37. Melanomul malign

epidemiologie

istorie naturala

clasificare TNM si histopatologica,

simptomatologie,

diagnostic

evoluţie

indicaţie terapeutică

principalele asocieri de chimioterapie.

Melanomul malign cutanat (MMC) este neoplazia cea mai severă a pielii; apare prin transformarea malignă a melanocitelor, celule de origine neuroectodermică ce sintetizează pigmentul melanină [1]. Frecvenţa MMC este în creştere, mai ales la rasa albă. Incidenţa crescută în ultimele decade se datorează expunerii mai intense la radiaţii ultraviolete tip B (RUV-B) [1,2]. În ciuda unor progrese terapeutice, prognosticul pacienţilor cu MMC rămâne nefavorabil. Media de supravieţuire variază între 6-8 luni, cu o supravieţuire la 5 ani mai mică de 5%. MMC metastatic rămâne incurabil [3].

EPIDEMIOLOGIE • Geografie: Incidenţa brută a MMC este relativ redusă, dar în continuă creştere. • În Uniunea Europeană survin 10 cazuri/100000 locuitori/an, iar în S.U.A. sunt diagnosticate

anual 55100 cazuri noi (10/100000 locuitori/an – al 6-lea cancer ca frecvenţă). Australia prezintă rata cea mai crescută a incidenţei MMC pe glob (17 cazuri/100000 locuitori/an).

Mortalitatea este de 2.4/100000 locuitori/an, cu variaţii geografice mai reduse. • Sex: Incidenţa MMC este în creştere rapidă la sexul feminin, mai rapid ca oricare alt cancer

cu excepţia celui pulmonar. Bărbaţii tind să dezvolte MMC la nivelul trunchiului, iar femeile la nivelul extremităţilor. • Vârstă: MMC este rar la copilul mic şi mai frecvent la adulţi. Incidenţa începe să crească la

pubertate, până la 65-70 ani, ulterior scade; vârsta medie la diagnostic este de 50 ani, cu 10-15 ani înaintea altor cancere (sân, plămân, colon).

• Rasă: MMC este rar la persoanele de culoare, şi mai frecvent la cei de rasă albă. Incidenţa creşte cu latitudinea (de la 3-5 cazuri/100000 locuitori/an în ţările mediteraneene, până la 12-17 cazuri/100000 locuitori/an în ţările nordice) [4].

ETIOLOGIE Factorii de risc pentru MMC sunt următorii: • Expunerea solară (RUV-B) - intermitentă, brutală, la vârste tinere, la persoanele cu ten

palid, cu păr blond / roşu, cu ochi albaştri.

• Factorii ereditari - circa 10% din MMC survin la membrii aceleiaşi familii − Melanoamele „familiale” – tumori cu transmitere autosomal dominantă, multiple, la vârste tinere, asociate adesea cu

nevii displazici. − Sindromul nevilor atipici sau „al nevului displazic” – sindrom familial cu transmitere autosomal dominantă, cu

expresie şi penetranţă incompletă. • Nevii pigmentari - circa 70% din MMC survin pe nevi preexistenţi (displazici, congenitali

sau melanocitici dobândiţi). Nevii congenitali giganţi prezintă un risc foarte crescut de transformare în MMC; excizia acestora se recomandă ori de câte ori este posibil.

Leziunile genetice frecvente în melanom sunt: − precoce: pierderea cromozomială 10q şi pierderea cromozomială 9p − tardive: deleţia 6q, 1p, duplicarea cromozomului 7 şi deleţia 11q23

Au fost descrise mutaţii ale oncogenelor (N-ras, Ha-ras, K-ras), amplificări (N-ras, Ha-ras), ca şi mutaţii ale genei supresoare p53 [5].

EVOLUŢIE

Modificările melanocitelor producătoare de melanină, ce migrează în piele, mucoase (şi coroida oculară) în timpul dezvoltării embrionare, determină apariţia MM. Localizări rare - circa 5% din melanoame survin în sedii extradermale.

− MMC localizat în talpă sau subungveal (police, haluce); mai frecvent la rasa neagră. − MM al globului ocular (la nivelul coroidei, corpului ciliar sau uveei); metastazează de predilecţie la nivelul ficatului − MMC localizat la nivelul vălului palatin sau gingiei − MMC dezvoltate pe mucoasa anală/ vaginală; 5% din MM întâlnite la femei sunt vulvare şi 5-10% din cancerele

vulvei sunt MM [3]. Diseminarea pe cale limfatică la ganglionii sateliţi (satelioză) se întâlneşte mai des în MMC cu creştere verticală. Metastazarea poate implica orice organ, dar cel mai frecvent sunt afectate ficatul, plămânul, sistemul nervos central şi glandele suprarenale. În circa 5% din cazuri, pacienţii se pot prezenta cu metastaze de melanom cu punct de plecare neprecizat. Sindroamele paraneoplazice asociate cu MMC includ: vitiligo, dermatomiozită, ginecomastie, anomalii neurologice [2,6].

DIAGNOSTIC Examen fizic Examinarea întregii suprafeţe corporale este un pas esenţial în depistarea MMC; trebuie inspectate şi zone ca axila, scalpul, zonele interdigitale, cavitatea orală, regiunea anală şi genitală. Examinarea ganglionilor limfatici este obligatorie; trebuie examinate toate grupele ganglionare accesibile [4]. • modificarea unui nev pigmentar preexistent la nivelul tegumentului • apariţia unei leziuni cutanate noi – mai relevantă când survine după vârsta de 40 ani, când

apariţia de nevi noi este rară. Elementele esenţiale ale diagnosticului de MMC sunt incluse în „regula ABCDE” [3]: A - asimmetry - leziune asimetrică B - border - margini neregulate C - color - culoare neomogenă, brun-maronie închisă, cu zone depigmentate D - dimension - diametru > 6 mm E - elevation, enlargement - supradenivelare > 1 mm, creştere recentă > 1 cm

Examene paraclinice • Biopsia leziunii primare – în funcţie de mărimea şi localizarea acesteia, este singurul

examen prin care se poate pune diagnosticul cert de MMC. Biopsia excizională în totalitate şi în profunzime a leziunii, cu limite de siguranţă în tegumentul sănătos şi evaluată de către un anatomopatolog cu experienţă este întotdeauna preferabilă; se evită biopsiile incizionale sau prin „ciupire”, criochirurgia şi electrodesicaţia.

Raportul histologic va urma clasificarea OMS şi va include maximul de profunzime în milimetri (Breslow) şi nivelul de invazie (Clark), evaluarea histologică a marginilor de rezecţie, prezenţa ulceraţiei, prezenţa şi extensia regresiei” [20]. MMC se clasifică în 4 categorii clinico-histologice: – MMC superficial (70%) Apare mai frecvent la femei, ca macule pigmentate, de culori variate (negru, maro, roşu, alb), cu margini neregulate, localizate în special pe faţa posterioară a trunchiului. – MMC nodular (10-15%) Leziunile, mai frecvente la bărbaţi, sunt de culoare albastru închis cu margine distinctă şi cu o formă relativ simetrică; au o creştere rapidă. Melanomul nodular amelanotic este relativ frecvent, punând probleme de diagnostic diferenţial.

– MMC lentiginos (10%) Survine fără predilecţie de sex, fiind caracterizat de o leziune întinsă (1-5 cm), plană, în special pe tegumentele feţei şi gâtului şi pe zonele frecvent expuse la soare. Leziunile precursoare sunt cunoscute sub denumirile „lentigo malign” sau „pistrui Hutchinson”. – MMC lentiginos acral (2-8% la caucazieni, 40-60% la negri, hispanici şi asiatici) Este localizat pe tegumentele palmelor, plantelor şi subungveal. Melanoamele subungveale pot fi foarte uşor confundate cu hematoamele cu aceeaşi localizare; prezenţa de pigment melanic subungveal este un indicator de melanom malign [7,8]. Există de asemenea unele subtipuri histologice mai rare: MMC lentiginos mucos (oral, genital), MMC desmoplastic, MMC verucos [7]. • Biopsia ganglionilor limfatici – ganglionii palpabili suspectaţi a fi invadaţi pot fi

diagnosticaţi prin puncţie-aspiraţie cu ac fin. Dacă examenul citologic este pozitiv se realizează disecţia totală cu evidarea ganglionară, însă un examen citologic negativ nu exclude metastazarea în ganglionii regionali.

• Biopsia ganglionului-santinelă – în 30% din cazuri pacienţii cu MMC prezintă invadarea ganglionilor limfatici, chiar fără semne clinice. De aceea, tehnica detectării ganglionului „santinelă” (prima staţie limfatică) este extrem de eficace.

• Lactatdehidrogenaza (LDH) şi proteina S100 constituie alţi factori importanţi. Proteina S100 este eficace în diferenţierea MMC amelanotic slab diferenţiat de alte tumori cu origine histologică imprecisă [1,2].

STADIALIZARE Procedurile de stadializare includ: • examinarea fizică - atenţie specială la grupele ganglionare. metastazele în tranzit (între

leziunea primară şi adenopatia regională), manifestările clinice sistemice (pulmonare, hepatice, cerebrale) care pot sugera prezenţa metastazelor.

• excluderea bolii metastatice - radiografie toracică standard, echografie abdominală • teste de laborator - hemoleucogramă, LDH, fosfatază alcalină Alte explorări se vor efectua numai în funcţie de simptom (V,D). Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) nu se recomandă pentru stadializarea iniţială a MMC localizat (III,B) [20]. Evaluarea riscului de metastazare şi a indicaţiei de tratament se va face în funcţie de nivelul Clark şi Breslow, sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (Tabel 1), prezenţa ulceraţiei, a adenopatiilor regionale sau a metastazelor. TABEL 1. Corelaţia între nivelele Clark-Breslow şi supravieţuire în MMC Nivel Clark Extensia tumorii Profunzime Breslow Supravieţuire la 5 ani Clark I tumora limitată la epiderm (in situ) 0.1 mm 100% Clark II tumora invadează dermul papilar 0.1-1 mm 85% Clark III tumora extinsă dincolo de dermul papilar, dar nu invadează dermul reticular 1-2 mm 65% Clark IV tumora invadează dermul reticular 2-4 mm 50%

Clark V tumora invadează grăsimea subcutană > 4 mm 15%

Nivelele Clark sunt grupate în 5 stadii, în funcţie de gradul invaziei în raport cu straturile pielii. În ceea ce priveşte profunzimea invaziei Breslow, nivelele clasice sunt ≤ 0.75, 0.76-1.5, 1.51-4.0 şi >4 mm. Recent (ASCO 2000), în urma unor studii clinice s-a propus modificarea acestor limite: • T1 corespunde unei leziuni <1 mm • T2 corespunde unei leziuni de 1-2 mm • T3 corespunde unei leziuni de 2-4 mm • T4 corespunde unei leziuni >4 mm TABEL 2. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a MMC [9] T (tumora primară) To melanom in situ Tis hiperplazie atipică / displazie melanocitică severă; leziune neinvazivă (nivel Clark I) T1 tumoră ≤ 1 mm în profunzime T1a fără ulceraţie şi nivel Clark II-III T1b cu ulceraţie sau nivel Clark IV-V T2 tumoră > 1 mm, dar ≤ 2 mm în profunzime T2a fără ulceraţie T2b cu ulceraţie T3 tumoră > 2 mm dar ≤ 4 mm în profunzime T3a fără ulceraţie T3b cu ulceraţie T4 tumoră > 4 mm în profunzime T4a fără ulceraţie T4b cu ulceraţie N (adenopatiile regionale) No fără adenopatii regionale metastatice N1 metastază în 1 ganglion N1a micrometastaze N1b macrometastaze N2 metastază în 2-3 ganglioni N2a micrometastaze N2b macrometastaze N2c metastaze în tranzit sau metastaze satelite, fără metastaze în ganglionii regionali N3 ≥ 4 ganglioni cu metastaze, bloc adenopatic, sau metastaze în tranzit / satelite, cu metastaze în ganglionii regionali M (metastazele la distanţă) Mo fără metastaze la distanţă M1 cu metastaze la distanţă M1a metastaze cutanate, subcutanate sau ganglionare la distanţă, cu valori normale ale LDH M1b metastaze pulmonare, cu valori normale ale LDH M1c metastaze în alte viscere, sau metastaze la distanţă asociate cu valori crescute ale LDH Gruparea pe stadii Stadiul 0 Tis No Mo Stadiul IA T1a No Mo Stadiul IB T1b-2a No Mo Stadiul IIA T2b-3a No Mo Stadiul IIB T3b-4a No Mo Stadiul IIC T4b No Mo Stadiul III Orice T N1-3 Mo Stadiul IV Orice T Orice N M1

PROGNOSTIC Factori prognostici în MMC sunt: • în stadiile I şi II: indicele Breslow, ulceraţia, localizarea şi sexul masculin • în stadiul III cu ganglioni pozitivi: numărul şi localizarea ganglionilor • în stadiul III cu metastaze în tranzit: numărul şi localizarea acestora, invadarea ganglionilor

regionali • în stadiul IV: natura metastazelor viscerale.

Leziune cutanată pigmentară suspectă

Biopsie excizională (melanom)

Ganglioni nepalpabili Ganglioni palpabili

Excizie ≥ 2 cm + limfadenectomie

Trial-uri clinice

Indice Breslow < 1 mm Nivel Clark ≤ III

Indice Breslow ≥ 1 mm Nivel Clark > III

Excizie ≥ 1 cm Biopsia ggl.-santinelă + excizie ≥ 2 cm

Ganglioni negativi Ganglioni pozitivi

Analizele statistice multifactoriale au relevat gradul de invazie în profunzime ca fiind cel mai important factor prognostic în MMC. MMC diagnosticate în stadii precoce prezintă nivele de invazie reduse. Circa 85% din MMC în stadiile I şi II sunt curabile. 40-50% din MMC în stadiile III sunt încă în viaţă la 5 ani, iar mai puţin de 5% din pacienţii în stadiul IV supravieţuiesc 5 ani [2].

PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Excizia leziunii primare Se recomandă ca în cazul oricărei leziuni suspecte de MMC rezecţia tumorii primare să se facă în limite oncologice de siguranţă:

− tumoră in situ: excizie la 0.5 cm distanţă − profunzime < 1 mm: excizie la 1 cm distanţă − profunzime 1-2 mm: excizie la ≤ 2 cm distanţă − profunzime > 2 mm: excizie la > 2 cm distanţă

• Marginile de rezecţie trebuie controlate microscopic; dacă se dovedeşte că sunt infiltrate cu melanocite atipice, hiperplazice, atunci este indicată reintervenţia [10].

Marginile pot fi modificate în funcţie de considerente anatomice particulare sau cosmetice. În cazul leziunilor de lentigo malign cu margini rău definite situate în zona cap-gât, este importantă confirmarea anatomo-patologică a rezecţiei în ţesut sănătos [1,2,13].

Limfadenectomia Pentru cazurile de MMC cu ganglioni regionali palpabili clinic şi fără metastaze la distanţă (stadiul III) trebuie efectuată evidarea ganglionară limfatică regională. Prognosticul recidivei şi al supravieţuirii (circa 20-40% pe termen lung) este influenţat de numărul ganglionilor invadaţi (Tabel 2). TABEL 2. Relaţia între numărul de ganglioni invadaţi şi supravieţuire în MMC Număr de ganglioni invadaţi Supravieţuire la 5 ani 0 75% (85% pentru ganglionul-santinelă negativ) 1-3 50% ≥ 4 25%

Disecţia ganglionară completă • Standard, presupune excizia şi analiza a ≥10 ganglioni inghinali, ≥15 ganglioni axilari, ≥15

ganglioni latero-cervicali (nivelele II-V); va include nivelul I (ganglionii submandibulari) sau parotidectomia numai dacă este clinic indicat.

• În regiunea inghinală, se va lua în considerare disecţia ganglionară selectivă dacă există o adenopatie palpabilă clinic sau dacă cel puţin 3 ganglioni superficiali sunt pozitivi.

• Disecţia ganglionară inghinală profundă este indicată dacă examinarea CT este pozitivă sau dacă ganglionul Cloquet este pozitiv.

MMC cu invazie redusă (< 1 mm) prezintă o rată de invazie în ganglionii regionali foarte mică (< 5%); excizia leziunii primare cu margini libere de 1 cm este suficientă, însă ulterior este necesară supravegherea pacientului prin controale clinice (şi imagistice) regulate [12].

FIGURA 1. Algoritm pentru tratamentul chirurgical al MMC localizat (stadiile I şi II) [după Karakousis N,

2001].

Rezecţia metastazelor Un procent foarte redus MMC metastatice pot beneficia de tratament chirurgical. • Metastazele cerebrale unice pot fi excizate, dar supravieţuire postoperatorie redusă. • Metastazele pulmonare beneficiază rar de tratament chirurgical, şi aceasta doar în cazul în

care sunt unice [2]. Tratamentul loco-regional: Radioterapia

Astăzi, radioterapia (RT) nu mai joacă un rol în terapia primară sau adjuvantă a MMC. • Deşi MMC este considerat o tumoră radiorezistentă, RT postoperatorie poate determina un

beneficiu clinic după chirurgia primară şi disecţia limfatică în circumstanţe precum; − melanoame ale capului şi gâtului − adenopatii regionale multiple − afectarea ganglionilor glandei parotide − invazie ganglionară extracapsulară − recidivă locală − metastaze cerebrale

• RT este utilizată ca tratament paliativ în unele localizări specifice MM (metastazele osoase simptomatice, metastazele multiple cerebrale sau cutanate regionale diseminate); poate reduce intensitatea simptomelor şi poate conduce la regresia tumorilor circumscrise.

Tratamentul loco-regional: Perfuzia de membru izolat Perfuzia de membru izolat (PMI) permite administrarea intravenoasă regională a chimioterapiei (la doze maxim tolerate) la nivelul extremităţii afectate. Hipertermia şi hiperoxigenarea potenţează efectele tumoricide.

− Indicaţii: tratament adjuvant după limfadenectomie, tratament paliativ în MMC recidivat sau MMC voluminos al extremităţilor (cu sângerare, ulceraţie sau edem).

− Agenţi chimioterapici utilizaţi în PMI: melfalan, thiotepa (RR=50-60%), mecloretamina, factorul de necroză tumorală (TNFα), interferon.

− Avantaje potenţiale: diminuarea toxicităţii sistemice, creşterea controlului local, scăderea ratei de metastaze în tranzit, rezoluţia edemului, sângerărilor sau ulceraţiei, diminuarea durerii.

− Dezavantaje: cost crescut, procedură chirurgicală laborioasă, ischemia membrului, miopatie, neuropatie, supresie medulară, evenimente embolice relativ frecvente.

− Rezultate: ameliorarea supravieţuirii fără boală, reducerea metastazelor regionale/ în tranzit, dar nu şi a celor sistemice, fără impact în ameliorarea supravieţuirii generale. PMI în regim de hipertermie cu melfalan ± TNFα la pacienţi cu metastaze în tranzit sau cu leziuni satelite (stadiul IIIC) ale

extremităţilor a obţinut RR mai mari şi beneficii paliative. Un studiu multicentric randomizat de fază II nu a înregistrat nici un beneficiu prin asocierea IFNγ la un regim cu melfalan şi

TNFα.

Studii clinice ce evaluează PMI cu melfalan în asociaţie cu TNFα sau alţi agenţi chimioterapici sunt în curs.

Tratamentul sistemic: Chimioterapia Trebuie manifestată precauţie în interpretarea răspunsurilor la terapiile sistemice de orice fel în MMC, acesta fiind o neoplazie capricioasă, uneori cu regresie spontană.

Monochimioterapia Dintre agenţii antitumorali, numai 3 grupe de citostatice – agenţii alkilanţi, nitrozureele şi alcaloizii de Vinca – au demonstrat o activitate semnificativă în MMC. ► Agenţii alkilanţi Dacarbazina (Daltrizen®, DTIC) 250 mg/m2 I.V. zilele 1-5 850 mg/m2 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. Rate de răspuns obiectiv (RR) 15-20% (în studiile mai vechi), respectiv ≤10% (în studiile recente multicentrice) Durata mediană a răspunsului 4 luni Supravieţuire la 5 ani <2%

− efecte secundare majore: greaţă şi vărsături; efecte hematologice modeste [1,2,4] Temozolomid (Temodal®, TMZ) 150-200 mg/m2 P.O. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

− nu a demonstrat o ameliorare semnificativă faţă de DTIC, cu excepţia unei creşteri marginale a supravieţuirii fără progresie a bolii (1.9 vs. 1.7 luni) [1].

► Nitrozureele Carmustin (BCNU) 150 mg/m2 I.V. ziua 1 Lomustin (CCNU) 100-130 mg/m2 P.O zilele 1-15 Se repetă la fiecare 3-6 săptămâni. RR 15-20% Fotemustin (Muphoran®, FTMU) RR 20-25% (răspunsuri complete 5-8%) [1] ► Alcaloizii de Vinca Activitate marginală în MMC metastatic (RR 15%)

− se folosesc în polichimioterapie. ► Sărurile de platină Cisplatin (C-DDP) 100 mg/m2 I.V. ziua 1 RR 12-35% (testat la un număr redus de pacienţi) Carboplatin (CBDCA) 400 mg/m2 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. RR 15% ► Taxanii Paclitaxel (Taxol®, Onxol®) 135-215 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 Docetaxel (Taxotere®) 60-100 mg/m2 I.V. (perfuzie 1h) ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. RR 10-15% [1,2,3]

Polichimioterapia Mai multe protocoale de CHT (Tabel 3) au indicat rate de răspuns crescute (19%) şi cu durate mai mari comparativ cu monoterapia cu DTIC, însă nici unul nu a demonstrat un impact cert asupra supravieţuirii. În acelaşi timp, toxicitatea (mielosupresia, greaţa, vărsăturile şi astenia) sunt semnificativ mai frecvente după polichimioterapie. Asocierea de tamoxifen (numai pe durata terapiei), interleukină-2 (IL-2) sau interferon alfa (IFN-α2a, IFN-α2b) la DTIC ameliorează ratele de răspuns şi, posibil, supravieţuirea. TABEL 3. Protocoale de polichimioterapie în MMC [4] DI(T) DTIC 250 mg/m2 I.V. (perfuzie scurtă) zilele 1-5 sau 850 mg/m2 I.V. (perfuzie scurtă) ziua 1 şi Temozolomid 150 mg/m2 P.O. zilele 1-5 şi/sau

Interferon alfa 3 x 10 MU S.C. zilele 2-7 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. DCBT „Dartmouth” DTIC 220 mg/m2 I.V. (perfuzie scurtă) zilele 1-3 şi Se repetă la fiecare 3 săptămâni (doză totală/ciclu 650 mg/m2). BCNU 150 mg/m2 I.V. ziua 1 sau Se repetă la fiecare 6 săptămâni (doză totală/ciclu 150 mg/m2). CCNU 60-100 mg/m2 P.O. zilele 1-15 şi Se repetă la fiecare 6 săptămâni (doză totală/ciclu 100 mg/m2). C-DDP 25 mg/m2 I.V. zilele 1-3 şi Se repetă la fiecare 3 săptămâni (doză totală/ciclu 75 mg/m2) Tamoxifen 20 mg/zi P.O. zilele 1-42 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. BOLD Bleomicin 15 U I.V. zilele 1,4 Vincristină 1 mg/m2 I.V. zilele 1,5 CCNU 80 mg/m2 P.O. zilele 1,5 DTIC 200 mg/m2 I.V. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. CVD (MD Anderson) C-DDP 20 mg/m2 I.V. zilele 1-4 Vinblastină 1.6 mg/m2 I.V. zilele 1-4 DTIC 800 mg/m2 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

• Chimioterapia este adesea ineficace datorită rezistenţei intrinseci/extrinseci a celulelor

melanomatoase. MMC umane pot prezenta modificarea căilor apoptotice şi un nivel redus al moleculelor proapoptotice.

Tratamentul sistemic: Terapiile biologice

Monoterapia Câteva molecule par mai active în tratamentul MMC metastatic: Interferon alfa (IFN-α2a, Roferon®; IFN-α2b, Intron-A®) • Uzual: 3 MU/m2 S.C. x 3/săptămână (aparent superioară administrării intermitente)

dozele mari (20 MU/m2 I.V.) - mai eficace prin inhibarea proliferării celulelor tumorale dozele reduse (<5 MU/m² S.C.) - mai mult efect imunostimulator

− RR = 8-22% (uneori cu durată de câteva luni sau chiar mai mult) [17,18]. Nu există nici o diferenţă semnificativă în OS sau DFS între administrarea de IFN-α2b high-dose timp de 1 an sau 1 lună (Bakaloukos D. ASCO 2007, A8505).

Interferon pegylat (pegIFN) − studii în curs (EORTC18991 – rezultate interimare 2007: administrarea adjuvantă pe termen lung a pegIFN în MMC

stadii III prezintă un impact asupra supravieţuirii fără recidivă, dar nu şi asupra supravieţuirii generale sau a celei fără metastaze la distanţă).

Interleukina 2 (IL-2) • High-dose: 0.6 MU/kg I.V. (15´) la fiecare 8 ore, în total 14 doze

− Sedii viscerale: RR 15-20%, RC 6% (unele de lungă durată); sedii cutanate: RR 50% − Efecte secundare: sindromul extravazării capilare (hipotensiune, retenţie lichidiană, hipoperfuzie hepatică şi renală,

edem pulmonar) − administrarea trebuie efectuată în sistem de spitalizare şi cu titlu experimental

• 18 MU/m² I.V. (24h), zilele 1-5 necesită supraveghere atentă

În absenţa unor studii de fază III care să demonstreze un avantaj de supravieţuire (pentru orice doză), IL-2 nu a fost aprobată în Europa ca tratament standard iar în prezent nu se cunoaşte care categorie de pacienţi ar putea beneficia de acest tratament.

Sorafenib − inhibitor de factor de creştere endotelial (VEGF-2) şi de Braf, anticorp anti-CTLA-4 care evocă actual atenţie

substanţială în terapia MMC metastatic [19].

Oblimersen − nucleotid antisens care se leagă de proteina Bcl-2 mARN, inhibând-o, şi astfel creşte sau reface apoptoza indusă de

CHT pe liniile celulare tumorale, inclusiv de MMC.

Asocierea agenţilor biologici Rolul asociaţiilor de agenţi biologici este în continuare în studiu. • IL-2 şi IFN-α au fost utilizate împreună, dar majoritatea studiilor nu au demonstrat avantaje

în termenii ratelor de răspuns sau duratei acestuia, faţă de monoterapie. • Utilizarea IFN-α după terapia cu vaccinuri antitumorale determină rate de răspuns mai

crescute [18]. • Asocierea IFN-α cu thalidomida este subiectul unor studii actuale. • Asocierea limfocitelor killer autologe activate cu IL-2 (LAK) cu limfocitele infiltrante

tumoral în prezenţa IL-2 derivate din tumorile izolate din cultură nu a ameliorat ratele de răspuns sau durata acestuia suficient pentru a justifica costurile şi complexitatea administrării.

Biochimioterapia Rezultatele modeste observate obţinute cu chimioterapia şi terapiile biologice singure justifică tentativele de asociere a acestor modalităţi terapeutice, sub numele de biochimioterapie sau chimioimunoterapie. • Utilizarea IFN-α în asociere cu scheme de mono-/polichimioterapie în MMC metastatic a

condus la rate de răspuns de 12-53% (cele mai crescute au fost observate consecutiv asocierii DTIC sau protocolului BOLD cu IFN-α).

Asocierea CHT cu IFN sau IL-2 nu aduce nici un avantaj în termenii ratelor de răspuns, timpului de supravieţuire fără boală şi supravieţuirii generale; efectele secundare toxice sunt însă mai frecvente şi mai severe [12,13, 19]. TABEL 3. Protocoale de biochimioterapie studiate în MMC [4] BOLD + IFN-α BOLD (vezi mai sus) Interferon alfa 3 x 10 MU S.C. zilele 2-7 CVD + IL-2 + IFN-α CVD (vezi mai sus) Interleukină 2 9 MU/m2/zi I.V. (perfuzie continuă 96h) zilele 1-4 Interferon alfa 5 MU/m2 S.C. zilele 1-5,7,9,11,13 Filgrastim (G-CSF) 5 μg/kg S.C. zilele 7-16 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 4 cicluri). Ciclofosfamid + IL-2, doză moderată Ciclofosfamid 350 mg/m2 I.V. ziua 1 Interleukina-2 22 MU/m2 I.V. ziua 4-8,11-15 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (3 cicluri), ulterior la fiecare 4-6 săptămâni.

− Studiu randomizat de fază III (771 pacienţi cu MMC în stadiile III-IV) trataţi cu DTIC monoterapie vs. DTIC +

oblimersen – creşterea supravieţuirii (9 luni vs. 7.8 luni), progresiei fără boală (3.1 vs. 1.6 luni) şi ratelor de răspuns (13.5% vs. 7.5%) în al doilea grup, mai semnificative la pacienţii fără valori crescute ale LDH [20].

− Studiile de proteomică şi genomică în curs urmăresc identificarea populaţiei de pacienţi cu MMC în stadiul IV care ar putea beneficia de aceste terapii.

STRATEGIE TERAPEUTICĂ Stadiul 0

• Excizie radicală cu margini de rezecţie minime, dar libere de invazie tumorală Stadiul I

• Excizie radicală cu margini de rezecţie de 1 cm

− Nu au fost semnalate diferenţe între excizia la distanţă de 2 cm vs. 4-5 cm, în termenii recidivelor locale, dezvoltării metastazelor la distanţă şi supravieţuirii generale.

− Din contra, reducerea marginilor de rezecţie de la 4 cm la 2 cm a fost asociată cu o reducere statistic semnificativă a necesităţii de grefă cutanată (46% vs. 11%, p<0.001) şi a numărului de zile de spitalizare.

• Disecţia selectivă a ganglionilor regionali poate obţine un beneficiu clinic • Biopsia ganglionului santinelă şi mapping-ul limfatic la pacienţii cu tumori de grosime

intermediară şi/sau ulcerate − Identificarea pacienţilor cu metastaze oculte care ar putea beneficia de limfadenectomie regională şi/sau terapie

adjuvantă, cu rată redusă a rezultatelor fals-negative (5.2%) − Siguranţă crescută (rata complicaţiilor minore 10.1%) [6,7,8,9].

Stadiul II

• Leziuni cu grosime 2-4 mm – Excizie radicală cu margini de rezecţie ≤ 2 cm • Leziuni cu grosime > 4 mm – Excizie radicală cu margini de rezecţie largi (3 cm)

− Poate necesita reparare prin chirurgie plastică (lambouri / grefă cutanată) • Limfadenectomia regională profilactică (în absenţa adenopatiilor palpabile)

− Fără beneficiu în termenii supravieţuirii generale • Limfoscintigrafia şi evaluarea ganglionului-santinelă

− Evidenţierea metastazelor oculte ganglionare, şi (posibil) identificarea pacienţilor ce pot fi exceptaţi de la limfadenectomia regională, sau ar putea beneficia de terapie adjuvantă

Stadiul III

• Excizie radicală cu margini de rezecţie de 1-3 cm (în funcţie de grosimea leziunii şi localizare) – poate necesita reparare prin chirurgie plastică (lambouri/grefă cutanată)

• Limfadenectomie regională radicală Terapia adjuvantă în MMC stadiile II-III Nu există un tratament în general acceptat ca terapia adjuvantă până în prezent pentru pacienţii cu melanom primar de risc crescut sau cu metastaze ganglionare rezecate complet. Tratamentul chirurgical nu s-a dovedit suficient la pacienţii cu MMC şi ganglioni pozitivi (ratele de supravieţuire specifică de boală la 5 ani variind de la 40% la 65%). Chimioterapia adjuvantă la pacienţii cu MMC nu a demonstrat nici un beneficiu şi nu se recomandă în practica curentă. • Utilizarea citostaticelor convenţionale în terapia adjuvantă nu a demonstrat o ameliorare a

supravieţuirii. • Chimioterapia adjuvantă high-dose asociată cu transplant autolog de măduvă nu a

demonstrat o ameliorare a supravieţuirii [1]. • Terapia adjuvantă cu interferon rămâne o controversă perpetuă. Au fost testate trei tipuri de

administrare a IFN în adjuvanţă [11]: a) Doză redusă (low-dose) (3 MU/m2 x 3/săptămână) – impact asupra intervalului liber de boală (DFS) în stadiul III, cu o ameliorare mai consistentă în stadiul II, dar fără beneficiu de supravieţuire generală; nu se recomandă a fi utilizat decât în cadrul unor studii clinice. Rezultatele sugerează că durata administrării IFN este mai importantă decât doza.

− În ciuda acestor rezultate, EMEA a aprobat utilizarea în Europa a dozelor reduse de IFN în adjuvanţă. FDA nu a permis însă utilizarea acestora în S.U.A.

b) Doză intermediară/crescută (5-10 MU/m2 x 3/săptămână) – activitate prezentă, dar nesemnificativă statistic (studii mari de fază III: EORTC18952) c) Doză foarte mare (high-dose) (>10 MU/m2 x 3/săptămână) – rămâne experimentală şi nu este utilizat în practica curentă, datorită rezultatelor controversate (un singur studiu pozitiv).

− Trialul ECOG1684: IFN-α2b în MMC stadiile IIB şi III, doză „de inducţie” 20 MU/m² I.V. x 5/7, 4 săptămâni, apoi doză „de menţinere” 10 MU/m² S.C. x 3/7, 48 săptămâni toxicitate semnificativă (hepatică, neurologică, astenie, sindrom pseudogripal) rezultate pozitive pentru ameliorarea supravieţuirii fără boală (46% vs. 37% la 5 ani), dar nu şi a supravieţuirii generale,

comparativ cu braţul de control

− 5 studii randomizate şi meta-analizele ce au comparat IFN-α high-dose (HDI) cu pacienţi în observaţie sau vaccinarea cu gangliosid BM2/hemocianin, au demonstrat numai un beneficiu modest al HDI în supravieţuirea fără recidivă (3 din 5 studii) şi supravieţuirea generală (1 din 5 studii). Eficacitatea terapiei high-dose la pacienţii cu MMC din grupa de risc crescut (stadiile IIB-III) s-a diminuat în timp [10,16,17,18].

Deşi terapia cu IFN high-dose continuă să aibă suporterii săi, nici o modalitate particulară de administrare nu poate fi considerată ca „standard”. Numeroşi terapeuţi sunt sceptici cu privire la rezultatele studiilor cu HDI (ce au inclus populaţii heterogene de pacienţi cu MMC), care nu se aplică bolii micrometastatice ganglionar, desemnate ca stadiul IIIA în noul sistem de stadializare AJCC/UICC revizuit. În MMC stadiul II, supravieţuirea fără recidivă la 5 ani cu IFN high-dose, low-dose şi observaţie este de 44%, 40%, şi respectiv 35%. Nici una dintre formele de administrare a IFN nu aduce un beneficiu de supravieţuire comparativ cu observaţia fără tratament (HR=1.0; p=0.995) (I,A). • Utilizarea dozelor mari de IFN a fost aprobată de FDA în S.U.A. şi de EMEA în Europa

pentru melanomul de “risc crescut” (stadiile IIB-III), dar acest protocol nu este universal acceptat şi nu se utilizează curent (mai ales în Europa), datorită: − absenţei unui impact clar dovedit pe supravieţuirea generală − toxicităţii de grad III/IV (78% dintre pacienţi) − costului foarte ridicat (95.304$ per an de viaţă câştigat [quality-adjusted life years, QALY], în stadiul IIIB, şi 76.068$

per QALY în stadiul IIIC) [2,26]. • Alegerea terapiei trebuie individualizată pentru fiecare pacient, luând în considerare

toxicitatea secundară previzibilă, substanţială, care limitează atât acceptabilitatea pacientului cât şi a medicului. Trebuie încurajată înrolarea pacienţilor în studii clinice cu terapie adjuvantă [27]..

Stadiul IV Tratamentul standard pentru pacienţii cu MMC metastatic rămâne nedefinit. Chirurgia • Metastaze la distanţă în ganglionii limfatici – limfadenectomie regională paliativă • Metastaze izolate în plămân, tub digestiv, os sau creier - rezecţie paliativă (cu supravieţuiri

ocazionale pe termen lung). Radioterapia • Rol paliativ în metastazele cerebrale, osoase şi viscerale (eficacitate variabilă). Tratamentul sistemic MMC metastatice sunt refractare la majoritatea terapiilor sistemice; toţi pacienţii în acest stadiu ar putea fi candidaţi pentru studii clinice. • Ratele de răspuns obiectiv la dacarbazină, carmustin şi lomustin în MMC metastatic sunt de

aproximativ 10-20%. Răspunsurile sunt de scurtă durată (3-6 luni) iar remisiunile pe termen lung sunt foarte rare. Alţi agenţi cu activitate modestă sunt: alcaloizii de Vinca, sărurile de platină şi taxanii. − Asociaţii de 2 sau 3 citostatice (ex. regimul Dartmouth) pot obţine rate mai crescute de răspuns (22-45%) faţă de cele

obţinute prin monoterapie, dar fără impact demonstrat asupra supravieţuirii generale, şi cu o toxicitate secundară semnificativ crescută.

Recent noi terapii au fost introduse cu succes ]n tratamentul MM metastatic. Ipilimumab este un anticorp care activeaza sistemul imun pentru a lupta împotriva celulelor melanice prin inhibarea antigenul 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) care joacă un rol critic în reglarea răspunsului imun natural. Blocarea CTLA-4 stimulează sistemul imun să distrugă melanocitul malign. Cele mai frecvente efecte secundare ale ipilimumab sunt la nivel gastro-intestinal ( diareea şi inflamaţia colonului), cutanate ( rash-ul şi inflamaţia pielii); efecte secundare mai rare sunt: hepatita inflamatorie, uveita şi nefrita. CTLA-4 este o moleculă coinhibitorie care este exprimată pe celulele T, asociată cu un semnal inhibitor care reduce activarea celulelor T conducând la reducerea activării celulelor T şi a producţiei de citokine şi creând un micromediu inhibiror. Blocarea CTLA-4 prin

utilizarea unui anticorp anti-CTLA-4 blochează semnalul inhibitor şi activează răspunsul imun antitumoral. Ipilimumab determină prelungirea supravieţuirii la pacienţii cu melanom malign metastatic. Vemurafenib ţinteşte mutaţia V600E a genei BRAF la pacienţii cu melanom malign metastatic care prezintă acest tip de mutaţie (40-60%) care nu apare în celulele normale. Pacienţi cu melanom malign metastatic cu mutaţia identificată la acest nivel prezintă o supravieţuire generală de 84% la cei trataţi cu vemurafenib faţă de 64% la cei trataţi cu dacarbazină.

Metastazele la nivelul SNC Survin la aproape 50% dintre pacienţii cu MMC avansat (cea mai frecventă localizare), fiind primul sediu de metastazare în 15-20% din cazuri. Supravieţuirea mediană este de 2-4 luni, iar cea la 1 an este <10-15%. • Radioterapia – beneficii modeste • Rezistenţă extremă la terapia sistemică, datorită imposibilităţii traversării BHE

− asocierea temozolomid (75 mg/m2/zi, 6 săptămâni, la fiecare 10 săptămâni) cu RT cerebrală totală (whole brain) DT 30 Gy, 2 săptămâni – rezultate dezamăgitoare

− monoterapia cu temozolomid – rezultate încurajatoare, dar RR contradictorii: 7-40% − substituirea dacarbazinei cu temozolomid în protocolul CVD+IL-2+IFN-α – studii în curs

Boala recidivată Decizia terapeutică depinde de mai mulţi factori, printre care terapia anterioară, localizarea recidivei etc. Dacă este posibil, pacienţii trebuie introduşi în studii clinice. • Rezecţia metastazelor izolate cutanate, viscerale, cerebrale la pacienţi selecţionaţi este cea

mai eficientă metodă. Se asociază uneori cu prelungirea supravieţuirii. • Iradierea paliativă a metastazelor osoase / SNC ameliorează simptomatologia. • Au fost raportate unele rezultate pozitive după terapia cu agenţi biologici. MELANOMUL MALIGN AL MUCOASELOR

Melanomul malign primar la nivelul mucoaselor respiratorii, digestive (MMM) este rar, reprezentând 3-4% din toate melanoamele diagnosticate anual. Cele mai frecvente localizări sunt: capul şi gâtul, vulva şi vaginul, anusul şi rectul. MMM sunt considerate mai agresive şi de prognostic mai nefavorabil decât MMC şi nu sunt microstadializate, datele de prognostic neoperând în acelaşi mod. • Tratamentul MMM primare – cât mai conservator posibil, cu excizia totală obţinând

margini libere, dar evitând rezecţiile radicale. • Terapie sistemică postoperatorie (frecvent, MMM prezintă metastaze la diagnostic). MELANOMUL MALIGN INTRAOCULAR

Este o malignitate rară, care afectează tractul uveal (mai frecvent coroida). Factorii de risc includ: expunerea la radiaţiile UV, irisul de culoare deschisă, bronzarea dificilă şi istoricul personal şi familial de melanom. Diagnosticul este frevent incidental, la individul asimptomaticn (vizită de rutină la oftalmolog). Uneori, sunt descrise tulburări vizuale sau dureri loco-regionale. Biopsia nu trebuie întreprinsă, diagnosticul putând fi formulat adesea pe baza examenului clinic. Opţiunile terapeutice includ: • observaţia fără tratament • brahiterapia cu plăcuţe radioactive aplicate ocular (ex. 106Ru sau 125I) • iradierea cu particule radioactive (neutroni, protoni) • rezecţia locală sau enucleerea

Diseminarea este numai hematogenă, cu afectare hepatică (90% dintre pacienţii cu boală metastatică). Prognosticul este în general nefavorabil, cu decesul prin boală metastatică [30]. Recomandări practice Tratamentul bolii localizate În stadiile I-III se recomandă excizia largă cu margini de rezecţie în piele sănătoasă la 0.5 cm distanţă pentru MMC in situ, la 1 cm pentru MMC cu grosime Breslow de 1-2 mm şi de 2-3 cm la cel de grosime mai mare (II-III,A). Unele abateri pot fi necesare pentru conservarea funcţiei (MMC localizate la degete sau ureche). Limfadenectomia sau radioterapia selectivă a ganglionilor regionali în absenţa adenopatiilor clinice nu se recomandă (II,B). Biopsia ganglionului santinelă, cu evidarea selectivă completă a ganglionilor regionali când acesta a fost găsit pozitiv, poate fi utilă, dar se recomandă a fi efectuată numai de echipele din centrele cu experienţă în această procedură. Până în prezent nu există o terapie standard pentru MMC de risc crescut. Imunoterapia adjuvantă cu interferon în doze foarte mari determină o prelungire semnificativă a intervalului liber de boală dar nu şi a supravieţuirii generale. Acest rezultat trebuie judecat ţinând cont de toxicitatea foarte crescută a acestui tip de tratament (III,A). Chimio- şi hormonoterapia adjuvantă nu au fost încă demonstrate ca fiind benefice. Terapia adjuvantă cu alte citokine (interleukina-2), vaccinuri tumorale şi imunoterapia este controversată (III,B) şi nu se recomandă a se utiliza în afara unor studii clinice. Radioterapia va fi luată în considerare în situaţia leziunilor rezecate fără margini de adecvate, când reexicizia nu este fezabilă (MMC de la nivelul capului şi gâtului). Tratamentul bolii avansate loco-regional (metastaze ganglionare) Rezecţia chirurgicală completă a ganglionilor regionali pozitivi trebuie preconizată la toţi pacienţii care tolerează chirurgia (II-III,C). Metastazele în tranzit sau tumorile primare inoperabile ale extremităţilor pot fi tratate prin procedura de perfuzie a membrului izolat utilizând melfalan sau factorul de necroză tumorală (TNF) (II-III,C). Totuşi, această procedură necesită o intervenţie chirurgicală majoră şi va fi limitată numai la unele centre cu experienţă. În aceste circumstanţe poate fi recomandată radioterapia (V,D). Se poate administra terapia adjuvantă sistemică după rezecţia chirurgicală completă menţionată. Nici un tratament adjuvant nu este considerat standard actual. Tratamentul bolii metastatice Nu există nici un tratament sistemic care să dovedească ameliorarea semnificativă a supravieţuirii în boala metastatică. Chimioterapia paliativă (monoterapie cu dacarbazină, vindesină, temozolomid) poate fi administrată la pacienţii cu status bun de performanţă (III,C), la restul pacienţilor se va administra tratament de susţinere. Până în prezent, asocierile de chimio- sau chimio-imunoterapie nu s-a dovedit superioară monoterapiei cu dacarbazină în studiile de fază III. Chirurgia metastazelor viscerale poate fi adecvată la anumite cazuri selecţionate cu status bun de performanţă şi simptome tumorale izolate. Radioterapia poate fi luată în considerare, mai ales în cazul metastazelor cerebrale sau osoase simptomatice, localizate [18].

PROGNOSTIC • Supravieţuirea mediană globală în MMC este în jur de 55% la 5 ani şi de 45% la 10 ani.

Factorul prognostic cel mai important pentru recidivă este profunzimea leziunii cutanate: supravieţuire la 10 ani de 80-90% în stadiul pT1, respectiv 20-30% în pT3.

• La circa 40% din pacienţii cu MMC stadiul I recidiva survine în ganglionii regionali, în cursul primilor 5 ani de la excizia chirurgicală a tumorii primare. Atunci când sunt prezente şi metastaze ganglionare regionale (N+), supravieţuirea la 5 ani este de 25%, faţă de pacienţii fără ganglioni invadaţi (65-70%). Prognosticul la 10 ani este particular dependent de extensia ganglionară şi de tipul metastazării.

• Supravieţuirea medie a pacienţilor cu metastaze cutanate de MMC este de 7 luni, şi numai 25% din aceşti pacienţi supravieţuiesc 1 an; pacienţii cu recidive cerebrale, hepatice şi osoase supravieţuiesc în medie 2-6 luni (supravieţuire la 1 an 8-12%), iar supravieţuirea mediană a celor cu metastaze leptomeningiene este de 5-16 săptămâni.

• Supravieţuirea la 1 an este clar corelată cu numărul de sedii metastatice (36% pentru un singur sediu, 13% pentru două şi practic nulă la pacienţii cu trei sedii interesate).

URMĂRIRE • Nu există standarde actuale privind frecvenţa controalelor şi examinarea periodică. • Nu există suficiente date care să susţină monitorizarea periodică prin teste de sânge sau

examinări imagistice, inclusiv echografie, examen CT, IRM sau PET. Pacienţii cu nevi displazici sporadici sau familiali, consideraţi de risc crescut pentru MMC trebuie urmăriţi pe toată durata vieţii. Pentru melanomul localizat cu grosime Breslow < 1.5 mm, urmărirea va dura >5 ani, şi 10 ani pentru celelalte tipuri. Se va practica un examen fizic complet, inclusiv grupele ganglionare regionale, inspecţia şi palparea localizării primare tumorale la 3 luni timp de 2 ani, şi la 6-12 luni ulterior. Pacienţii trebuie instruiţi să evite expunerile excesive solare sau radiaţiile ultraviolete artificiale, să-şi autoexamineze pielea şi să o protejeze prin creme-ecran adecvate, să-şi autopalpeze grupele ganglionare periferice” [14]. Melanomul malign tinde să părăsească renumele de „cenuşăreasă” a oncologiei odată cu apariţia şi introducerea în clinică de noi terapii moleculare şi imunoterpii deşi continuă să reprezinte o preocupare importantă pentru cercetarea biologică şi clinică. Deoarece nu există încă un tratament considerat un standard real, toţi pacienţii cu MMC metastatic ar trebui propuşi pentru includerea în studiile clinice. Bibliografie 1. Liu ZJ, Herlyn M. Melanoma. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.

Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1745-1824. 2. Albertini MR, Longley J, Harary PM, et al. Cutaneous melanoma. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence

based approach. New York: Springer, 2006:1073-1092. 3. Burmeister BH, Smithers BM, Poulsen MG. Skin and melanoma cancer. În: Pollock RE, ed. UICC Manual of oncology. 7th ed. New

York: Wiley & Sons, 1999:325-340. 4. Marchesi L, Sena P, Berti EF. Carcinomi cutanei. În: Bonadonna G, ed. Oncologia medica, 7ma ed. Milano: Masson, 2003:741-750. 5. Hegge PU, Gause B. Skin cancers and melanoma. În: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical oncology.

2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:283-307. 6. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams

& Wilkins, 2004:355-358. 7. Corona R, Mele A, Amini M, et al. Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma and other

pigmented skin lesions. J Clin Oncol 1996;14(4):1218-1223. 8. Farmer ER, Gonin R, Hanna MP. Discordance in the histopathologic diagnosis of melanoma and melanocytic nevi between expert

pathologists. Hum Pathol 1996;27(6): 528-531. 9. UICC/AJCC – Cancerele pielii. În: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura

Ministerului Sănătăţii, 2005:123-130. 10. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous

melanoma. J Clin Oncol 2001;19(16):3635-3648. 11. Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al. Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology

Group trials. J Clin Oncol 2000;18(22):3782-3793. 12. León P, Daly JM, Synnestvedt M, et al. The prognostic implications of microscopic satellites in patients with clinical stage I melanoma.

Arch Surg 1991;126(12):1461-1468. 13. Shen P, Guenther JM, Wanek LA, et al. Can elective lymph node dissection decrease the frequency and mortality rate of late melanoma

recurrences? Ann Surg Oncol 2000;7(2):114-119. 14. Sabel SM, Sondak VK. Malignant melanoma: current state of primary and adjuvant treatment. Cancer Future, 2004;3:76-82. 15. Eggermont AM. Adjuvant therapy in malignant melanoma: an update based on randomized trials. În: 17th International Congress on

Anti-Cancer Treatment (ICACT) Abstract Book, Paris, 2006:40-43. 16. Schweitzer ND. Cancerologie clinique. Paris: Masson, 1998:256-261. 17. Jensen EH, Margolin KA, Sondak VK. Melanoma and other skin cancers. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer

management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:523-554. 18. Jost LM, Jelic S, Purkalne G. ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of cutaneous malignant

melanoma. Ann Oncol 2005; 16(suppl 1):i66-i68. 19. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al. Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 2000;105(5):1774-1799. 20. Terando A, Sabel MS, Sondak VK. Melanoma: adjuvant therapy and other treatment options. Curr Treat Opt Oncol, 2003;4(3):187-199.

21. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of Intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000;18(12):2444-2458.

22. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the ECOG trial EST1684. J Clin Oncol 1996;14(1):7-17.

23. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. În Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology, 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:355-368.

24. Bedikin AY, Millward M, Pehamberger H, et al. Bcl-2 antisens (oblimersen sodium) plus dacarbazine in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2006;24(9):4738-4745.

25. Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ. Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma. Cancer 1997;79(12):2361-2370. 26. Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 1991;126(4):438-

441. 27. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al. Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol 1999;71(4):209-213. 28. Cornier JN, Xing Y, Ding M, et al. Cost-effectiveness of adjuvant interferon in node-positive melanoma. J Clin Oncol

2007;25(17):2442-2448. 29. Eggermont AMM, Keiholty U, et al. What is the role of biological response modifiers in the treatment pf melanoma? In: Newton Bishop

JA, Gore M, eds. Melanoma: critical debates. Oxford: Blackwell Science 2002:195-211. 30. Jost L. Cutaneous malignant melanoma: ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol

2007;18(suppl.2):ii71-ii73. 31. Payene A. Skin cancers. In: Cassidy J, Bissett D, Obe AJS, eds. Oxford Handbook of oncology. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press

2010:460.

Melanomul malign cutanat Recomandările clinice ESMO 2009 pentru diagnostic, tratament şi urmărire

R. Dummer1, A. Hauschild1 & G. Pentheroudakis2 1Departmentul de dermatologie, Universitatea Kiel, Germania; 2Departamentul de oncologie medicală, Universitatea Ioannina, Grecia Annals of Oncology clinical recommendations Volume 20 | Supplement 4 | May 2009 doi:10.1093/annonc/mdp152 | iv131 Incidenţa

Incidenţa melanomului malign variază de la 3-5/100000/an în ţările Mediteraneene la 12-20/100000 în ţările Nordice. Rata mortalităţii este de 2/100000/an pentru femei şi 3/100000/an pentru bărbaţi cu o mică variaţie geografică. Mortalitatea prin melanom la bărbaţi s-a dublat în ultimii 25 de ani, timp în care a apărut o tendinţă de declin al incidenţei şi mortalităţii în ţările nordice cu risc crescut combinată cu o creştere continuă în Europa de Sud [1]. Expunerea crescută la radiaţii ultraviolete-B a unei populaţii cu predispoziţie genetică pare responsabilă de creşterea continuă a incidenţei în ultimele decade [2]. Diagnostic

Leziunile suspecte sunt caracterizate de asimetrie, margini neregulate, culoare heterogenă, dinamică (dinamică a coloritului, elevaţiei sau mărimii) (regula “ABCD”, Assymetry, Border, Color, Dynamics) [3]. Astăzi, multe melanoame primare au un diametru <5 mm [4] [B]. Diagnosticul va fi bazat pe o biopsie excizională pe toată grosimea, cu o mică margine în jurul leziunii. Dermoscopia efectuată de un examinator cu experienţă poate îmbunătăţi acurateţea diagnostică. E obligatoriu ca procesarea şă fie făcută într-un serviciu anatomopatologic cu experienţă. Raportul histologic trebuie să urmeze clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (WHO) şi include grosimea maximă în milimetri (Breslow), nivelul de invazie (Clark, nivel I-V), prezenţa ulceraţiei, prezenţa şi extinderea regresiei şi aspectul marginilor chirurgicale (dacă sunt libere de tumoră). Stadializare

Este obligatoriu examenul obiectiv cu atenţie specială asupra altor leziuni cutanate pigmentate suspecte, tumorilor satelite, metastazelor în-tranzit şi semnelor şi simptomelor sugestive pentru metastazele în ganglionii limfatici regionali şi sistemice. În melanoamele cu risc redus (grosimea tumorii <1 mm) nu sunt necesare alte investigaţii. În stadiile mai mari, pentru o stadializare corectă sunt recomandate metode de diagnostic imagistic ale bazinului ganglionar, şi pentru torace/abdomen/ pelvis. Sistemul de clasificare de elecţie este versiunea revăzută a American Joint Comittee on Cancer (AJCC) de stadializare şi clasificare, care include stadializarea ganglionilor limfatici pozitivi microscopic [5]. Tratamentul bolii localizate

Este recomandată excizia largă a tumorii primare cu o margine de tegument normal de 0.5 cm pentru melanoamele in situ, de 1 cm pentru tumorile cu grosimea Breslow până la 2 mm şi 2 cm pentru tumorile mai groase [6,7] [IIB]. Pot fi necesare modificări pentru păstrarea funcţiei în melanoamele degetelor şi călcâielor, sau ale urechii. Limfadenectomia electivă de rutină sau iradierea electivă a ganglionilor limfatici regionali nu este recomandată [II, B]. Biopsia ganglionului santinelă în melanomul cu o grosime >1mm oferă o informaţie de stadializare de mai mare acurateţe, în special pentru leziunile de grosime intermediară (1-4 mm) dar nu are valoare terapeutică întrucât nu a adus şi un beneficiu de supravieţuire globală. Poate fi urmată de îndepărtarea completă a ganglionilor limfatici regionali, dacă ganglionul santinelă a fost găsit pozitiv pentru micro-metastaze [C]. Totuşi, această procedură nu are un efect dovedit asupra supravieţuirii globale [8,9]. Biopsia ganglionului santinelă va fi efectuată doar de echipe antrenate în centre cu experienţă, luând în considerare morbiditatea potenţială versus beneficiu. Nu există în prezent o terapie adjuvantă general acceptată pentru pacienţii cu melanom malign cu risc crescut sau metastaze ganglionare complet rezecate (stadiul III). Datorită absenţei unui beneficiu consistent, semnificativ de supravieţuire globală al oricărei forme de terapie, înrolarea pacienţilor în studii clinice va fi încurajată. Imunoterapia adjuvantă cu interferon alfa (IFN-alfa) duce la o prelungire semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală în unele, dar nu în toate studiile randomizate. Câteva studii independente pe scară largă utilizând doze intermediare (sau interferon pegilat) au demonstrat un efect pozitiv asupra supravieţuirii fără semne de boală şi fără metastaze la distanţă la pacienţi cu micrometastaze (N1a) [10]. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu ganglioni excizaţi cu interesare macroscopică (N1b) este de preferinţă aplicat în contextul studiilor clinice randomizate în centre specializate. Chimioterapia adjuvantă, extractele de vâsc, viscum album, şi terapiile hormonale nu sunt benefice [11,12]. Imunoterapia adjuvantă cu alte citokine inclusiv interleukina-2, vaccinarea tumorală şi imunochimioterapia sunt experimentale şi nu sunt recomandate în afara unor studii clinice controlate. Radioterapia pentru control tumoral local va fi luată în considerare în caz de margini de rezecţie inadecvate ale melanomului tip lentigo malign[13] sau rezecţii R1 ale metastazelor de melanom când re-excizia nu este fezabilă [B]. Tratamentul bolii metastatice locoregionale

În cazul metastazelor ganglionare locoregionale izolate, este indicată îndepărtarea chirurgicală, care să includă şi regiunea ganglionară înconjurătoare; excizia limitată la ganglionii invadaţi nu este suficientă [14]. Intervenţia chirurgicală este de asemenea recomandată în cazul unei metastaze izolate într-un organ parenchimatos, inclusiv în sistemul nervos central. Totuşi, înainte de iniţierea unor tratamente adiţionale chirurgicale locale agresive, sunt necesare investigaţii detaliate de stadializare, incluzând tehnici ca tomografia

computerizată (CT) sau tomografia cu emisie de pozitroni (PET) care sunt necesare pentru a exclude prezenţa altor metastaze [3] [B]. Metastazele “în transit” nerezecabile sau tumorile primare inoperabile ale membrelor fără alte metastaze pot fi tratate cu perfuzia izolată a membrului, folosind de exemplu melfalan şi factorul de necroză tumorală [II-III, C]. Totuşi, un asemenea tratament implică chirurgie majoră şi trebuie restricţionat la câteva centre experimentate. Radioterapia poate fi utilizată în loc [V,D], deşi nu există date care să arate efectul pozitiv asupra nici unui parametru de eficacitate clinică. Terapia adjuvantă sistemică după rezecţia completă aşa cum a fost menţionată mai sus. Tabel 1. AJCC TNM Supravieţuirea

la 10 ani (%) Criteriile pentru stadializare

IA T1a N0 M0 87.9 T1a = Breslow ≤1 mm, fără ulceraţie (U-)şi nivel Clark ≤III

IB

T1b N0 M0 T2a N0 M0

83.1 79.2

T1b = Breslow ≤1 mm cu ulceraţie (U+) sau nivel Clark ≥IV T2a = Breslow 1.01-2.0 mm U-

IIA T2b/T3a N0 M0 64.4/63.8 T2b = Breslow 1.01-2.0 mm, U+/ T3a = 2.01-4.0mm U-

IIB T3b/T4a N0 M0 53.9/50.8 T3b = Breslow 2.01-4.0 mm, U+/ T4a >4.0mm U-

IIC T4b N0 M0 32.3 T4b = Breslow >4.0 mm U+ IIIA Orice Ta N1a/N2a

M0 63.0/56.9 U-, N1a = 1 ganglion limfatic

microscopic +/ N2 = 2-3 ganglioni

IIIB Orice Tb N1a/N2a M0

47.7/35.9 U+, N1a = 1 ganglion limfatic microscopic +/ N2 = 2-3 ganglioni

IIIC

Orice Tb N1b/N2b M0 Orice T N3 M0

24.4/15.0 18.4

U+, N1b = 1 ganglion limfatic macroscopic +/N2 = 2-3 ganglioni U- or U+, N3 ≥4 ganglioni, sateliţi sau metastaze în tranzit

IV

Orice T orice N M1a Orice T orice N M1b Orice T orice N M1c

15.7 2.5 6.0

M1a = metastaze ganglionare cu LDH normal, cutanate la distanţă, metastaze subcutanate cu LDH normal M1b = metastaze pulmonare cu LDH normal M1c = LDH crescut şi/sau orice metastaze viscerale nonpulmonare

Tratamentul bolii metastatice sistemice (stadiul IV AJCC)

Terapia paliativă pentru boala avansată cu câteva metastaze în diferite regiuni anatomice va utiliza iniţial citostatice bine tolerate în monoterapie, ca dacarbazină, temozolomidă, întrucât nici o terapie sistemică nu a dus la prelungirea supravieţuirii ci doar la palierea simptomelor [15, 16] [C]. Pacienţii cu status de performanţă bun cu boală metastatică viscerală cu volum mare care necesită o paliere rapidă a simptomelor pot fi trataţi cu regimuri de polichimioterapie sau combinaţii ale chimioterapiei cu citokine având în vedere rata de răspuns superioară raportată în unele trialuri. Totuşi, această activitate vine cu preţul unei toxicităţi crescute şi nu este asociată cu prelungirea supravieţuirii [17]. Întrucât nu există un

impact global al terapiei sistemice asupra supravieţuirii pacienţilor cu melanom avansat, aceştia vor fi trataţi preferenţial în studii clinice controlate care să evalueze terapii novatoare combinaţii de chimioterapie cu agenţi noi, citokine, terapie ţintită, imunoterapie). Chirurgia metastazelor viscerale poate fi potrivită pentru cazuri selecţionate cu status de performanţă bun şi manifestări tumorale izolate. La toţi pacienţii trataţi prin chirurgie, scopul trebuie să fie rezecţiile R0. Radioterapia paliativă trebuie considerată în special pentru metastazele cerebrale simptomatice sau metastazele osoase localizate. Informarea pacientului şi urmărire

Pacientul va fi instruit să evite arsurile solare, expunerile extinse neprotejate la soare sau expunerea la radiaţii ultraviolete artificiale şi va fi sfătuit pentru autoexaminarea periodică a tegumentului şi a ganglionilor limfatici periferici pe toată perioada vieţii. Pacientul trebuie să fie făcut conştient că membrii familiei au un risc crescut de melanom [B]. În cursul perioadei de urmărire pentru melanom, pacienţii sunt monitorizaţi clinic pentru a detecta cât mai precoce posibil o recidivă şi a recunoaşte tumori cutanate adiţionale, în special un al doilea melanom [3] [B]. Un al doilea melanom se dezvoltă la 8% din pacienţii cu melanom, în 2 ani de la diagnosticul iniţial [18]. Pacienţii cu melanom au de asemenea un risc crescut pntru alte tumori cutanate. La pacienţii cu melanom de tip lentigo malign, 35% din pacienţi au dezvoltat un alt cancer cutanat în decurs de 5 ani [14]. Totuşi, în acest moment nu există un consens în ceea ce priveşte frecvenţa vizitelor de urmărire şi utilizarea tehnicilor de imagistică. Tipic pacienţii vor fi văzuţi la fiecare 3-6 luni în timpul primilor 3 ani şi la fiecare 6-12 luni ulterior. Această recomandare se bazează pe profilul riscului de reşută în funcţie de timp, cu vizite mai puţin frecvente la pacienţii cu melanoame localizate mai subţiri. Urmărirea va fi orientată de prognostic şi va include îngrijirea psihologică a pacienţilor. Întrucât pacienţii cu un melanom primar subţire au doar un risc redus de recădere, tehnicile de imagistică nu sunt necesare la această populaţie de pacienţi. Ultrasonografia ganglionilor limfatici, CT sau PET/PET-CT pot fi utilizate pentru urmărirea pacienţilor cu tumori primare groase sau după tratamentul metastazelor. Totuşi, întrucât în prezent nu este disponibilă o terapie de salvare eficientă, aceste investigaţii doar arareori duc la diagnosticul precoce şi chirurgia de salvare a pacienţilor ocazionali cu metastaze solitare, cu excepţia participării la studii clinice cu terapii experimentale.