TRANSPLANT HEKIMI

GOZUYLE CMV

Prof Dr. Murat Tuncer

Kemerburgaz Universitesi Istanbul

MedicalPark Hastanesi, Antalya

Organ Nakli Merkezi

Sitomegalovirus (CMV):

Sitomegalovirüs (CMV),

herpesvirüs ailesinin bir

üyesidir.

Transplantasyon sonrası

en sık görülen fırsatçı

enfeksiyon

Siakallis G et al. Antivir Ther. 2009;14(8):1051-64 Gane et al. Lancet 1997; 350:1729-33

4

Türkiye’de CMV sıklığı:

Ülkemizde CMV sıklığı yüksektir.

15 – 49 yaĢ arası CMV antikoru görülme sıklığı % 97.8’ dir.*

Aynı yaĢ grubu kadınlarda yapılan bir baĢka çalıĢmada ise

bu oran % 99 olarak bildirilmiĢtir.§

• * Çolak D. Antalya bölgesinde CMV IgG prevalansının araĢtırılması. Akdeniz Üniversitesi Tıpta

Uzmanlık Tezi. Proje Kodu: 2002. 04.0103.005.

§ Hizel S. et al. Seroprevalance of CMV infection among children and females in Ankara,

Turkey. 1995. Pediatr Int 1999; 41(5):506-509.

Ġmmün Sistem ve CMV

B Lenfositler – CMV’ye karĢı hümoral yanıt

• Glikoprotein B ve H’ye karĢı antikor üretimi

CD4+ ve CD8+ T Lenfositleri – Hücresel yanıt

• pp65, pp50, IE-1, gB ve diğer CMV antijenlerini hedefler

ve CMV replikasyonunu engeller

• T lenfositleri uzun süreli tüketen ajan kullanımı CMV

replikasyonunun engellenememesine

• yol açar

Kotton CN et al. Transplantation 2010;89:779-795

Eid AJ et al. Drugs 2010; 70(8):965-981

CMV ve Ġmmün Sistem

Rejeksiyon, antilenfosit antikor tedavisi, sepsis

gibi birçok durum sonucu salınan TNF’ler,

CMV’nin reaktivasyonunu tetikler

CMV; immünomodülasyon yaparak alloantijenleri

upregule eder ve akut rejeksiyonu tetikler

Pereyra F. et al. Current Opinion in Infectious Diseases 2004,

17:357-361

Eid AJ et al. Drugs 2010; 70(8):965-981

KAVRAMLAR

• CMV Hastalığı: CMV infeksiyonuna bağlı klinik bulgu ve belirtilerin yanında plazmada NAT veya pp65 testi ile CMV varlığının gösterilmesi durumudur.

• Klinik bulgular: Nonspesifik ateĢli durum ( ateĢ, lökopeni, atipik lenfositoz vb.) veya doku invaziv enfeksiyonlar (hepatit, pnömoni, enterit vb.).

• Seronegatif: CMV IgG(-), CMV IgM (-)

• Seropozitif: CMV IgG(+)

• Kemo-profilaksi: Ġnfeksiyon ve hastalık oluĢumunu engellemek amacıyla aktif infeksiyon varlığının gösterilemediği durumlarda antimikrobiyal ajan kullanımıdır.

CMV Hastalığı Riski

Risk Kategorisi Verici/Donör (D) ya da Alıcı/Recipient (R)

Serolojisi (+/-)

Yüksek D+/R-

Orta* D+/R+, D-/R+

Düşük D-/R-

* D+/R+ > D-/R+

CMV NEDEN ÖNEMLĠDĠR?

• CMV Hastalığı

• Akut Rejeksiyon

• Kronik Rejeksiyon

• Greft Ömrü

• Hasta Ömrü

• Kardiyovasküler ölüm

CMV’nin Ġndirekt Etkileri

Kardiak komplikasyonlar

Akut rejeksiyon

Kronik rejeksiyon

Süperenfeksiyonlar

Ateroskleroz

Diyabet

Lenfoma

Mortalite

Eid AJ et al. Drugs 2010; 70(8):965-

981

Razonable R. Enferm Infecc Microbiol

Clin 2010;28(1):1-5

Pescovitz MD. Transplantation

2006;82:S4-S8

Fishman JA et al. Clin Transplant

2007;21:149-158

CMV ile enfekte olmuĢ

TNF

IFN

HLD DR

HLA Class I

ICAM-1

VCAM-1 Sitoliz

Tc’ye

farklılaĢma

Aktive olmuĢ T hücreleri

CMV, allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır

Waldman WJ et al. Transplantation. 1998;66:67-77;Waldman WJ, Knight DA. Am J Pathol. 1996; 148:105-119.

CTL, cytotoxic T lymphocytes; IFN, interferon; TNF, tumor necrosis factor;

ICAM, intercellular adhesion molecule; VCAM, vascular cell adhesion molecule.

Graftta CMV Viral Replikasyonu

• Yeni kanıtlar, kanda tespit edilemeyen düĢük düzeydeki replikasyonun dokularda devam ettiğini göstermektedir.

• Posttransplant ilk 100 gündeki asemptomatik CMV enfeksiyonu, graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır.

Legendre C et al., Clin Infect Dis 2008; 46:732-40; Sagedal S et al. Kidney International,

Vol. 66 (2004), pp. 329 337;Razonable et al. J Infect Dis 2003; 187:1801-8

Akut Rejeksiyon ve CMV

CMV infeksiyonu

CMV hastalığı

Verici yaĢı

HLA-AB uyumsuzluğu

HLA-DR 1 uyumsuzluğu

HLA-DR 2 uyumsuzluğu

PRA pozitifliği

Risk Oranı

1.60

2.50

1.02

2.90

1.90

4.00

2.40

95% CI

1.10–2.50

1.20–5.10

1.01–1.02

1.40–5.80

1.40–2.50

2.50–6.40

1.50–3.90

p değeri

0.02

0.01

<0.001

0.004

<0.001

<0.001

<0.001

Sagedal et al. Am J Transplant 2002; 2: 850–6 n=451

Akut Rejeksiyon-CMV

Profilaksisi

Gün

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 0 30 60 90 120 150 180

Plasebo

Valasiklovir

Seronegatif grup

p=0.001

Profilaksi

Lowance et al. New Engl J Med 1999; 340: 1462–70

Akut rejeksiyon

geçirmeyen

hasta oranı

Gansiklovir

Asiklovir veya profilaksi yok

p = 0.002

0 90 180 270 360 450 540 630 720 810 900 990 1080 1170

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Ricart MJ et al. Nephrol Dial Transplant 2005;20 (Suppl 2): ii25–ii32

Gansiklovir Profilaksisi,

Akut Rejeksiyon Riskini Azaltır Topla

m S

ağkalım

Ora

nı

Post-tx zamanı (günler)

(D+ ve/veya R+ hastalar)

n = 205

CMV Ġnfeksiyonu ve Kronik

Rejeksiyon

Kronik

Rejeksiyon Normal

Hasta sayısı 96 48

CMV 28% 13%

No CMV 72% 88%

Solez et al. Transplantation 1998; 66: 1736–40 p=0.038

Graft Ömrü ve CMV Hastalığı

Giral et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12:1758–63

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60

p<0.01

Graft ömrü (%)

Süre (ay)

CMV yok (n=193)

CMV hastalığı (n=63)

Böbrek Nakli Alıcılarında CMV

ve Kardiyovasküler Ölüm

*p<0.05,

CMV(+) vs CMV(-) in patients ≥45 years Kalil et al. Am J Transplant 2003; 3: 79–81

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Hasta Ömrü (%)

Süre (ay)

CMV(-) YaĢ ≥45 n=31

CMV(+) YaĢ ≥45 n=157*

Böbrek Nakli Sonrası Kardiyak

Komplikasyon GeliĢimi için Risk Faktörleri

Risk Faktörü Grup Risk Oranı p değeri

YaĢ >50 karşın <50 2.50 0.0001

Diabete Var karşın Yok 1.99 0.0001

CMV hastalığı Var karşın Yok 1.50 0.01

Sigara Var karşın Yok 1.37 0.01

Kardiyak

hst.öyküsü Var karşın Yok 1.34 0.04

Hypertansiyon Var karşın Yok 1.16 NS

Humar et al. Transplantation 2000; 70: 310–3

DüĢük Düzeyli CMV Replikasyonu:

Posttransplant diabetes mellitus (PTDM) ile ĠliĢkilidir

Hjelmesaeth J et al. Diabetologia 2004; 47:1550-6

CMV Profilaksisinin Hasta Ömrüne

Etkisi: Collaborative Transplant Study

3-yıllık hasta ömrü (% SE)

+ profilaksi - profilaksi RR p değeri

Kidney alıcıları (D+/R-)

0–18 yaĢ

19–40 yaĢ

41–60 yaĢ

>60 yaĢ

95.71.1

95.70.5

89.70.7

83.11.9

97.01.3

93.10.8

85.61.0

71.42.9

1.06

0.66

0.75

0.57

0.9191

0.0115

0.0074

0.0008

Opelz et al. Am J Transplant 2004; 4: 928–36

1- Tedavi

2- Korunma

Profilaksi

Preemptif

CMV Yönetimi

• Preemptif – Enfeksiyonun tespit edilmesiyle, hastalık oluĢmadan tedavi

– Düzenli aralıklarla replikasyon / viral yük tayini;

• PCR – pp65 antijenemi

• Evrensel Profilaksi – Risk altındaki tüm hastaları ilaç ile koruma

Preemptif Tedavi ve Profilaksi

Profilaksi vs Preemptif Tedavi

• CMV profilaksisinin pre-emptif tedaviye göre avantajı: Asemptomatik viremiyi baskılaması ve CMV enfeksiyonunun hem direkt hem de indirekt etkilerini önlemesidir.

• Profilaksi alan hastalarda mortalite oranında azalma olmaktadır.

• Profilaksinin maliyeti, rutin monitörizasyon (izlem) ve pre-emptif tedaviden daha azdır.

Fishman JA, et al. Clin Transplant. 2007 Mar-Apr;21(2):149-58.

Gansiklovir Profilaksisi Vs Preemptif Tedavi

Kliem V, et al.American Journal of Transplantation 2008; 8: 975–983

CMV Profilaksisinin,

Konkominant Enfeksiyonlara Etkisi

Hodson EM et al. Lancet 2005; 365:2105-15

CMV profilaksisi, fırsatçı enfeksiyonları azaltır

Anti-CMV profilaksisi

post Tx artmıĢ sağkalım ile iliĢkilidir

Hodson et al. Cochrane Database Syst Rev 2008: Issue 2. Art. No: CD003774

Rö

lati

f R

isk

0

0.2

0.4

1

0.63

p < 0.02

0.26

p = 0.02

0.42

p < 0.00001

CMV

enfeksiyonu

0.61

p = 0.00004

CMV

hastalığı

CMV’ye bağlı

mortalite

Tüm nedenlere

bağlı mortalite

Plasebo/

Tedavi yok

-39% -58% -74% -37%

Profilaksi Vs Preemptif

CMV Önleme Stratejileri: Meta-analiz

Hodson EM et al. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD003774

Kalil AC et al. Ann Intern Med. 2005;143:870.

Profilaksi, CMV hastalığını ve CMV iliĢkili mortaliteyi azaltır

Profilaksi, tüm CMV R+ ve CMV D+/R- SOT hastalarında rutin olarak

kullanılmalıdır

34 farklı çalıĢmayı ve toplamda 3850 transplant hastasını

değerlendiren Cochrane Collaboration’ın meta-analizinde aĢağıdaki

sonuç bulunmuĢtur:

VALGANSĠKLOVĠR

• Gansiklovirin L-valyl esteridir (pro-drug).

• Oral yoldan kullanılır, emilimi ( %60-70)

oral gansiklovire (%5) göre çok daha iyidir.

• Günde 1 kez kullanılır (oral gansiklovir

günde 3 kez).

• Barsak duvarı ve karaciğerde hızla

gansiklovire metabolize olur.

Iron KK. Antiviral Research 2006 ; 71 : 154-163

Wiltshire H, Hirankarn S, Farrell C, et al. Pharmacokinetic profile of ganciclovir after its oral administration and

from its prodrug, valganciclovir, in solid organ transplant recipients. Clin Pharmacokinet 2005;44:495-507.

• Valgansiklovir’in 900 mg/gün oral dozu, 5 mg/kg intravenöz gansiklovir’in etkinliğine eĢittir.

• Valgansiklovir’in AIDS’li hastalarda CMV retinit tedavisi ve solid organ transplantlı hastalarda CMV profilaksisinde etkinliği gösterilmiĢtir.

• CMV hastalığı tedavisinde güvenilirlik ve etkinliği?

p<0.001

D+/R-: Risk Ratio 3.926

Farklı Gruplarda CMV Ġnfeksiyon

ve Hastalığı

0

10

20

30

40

50

60

70

80

D+R- D-R+ D+R+

CMV Ġnfeksiyonu CMV Hastalığı

Hastalar (%)

Sagedal et al. Transplantation 2000; 70: 1166–74

PROFLAKSĠNĠN SÜRESĠ NE

OLMALIDIR ?

• Bazı merkezler süreyi hastanın CMV durumuna göre belirlemektedir.

• Gansiklovir proflaksisini,

- D (+) / R (+); 180 gün

- D (+) / R (-); 180 gün

- D (-) / R (+); 90 gün,

- D (-) / R(-) durumda ise proflaksi önermemektedir.

Schnitzler, MA, et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14 : 780.

Profilaksi

• Oral gansiklovir ile profilaksi kanıtlamıĢ

etkili bir yaklaĢımdır.13

• Valgansiklovir ile CMV profilaksisinin oral

gansiklovire göre maliyetinin daha düĢük

olduğu gösterilmiĢtir. 4

1. Das. Hepatology 2000; 31: 3117

2. Somerville. Am J Health-Syst Pharm 2003; 60: S912

3. Speich et al. Transplantation 1999; 67: 31520

4. Pescovitz. Am J Health-Syst Pharm 2003; 60: S1721

PROFĠLAKSĠ

KDIGO ÖNERĠLERĠ

• D-/R- böbrek nakli hastaları hariç diğer

tüm hastalar ―EN AZ‖ 3 ay oral gansiklovir

veya oral valgansiklovir kullanmalıdır (1B).

• T-hücre baskılayıcı antikor tedavisi sonrası

bu iki ilaçtan biri 6 hafta kullanılmalıdır

(1C).

American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S131–S155 S139

CMV Ġnfeksiyonu ve Hastalığı

Ġnsidansı

45,8 45,2

17,2

29,0

0

10

20

30

40

50

Valgansiklovir Gansiklovir

Hastalar

(%)

CMV Ġnfeksiyonu CMV Hastalığı

1 2

1. Paya et al. Am J Transplant 2004; 4: 61120

2. Kletzmayr et al. Transplantation 2000; 70: 117480

Gansiklovir 1000 mg tid

Valgansiklovir 900 mg qd

Posttx 100 gün

Takip

(AR ve CMV )

Takip

180. gün ( ve 1. yıl )

Solid Organ Nakli Hastalarında CMV

Hastalığından Korunmada Valgansiklovir ve Oral

Gansiklovir’in Etkinlik ve Güvenilirliği

D+/R- Transplant

Alıcıları

Paya et al. Am J Transplant 2004; 4: 61120

Kreatinin Klirensine Göre

Valgansiklovir Doz Ayarlaması

Paya et al. Am J Transplant 2004; 4: 61120

Kreatinin

Klirensi

(mL/min)

Hastalar

(%)

Dozaj

(mg/day)

Tedavi

süresi

>70 51.8% 900 mg 100 gün

40–70 26.3% 450 mg 100 gün

<40 21.9% 450 mg

2 günde bir 100 gün

Randomize, çift kör, çok merkezli, uluslararası

364 hasta [ D (+) / R (-) ]; (böbrek, karaciğer,

kalp, pankreas nakli yapılmıĢ hastalar)

Valgansiklovir

(n:239)

Gansiklovir

(n:125)

6. ayda CMV hastalığı % 12.1 % 15.2

12. ayda CMV hastalığı % 17.2 % 18.4

Proflaksi esnasında

CMV viremi*

% 2.5 % 10.4

CMV viremisi geliĢinceye

kadar geçen süre

357 gün 282 gün

*p=0.001 Paya CV, et al. Am J Transplant 2004 ; 4: 611.

Solid Organ Nakli Hastalarında CMV

Hastalığından Korunmada Valgansiklovir ve Oral

Gansiklovir’in Etkinlik ve Güvenilirliği

Solid Organ Nakli Hastalarında CMV

Hastalığından Korunmada Valgansiklovir ve Oral

Gansiklovir’in Etkinlik ve Güvenilirliği

CMV Hastalığı’ndan Korunmada

Valgansiklovir Preemptif Tedavisinin Etkinlik

ve Güvenilirliği

• 70 Tx hastası, CMV antijenemi ile prospektif izlem

• 12/70 (% 17) hasta asemptomatik ve CMV Ag >=25 / 2 X 105

• VGCV 2 x 900 mg, en az 14 gün

• 1 hastada asemptomatik relaps

• 14 günde % 58 hastada, 4 hafta sonunda tüm hastalarda antijenemi negatif oldu.

• PREEMPTĠF VGCV TEDAVĠSĠ SEROPOZĠTĠF HASTALARDA ETKĠLĠ...

Diaz-Pedroche C: Transplant Proc 2005

Similar reduction of CMV load by oral

VGCV and IV GCV on preemptive therapy

after RTx and SPK Tx

• 57 hasta, CMV DNA PCR ile izlem

• 15/57 hastada tedavi, toplam 27 epizod – 18 VGCV (2 x 900 mg/gün)

– 9 IV GCV (2 x 5 mg/kg/gün)

• Tedavi sırasında CMV DNA yükündeki azalma: – VGCV grubunda: 0,12 log10/gün

– GCV grubunda: 0,09 log10/gün

• Hiçbir hastada CMV hastalığı geliĢmemiĢ • VGCV, PREEMPTĠF TEDAVĠDE ÇEKĠCĠ VE GÜVENĠLĠR BĠR

ALTERNATĠF GĠBĠ GÖRÜNÜYOR...

Antivir Ther 2005

Oral Valgansiklovir’in Profilaksi ve Preemptif

Tedavide Kullanımı

• Ġlk 4 ay haftada bir, sonra 1-3 ayda bir

CMV DNA izlemi ile

• Profilaksi (49 hasta): oral VGC 900

mg/gün, 100 gün

• Preemptif grup (49 hasta): oral VGC

2x900 mg/gün, 21 gün (CMV DNA > 2000

kopya/ml)

(Khoury JA: Am J Transplant 2006)

SONUÇLAR

Profilaksi Preemptif

Ġlk 100 günde CMV + % 6 % 59

100 günden sonra CMV + % 22 % 0

Tekrarlayan CMV 0 5 hasta

Semptomatik CMV 4 hasta 1 hasta

Maliyet Benzer

Profilaksi mi, Preemptif Tedavi mi?

• Yüksek riskli hastalarda, viral yük

monitorizasyonuna bakılarak yapılan

preemptif tedavi önerilmemektedir.

(KDIGO)

• Diğer hastalarda da, hekimlerin çoğunluğu

uzun dönem graft sağkalımını anlamlı

oranda olumlu etkilemesinden dolayı

profilaksi tercih etmektedir.

Kliem V, Fricke L, Wollbrink T et al. Improvement in long-term

renal graft survival due to CMV prophylaxis with oral ganciclovir:

Results of a randomized clinical trial. Am J Transplant 2008; 8:975-983

KDIGO – Özet 2009

D-/R- hariç tüm böbrek transplant hastalarının Valgansiklovir veya oral

gansiklovir profilaksisi alması önerilir (Transplantasyon sonrası 3 ay,

antikor tedavisinden sonra da 6 hafta)

Preemptif tedaviye göre artmıĢ graft sağkalımı ile iliĢkilidir.

CMV iliĢkili mortalite, genel mortalite, oportünistik enfeksiyon insidanslarını azaltır

Profilaksi;

Pediatrik böbrek transplant hastalarında;

CMV hastalığı IV gansiklovir ile tedavi edilmelidir

CMV HASTALIĞININ TEDAVĠSĠ

• Ġntravenöz gansiklovir solid organ

transplant alıcılarında CMV hastalığının

önerilen standart tedavisidir.

• Bu tedavi vasküler giriĢ yeri gereksinimi,

maliyeti ve uzun süreli hastane yatıĢları

gibi ciddi dezavantajlara sahiptir.

Preiksaitis JK, Brennan DC, Fishman J, et al. Canadian society of transplantation consensus workshop on

cytomegalovirus management in solid organ transplantation final report. American Journal of Transplantation 2005;5:218-27.

Cytomegalovirus. American Journal of Transplantation 2004;4 (Suppl. 10):51-8.

• Tüm hastalar tedavi edilmelidir.

• OnaylanmıĢ Tedavi: IV GCV 2 x 5 mg/kg/gün, GFH’a göre, tedavi süresi en az 14 gün (Evidence Level A)

• Alternatif: en az 5 gün IV GCV, sonrasında 2-12 hafta süreyle oral GCV 3 x 1000 mg/gün (Evidence Level B)

EBPG for renal transplantation: Nephrol Dial Transplant 2000

CMV HASTALIĞININ TEDAVĠSĠ

EBPG ÖNERĠLERĠ

CMV HASTALIĞININ TEDAVĠSĠ

KDIGO ÖNERĠLERĠ

• Ciddi CMV hastalığı olanların hepsi iv gansiklovir

ile tedavi edilmelidir. (1D)

• Daha hafif eriĢkin vakalar iv gansiklovir veya oral

valgansiklovir ile tedavi edilebilir. (1D)

• Tüm pediatrik CMV hastalık vakaları iv

gansiklovir ile tedavi edilmelidir (1D)

• Tedavi CMV plazmada NAT veya pp65

antijenemi testlerinde tespit edilemeyecek

düzeye inene kadar devam etmelidir (2D).

Böbrek Nakli Alıcılarında CMV

Hastalığının Valgansiklovir ile Tedavisi

• 21 semptomatik CMV enfeksiyonu

• VGCV tedavisi: CMV antijenemi kaybolana kadar

• Ġzlem süresi: 5,5 ay

• Tedavi ile antijenemi: 104 ----5 / 200.000 hücre

• Relaps yok

• VGCV, CMV HASTALIĞI TEDAVĠSĠNDE ETKĠLĠ...

Babel N: Transplantation 2004

A randomized multicenter study of the safety and efficacy of

oral valganciclovir versus intravenous ganciclovir

for the treatment of cytomegalovirus disease

in solid organ transplant recipients:

The VICTOR study

Anders Åsberg, Atul Humar, Halvor Rollag, Alan G Jardine, Houria Mouas,

Mark D. Pescovitz, Dino Sgarabotto, Murat Tuncer, Irene de Lourdes Noronha,

and Anders Hartmann, on behalf of the VICTOR Study group†

Valganciclovir

(n=164)

Ganciclovir

(n=157) p-değeri

cinsiyet N (%) Erkek 106 (64.6) 93 (59.2) 0.319[1]

Kadın 58 (35.4) 64 (40.8)

Etnik yapı N (%) Kafkas 127 (77.4) 118 (75.2) 0.780[1]

Siyah 7 (4.3) 4 (2.5)

Oriental 16 (9.8) 16 (10.2)

HispaniK 8 (4.9) 11 (7.0)

Diğer 6 (3.6) 8 (5.1)

YaĢ(years) mean±SD 46.2±13.7 44.4±13.5 0.252[2]

range 18–72 19–70

Kilo 68.1±15.5 68.6±16.6 0.780[2]

HLA-A

uyumsuzluğu

(-) Mismatch

1 veya 2 mismatch

Kayıp

18

85

61

18

88

49

0.925[1]

HLA- B

uyumsuzluğu

(-) Mismatch

1 veya 2 mismatch

Kayıp

15

88

61

18

87

49

0.611[1]

DEMOGRAFĠK VERĠLER

Transplant [N (%)] Böbrek 122 (74.4) 115 (73.2) 0.644[1]

Karaciğer 15 (9.1) 8 (5.1)

Kalp 9 (5.5) 9 (5.7)

Diğer tek organ tx 12 (7.3) 10 (6.4)

Multipl organ tx 6 (3.7) 15 (9.6) 0.039[3]

Nakil süresi (gün) mean±SD 367±1002 325±729 0.156[4]

Range 10–9257 20–5028

Verici (D)/ Alıcı (R)

serolojik durumu[N

(%)]

D+/R- 22 (18.6) 32 (29.4) 0.080[1]

D+/R+ 78 (66.1) 56 (51.4)

D-/R+ 12 (10.2) 10 (9.2)

D–/R- 6 (5.1) 11 (10.1)

Missing 46 48

DEMOGRAFĠK VERĠLER

TEDAVĠYE CEVAP

Cevap Valgansiklovir

(N=164)

Gansiklovir

(N=157)

Fark

(95% CI)

21. Günde viremi

eradikasyonu

74 (45.1%)

76 (48.4%) -14% to +8%

49. Günde viremi

eradikasyonu

110 (67.1%) 110 (70.1%) -13% to +7%

21. Günde CMV

hastalığına klinik yanıt 127 (77.4%) 126 (80.3%) -12% to +6%

49. Günde CMV

hastalığına klinik yanıt

140 (85.4%) 132 (84.1%) -7% to +9%

Cevap Valgansiklovir

(N=133)

Gansiklovir

(N=126)

Bazal viral yük

(kopya/mL)

59.0±106.6x103

(95% CI: 40.7 to 77.3x103)

53.1±77.4x103

(95% CI: 39.5 to 66.8x103)

Viral eradikasyon

süresi

(<600 kopya) (gün)

21

95% CI: 19.3–22.7

19

95% CI: 16.8–21.2

Viral eradikasyon

süresi

(<200 kopya) (gün)

21

95% CI: 17.1–24.9

21

95% CI: 17.2–24.8

Hesaplanan düĢüĢ

(log kopya / gün)

–0.060

(range: –0.084 to –0.042)

–0.067

(range: –0.088 to –0.048)

Hesaplanan viral yük

yarı ömrü (gün)

11.5

(range: 8.3 to 16.5)

10.4

(range: 7.9 to 14.5)

TEDAVĠYE CEVAP

Yan etki Valgansiklovir Gansiklovir

Lökopeni 19 (15.1%) 23 (18.4%)

Ġshal 13 (10.3%) 25 (20.0%)

Ġdrar yolu enfeksiyonu 17 (13.5%) 19 (15.2%)

Anemi 20 (15.9%) 11 (8.8%)

Solunum sistemi

hastalıkları 15 (11.9%) 9 (7.2%)

Öksürük 8 (6.3%) 8 (6.4%)

Karın ağrısı 6 (4.8%) 9 (7.2%)

Bulantı/kusma 7 (5.6%) 8 (6.4%)

Diabet 4 (3.2%) 4 (3.2%)

Boğaz ağrısı 7 (5.6%) —

Dispepsi 4 (3.2%) 3 (2.4%)

Grip benzeri

semptomlar 2 (1.6%) 4 (3.2%)

Tremor 2 (1.6%) 2 (1.6%)

Nötropeni 2 (1.6%) —

Toplam özetlenen 126 125

Toplam olay 336 309

YAN ETKĠLER

ISRARCI ATEġ CEVABI

AKTĠF CMV HASTALIĞI ORANI

VĠREMĠ CEVABI

CMV VĠRAL YÜKÜ

BAZAL VĠRAL YÜK VE VĠREMĠ CEVABI

• Tanı Yöntemi olarak PCR: – Uluslararası standardizasyon – cutoff değeri belirlenememiĢtir

• Alınan spesimene göre (plazma, tam kan) farklı sonuçlar

gözlenebilir

• Laboratuarlar ve farklı cihazlar arasında farklılıklar görülebilir

– Son organ hastalığı olan bazı hastalarda çok düĢük ya da

saptanamayan viral yük değerleri gözlenmiĢtir

– DeğiĢkenlik, düĢük viral yük değerlerinde en üst seviyededir

– Viral yük değerlerine göre, zaman içindeki viral yük trendi daha

önemli olabilir

Transplantation Society International

CMV Consensus Group 2010

Kotton CN et al. Transplantation 2010;89:779-795

Preemptif tedavinin temel dayanağı doğru bir şekilde viral yükün

ölçülebilmesiyken, testlerin de bazı handikapları bulunmaktadır. Yani preemptif

tedavi hem daha az etkili hem de testlerdeki kısıtlamalar nedeniyle en ideal

şekliyle uygulanamamaktadır

• R+ Hastalarda Profilaksi – D+/R+ hastalar D-/R+ hastalarla aynı grupta alınmasına

rağmen CMV açısından daha yüksek risk altındadır

– Böbrek, karaciğer, pankreas ve kalp Tx’dan sonra 3 ay

– Ġndüksiyon tedavisi alanlarda, akciğer veya intestinal

transplantasyon yapılan hastalarda 3 – 6 ay süreli

Kotton CN et al. Transplantation 2010;89:779-795

Transplantation Society International

CMV Consensus Group 2010

- D+/R- böbrek nakli sonrası mümkünse 6 ay olmalıdır

- D+/R- karaciğer, kalp ve pankreas nakli sonrası 3 ay

veya 6 ay olabilir

- 3 ay, 6 ay veya daha uzun profilaksiyi indüksiyon için

antilenfosit kullanımı da dahil olmak üzere

immünsupresyonun derecesi belirleyebilir

- D+/R- akciğer nakli sonrası 6-12 ay profilaksi

uygulanmalıdır

- D+/R- vaskülarize komposit doku (el, yüz vb) nakli

sonrası en az 6 ay profilaksi uygulanmalıdır

CMV’den Korunma:

Profilaksi Süresi Konsensus Önerileri

Kotton CN et al. Transplantation 2013; 96:333-

360

- Böbrek, karaciğer, pankreas ve kalp nakli sonrası 3 ay

antiviral tedavi uygulanmalıdır

- Potent immünosupresif kullanılıyorsa (antilenfosit

antikor, desensitizasyon protokolü vb) vaskülarize

kompozit ve bağırsak nakli sonrası 3 ay-6 ay

- R+ akciğer nakli sonrası minumum 6 ay

CMV’den Korunma:

R+ (D±) Profilaksi Konsensus Önerileri

Kotton CN et al. Transplantation 2013; 96:333-

360

7

31

0

5

10

15

20

25

30

35

Doyle AM et al. Transplantation 2006; 81:1106-11.

Patients

with C

MV

infe

ction (

%) p ≤ 0.01

12 weeks

Length of prophylaxis

24 weeks

Extended prophylaxis further reduces the

incidence of CMV infection

IMPACT – Impact of extended prophylaxis

on acute rejection and graft loss

17.2 11.00

4

8

12

16

20

Valcyte -

100 days

Valcyte -

200 days

1.8 1.90

1

2

3

Valcyte -

100 days

Valcyte -

200 days

Patients

with B

PA

R a

t 12 m

onth

s

(%)

Patients

with g

raft

loss a

t 12

month

s (

%)

p = 0.114 p = 0.934

BPAR: biopsy-proven acute rejection

Humar A et al. Manuscript in preparation.

SABRINIZ ĠÇĠN

TEġEKKÜRLER