chemotherapy with or without immunotherapy in metastatic melanoma: a meta-
analysis of 3273 patients from 20 randomized trials. Melanoma Res 2001;11:75–81.
100. Van Akkooi AC, Wilt JH, Verhoef C, Graveland WJ, van Geel AN, Kliffen M, et al.
High positive sentinel node identification rate by EORTC melanoma group protocol.
Prognostic indicators of metastatic patterns after sentinel node biopsy in melanoma.
Eur J Cancer. 2006;42:372-80.
101. Allen PJ, Coit DG. The surgical management of metastatic melanoma. Ann Surg
Oncol 2002;9:762–70.
102. Brown. J. B., and Mc Dowell, F: Skin grafting, 3rd Ed. Philadelphia, J.B. Lippincott
Company, 1958.
103. Clemmesen, T. and Ronhovde, D. A.: Restoration of the blood supply to human
skin autografts. Scand. J. Plast. Reconstr. Surg., 2:44, 1968.
104. Gillmann, T., Penn, J., Bronks, D. and Roux, M.: Reactions of healing wounds and
granulation tissue in man to auto-thiersch, autodermal and homodermal grfts. Br. J.
Plast. Surg., 6:153, 1953.
105. Chase, R. A.: The development of tissue transfer in hand surgery. J. Handsurg.,
9:463, 1984.
106. Mathes, S. J., and Nahai, F.: Classification of the vascular anatomy of muscles:
Experimental and clinical correlation. Plast. Reconstr. Surg. 67:177, 1981.
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
46
107. Grabb. W., and Smith, J. W.: Plastic Surgery, 3rd Ed. Boston Little Brown, 1979.
108. Thomas JM, Patocskai EJ. The argument against sentinel node biopsy for malignant
melanoma. Its use should be confined to patients in clinical trials. Br Med J.
2000;321:3-4.
109. Fidler IJ. The pathogenesis of cancer metastasis: the “seed and soil” hypothesis
revisited. Nat Rev Cancer. 2003;3:1-6.
110. Mazur MT, Katzenstein AL. Metastatic melanoma: The spectrum of ultrastructural
morphology. Ultrastruct Pathol. 1980;1:337.
111. Wong KF: Metastatic melanoma.Br J Haematol 2006, 134(6):554
112. de Vries E, Houterman S, Janssen-Heijnen M et al. Up-to-date survival estimates
and historical trends of cutaneous malignant melanoma in the south-east of The
Netherlands. Ann Oncol 2007; 18: 1110–1116.
113. de la Monte SM, Moore GW, Hutchins GM: Patterned distribution of metastases
from malignant melanoma in humans. Cancer Res 1983, 43(7):3427-33.
114. Chang P, Knapper WH: Metastatic melanoma of unknown primary. Cancer
49(6):1106-11. 15;
115. Smith JL Jr, Stehlin JS Jr: Spontaneous regression of primary malignant
melanomas with regional metastases. Cancer 1965, 18(11):1399-415
116. Chang P, Knapper WH: Metastatic melanoma of unknown primary. Cancer
49(6):1106-11. 15;
117. Heller R, Becker J, Wasselle J, et al. Detection of submicroscopic lymph node
metastases in patients with melanoma.Arch. Surg. 1991;126:1455-1466
118. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, MacKie RM, Belli F. Immediate or delayed
dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised
trial. Lancet. 1998;351:793-6.
119. Ballo MT, Ross MI, Cormier JN et al. Combined-modality therapy for patients with
regional nodal metastases from melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64:
106–108.
120. Kefford RF. Adjuvant therapy of cutaneous melanoma: the interferon debate.
Annals of Oncology 2003;14(3): 358–65.
121. . Grunhagen DJ, van Etten B, Brunstein F et al. Efficacy of repeat isolated limb
perfusions with tumor necrosis factor alpha and melphalan for multiple in-transit
metastases in patients with prior isolated limb perfusion failure. Ann Surg Oncol 2005;
12: 609–615.
122. 24. Heenan PJ, Ghaznawie M. The pathogenesis of local recurrence of melanoma at
the primary excision site. Br J Plast Surg 1999; 52: 209–213
123. Gogas HJ, Kirkwood JM, Sondak VK. Chemotherapy for metastatic melanoma: time
for a change? Cancer 2007;109:455–64
124. Bleehen NM, Newlands ES, Lee SM, et al. Cancer Research Campaign phase II trial
of temozolomide in metastatic melanoma. J Clin Oncol 1995;13:910–3
125. Jacquillat C, Khayat D, Banzet P, et al. Final report of the French multicenter phase
II study of the nitrosourea fotemustine in 153 evaluable patients with disseminated
malignant melanoma including patients with cerebral metastases. Cancer
1990;66:1873–8.
126. Fletcher WS, Green S, Fletcher JR, Dana B, JewellW, Townsend RA. Evaluation of
cis-platinum and DTIC combination chemotherapy in disseminated melanoma. A
Southwest Oncology Group Study. Am J Clin Oncol 1988;11:589–93.
127. Cocconi G, Bella M, Calabresi F, et al. Treatment of metastatic malignant
melanoma with dacarbazine plus tamoxifen. N Engl J Med 1992;327:516–23
128. Ives NJ, Stowe RL, Lorigan P, Wheatley K. Chemotherapy compared with
biochemotherapy for the treatment of metastatic melanoma: a meta-analysis of 18
trials involving 2,621 patients. J Clin Oncol 2007;25:5426–34.
129. Atkins MB, Hsu J, Lee S, et al. Phase III trial comparing concurrent
biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin-2, and interferon
alfa-2b with cisplatin, vinblastine, and dacarbazine alone in patients with metastatic
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
47
malignant melanoma (E3695): a trial coordinated by the Eastern Cooperative
Oncology Group. J Clin Oncol 2008;26:5748–54
130. Eton O, Legha SS, Bedikian AY, et al. Sequential biochemotherapy versus
chemotherapy for metastatic melanoma: results from a phase III randomized trial. J
Clin Oncol 2002;20:2045–52.
131. Legha SS, Ring S, Eton O, et al. Development of a biochemotherapy regimen with
concurrent administration of cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interferon alfa, and
interleukin-2 for patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1998;16:1752–9.
132. O’Day SJ, Boasberg PD, Piro L, et al. Maintenance biotherapy for metastatic
melanoma with interleukin-2 and granulocyte macrophage-colony stimulating factor
improves survival for patients responding to induction concurrent biochemotherapy.
Clin Cancer Res 2002;8:2775–81.
133. Flaherty LE, Atkins M, Sosman J, et al. Outpatient biochemotherapy with
interleukin-2 and interferon alfa-2b in patients with metastatic malignant melanoma:
results of two phase II cytokine working group trials. J Clin Oncol 2001;19:3194–202.
134. Sasse AD, Sasse EC, Clark LG, Ulloa L, Clark OA. Chemoimmunotherapy versus
chemotherapy for metastatic malignant melanoma. Cochrane Database Syst Rev 2007. CD 205-
413
135. Bajetta E, Del Vecchio M, Nova P, et al. Multicenter phase III randomized trial of
polychemotherapy (CVD regimen) versus the same chemotherapy (CT) plus
subcutaneous interleukin-2 and interferon-alpha2b in metastatic melanoma. Ann
Oncol 2006;17:571–7.
136. Hamid O, Chin K, Li J, et al. Dose effect of ipilimumab in patients with advanced
melanoma: results from a phase II, randomized, doseranging study. J Clin Oncol
2008;26:9025.
137. Overgaard J. Radiation treatment of malignant melanoma. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1980; 6: 41–44.
138. Konefal JB, Emami B, Pilepich MV. Malignant melanoma: analysis of dose
fractionation in radiation therapy. Radiology 1987; 164: 607–610.
139. Ballo MT, Ross MI, Cormier JN et al. Combined-modality therapy for patients with
regional nodal metastases from melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64:
106–113.
140. Bonnen MD, Ballo MT, Myers JN et al. Elective radiotherapy provides regional
control for patients with cutaneous melanoma of the head and neck. Cancer 2004;
100: 383–389.
141. Smithers M, O’Connell K, MacFadyen S, Chambers M, Greenwood K, Boyce A, et al.
Clinical response after intradermal immature dendritic cell vaccination in metastatic
melanoma is associated with immune response to particulate antigen . Cancer
Immunol Immunother 2003;52:41–52.
142. Hersey P, Menzies SW, Halliday GM, Nguyen T, Farrelly ML, DeSilva C, et al. Phase
I/II study of treatment with dendritic cell vaccines in patients with disseminated
melanoma. Cancer Immunol Immunother 2004;53:125–34.
143. Sondak VK, Sosman JA. Results of clinical trials with an allogenic melanoma tumor
cell lysate vaccine: Melacine. Semin Cancer Biol 2003;13:409–15.
144. Dillman RO, DePriest C, DeLeon C, Barth NM, Schwartzberg LS, Beutel LD, et al.
Patient-specific vaccines derived from autologous tumor cell lines as active specific
immunotherapy: Results of exploratory phase I/II trials in patients with metastatic
melanoma. Cancer Biother Radiopharm 2007;22:309–21.
145. Salcedo M, Bercovici N, Taylor R, Vereecken P, Massicard S, Duriau D, et al.
Vaccination of melanoma patients using dendritic cells loaded with an allogeneic tumor
cell lysate. Cancer Immunol Immunother 2006;55:819–29.
146. Follen M, Vlastos AT, Meyskens Jr FL, Atkinson EN, Schottenfeld D. Why phase II
trials in cervical chemoprevention are negative: what have we learned? Cancer Causes
Control 2002;13(9):855–73.
[TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN MELANOMUL MALIGN AL MEMBRELOR] REZUMAT
48
147. Armstrong WB, Taylor TH, Meyskens Jr FL. Point: surrogate end point biomarkers
are likely to be limited in their usefulness in the development of cancer
chemoprevention agents against sporadic cancers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2003;12(7):589–92
148. Masback A, Olsson H, Westerdahl J et al. Prognostic factors in invasive cutaneous
malignant melanoma: a population-based study and review. Melanoma Res 2001; 11:
435–445.
149. Schuchter L, Schultz DJ, Synnestvedt M et al. A prognostic model for predicting
10-year survival in patients with primary melanoma. The Pigmented Lesion Group.
Ann Intern Med 1996; 125: 369–375.
150. Thorn M, Ponten F, Bergstrom R et al. Clinical and histopathologic predictors of
survival in patients with malignant melanoma: a population-based study in Sweden. J
Natl Cancer Inst 1994; 86: 761–769.
151. Fortes C, Mastroeni S, Sera F et al. Survival and prognostic variables of cutaneous
melanoma observed between 1995 and 2000 at Istituto Dermopatico Dell’Immacolata
(IDI-IRCCS), Rome, Italy. Eur J Cancer Prev 2006; 15: 171–177.
152. Kovacs EJ, Messingham KA. Influence of alcohol and gender on immune response.
Alcohol Res Health 2002; 26: 257–26
153. de Vries E, Houterman S, Janssen-Heijnen M et al. Up-to-date survival estimates
and historical trends of cutaneous malignant melanoma in the south-east of The
Netherlands. Ann Oncol 2007; 18: 1110–1116.
154. Molife R, Lorigan P, MacNeil S. Gender and survival in malignant tumours. Cancer
Treat Rev 2001; 27: 201–209.
155. Gehl J, Geertsen PF. Efficient palliation of haemorrhaging malignant melanoma skin
metastases by electrochemotherapy. Melanoma Res 2000; 10: 585–589.