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Granuloma anular generalizado:reporte de un caso clínicoen respuesta a la dapsonaGeorgina Rosti, Jesica Araujo, Mariela Demergasso, María José Fernández Salafia, Ricardo Chapo, Mónica Mortera, Liliana Cassiraga y Analía Merli

RESUMEN

ABSTRACT

El granuloma anular generalizado es una dermatosis benigna, crónica y autolimitada de etiología desconocida, habitualmente autorresolutiva. La patogénesis aún se desconoce, no obstante se han planteado diversas hipótesis y se ha asociado a diferentes factores causales como desencadenantes. Se han propuesto múltiples opciones terapéuticas con resultados variables. Presentamos el caso de un paciente que recibe tratamiento con Dapsona obteniendo una evidente mejoría de las lesiones sin efectos secundarios significativos.

Palabras clave: granuloma anular generalizado, dapsona

Generalized granuloma annulare: case report in response to dapsone

Generalized granuloma annulare is a benign, chronic and self-limiting dermatosis of unknown etiology, usually self-healing. Pathogenesis is still unknown, although several hypotheses have been proposed and has been associated with different causal factors as triggers. The many therapeutic options have been proposed with varying outcomes. We report the case of a patient receiving treatment with Dapsone obtaining a clear improvement in the lesions without significant side effects.

Key words: generalized granuloma annulare, dapsone

Servicio de Dermatología del Hospital Provincial de Rosario.

Arch. Argent. Dermatol. 63: 103-107, 2013

► INTRODUCCIÓN

El granuloma anular generalizado es una dermatosis be-nigna, caracterizada por pápulas que adoptan disposición anular, de curso benigno en general y raramente sintomá-ticas. Afecta a niños y adultos jóvenes, aunque puede pre-sentarse a cualquier edad y es mayor la frecuencia en el sexo femenino. Se presenta clínicamente de forma gene-ralizada o localizada y, dentro de ésta, como forma clásica, perforante, lineal y subcutánea o nodular. Histopatológica-mente se caracteriza por degeneración focal del colágeno con áreas de inflamación reactiva y fibrosis1,2. Aunque se desconoce el factor etiológico, se lo ha asociado con picaduras de insectos; traumatismos; ex-

Recibido: 30-7-2012.Aceptado para publicación: 27-2-2013.

posición solar; diferentes virus como el Epstein Barr, VIH, Varicela-Zoster, etc.; sarcoidosis; tiroiditis autoinmune; en-fermedades oncológicas como linfoma de Hodking, carci-noma de mama, ovario, próstata1. De evolución incierta, es bien reconocida la tendencia a la resolución espontánea, tanto en las formas localizadas como generalizadas en el término de dos años. La posibilidad de recidivas en el mis-mo sitio es de un 40% de los casos, y cuando desapare-cen lo hacen en forma más rápida. Se han descripto casos de persistencia de las lesiones hasta diez años, incluso luego de la realización de la biopsia con fines diagnósticos, fenómeno conocido como iatropismo 3. No existe un tratamiento totalmente eficaz e incluso es frecuente la reactivación luego de suspenderlo, siendo el

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curso evolutivo en general prolongado e impredecible, lo que no resulta la elección siempre exitosa. De las opciones terapéuticas disponibles se encuentran los tratamientos tópicos con corticoides de alta potencia, inmunomodula-dores y crioterapia utilizadas en formas localizadas. En las formas generalizadas se puede utilizar dapsona, pentoxi-filina, niacinamida, antipalúdicos, fototerapia4, retinoides, salicilatos, clorambucil y vitamina E5. Actualmente nuevas opciones terapéuticas han sido publicadas aunque con escasa casuística, como terapia fotodinámica, etarnecept, infliximab e interferón gamma recombinante6. En nuestro

Figs. 1 y 2: Al inicio del tratamiento.

caso la utilización de diaminodifenilsulfona demostró ser adecuado y útil para la resolución de las lesiones.

► CASO CLÍNICO

Paciente de sexo masculino, de 68 años de edad,sin an-tecedentes personales y familiares de relevancia, que con-sulta por la presencia de pápulas y placas anulares distri-buidas en tronco y miembros.Enfermedad actual y examen físico: pápulas eritemato-sas, firmes, múltiples, aisladas y algunas confluentes, for-mando placas de diferentes tamaños (1-5 cm) de bordes sobreelevados, disposición anular, otras arciformes con centro más claro, levemente infiltradas, sin componente descamativo, dejando escasa superficie de piel sana. Dis-tribuido en tronco, miembros y rostro. Levemente prurigi-nosas, de 7 meses de evolución (Figs. 1 y 2).Estudios complementarios: laboratorio completo: sin al-teraciones. Serología HVB, HVC, HIV, VDRL: no reactivos. Rx Tórax: sin infiltrados patológicos.Anatomía patológica: proceso inflamatorio granulomato-so en dermis superficial y media. Epidermis sin cambios significativos. Granulomas formados por células epiteloi-des con un número destacado de células gigantes multi-nucleadas, intercaladas en forma azarosa entre los haces de colágeno. Distorsión de la dirección de estas fibras con ocasional y focal necrobiosis colágena. Con la tinción de orceína se reconoce destrucción y ausencia de las fibras elásticas en el centro de los granulomas (Figs. 3 y 4).Tratamiento: dapsona 100 mg/día asociado a difenhidrami-na 50 mg c/12hs durante 12 semanas, sin efectos adversos y con progresiva regresión de las lesiones (Figs. 5 y 6).

► DISCUSIÓN

El granuloma anular es una dermatosis de evolución be-nigna, crónica y autolimitada, caracterizada por inflama-ción granulomatosa de la dermis7. Aunque la etiología aún es desconocida, algunos au-tores consideran que se trataría de una reacción inmuno-

Fig. 3: Histopatología tinción HE. Granulomas formados por ce-lulas epiteloides con un número destacado de células gigantes multinucleadas, intercaladas en forma azarosa entre los haces de colágeno. Distorsión de la dirección de estas fibras con ocasional y focal necrobiosis colágena.

105Georgina Rosti y colaboradores

Fig. 4: Histopatología a mayor aumento.

Figs. 5 y 6: Resolución de las lesiones a las 12 semanas de tratamiento.

lógica interviniendo tanto la inmunidad celular como los inmunocomplejos. La presencia o ausencia de vasculitis es un tema controvertido. En su etiopatogenia la mayoría se considera idiopática pero se ha asociado con picadu-ras de insectos, traumatismos, aplicación de tuberculina, infecciones virales (virus Varicela Zoster, Epstein Bar , HIV, Hepatitis B y C, Parvovirus B19) así como tiroiditis autoin-mune, neoplasias como linfomas Hodgkin1,7,8 y micosis fungoide9. Se describe la existencia de predisposición genética por la relación de esta enfermedad con HLA BW35 y HLA A2910. La asociación con diabetes mellitus (principalmente la diabetes tipo l) se ha descripto en un 4-10% de los casos en las formas generalizadas de granuloma anular. Una de las hipótesis en relación a su fisiopatogenia relaciona a los queratinocitos, células de Langerhans y melanocitos como responsables de esta entidad, al liberar citoquinas que es-timularían células inflamatorias, las cuales iniciarían el de-pósito de proteínas de la matriz extracelular, aumentando

la expresión de colágeno tipo 16, metaloproteinasas de la matriz por macrófagos y fibroblastos, degeneración focal de fibras elásticas y fagocitosis de material elastolítico por células gigantes11. Se manifiesta con formas de presentación clínica ge-neralizada y localizada (clásica, perforante, lineal y subcu-tánea)1-3. El granuloma anular generalizado se presenta con una frecuencia del 15%7-8. Afecta a niños y adultos jóvenes, siendo el sexo femenino el más afectado, en una relación 2:18, distribuido en tronco, extremidades y, en menor fre-cuencia, cara, palmas y plantas1. Se caracteriza por presentar pápulas eritematosas o color piel que adoptan formas en anillo o en arco, aisladas o confluentes, algunas asintomáticas o levemente prurigi-nosas1,2,7. Más del 50% de los pacientes puede presentar regre-sión espontánea a los dos años. Esto es controversial ya que podría ser más prolongada, con peor respuesta a los tratamientos y con mayor recurrencia3. En la actualidad no hay suficiente sustento bibliográfico y casuístico que avale esta afirmación. 7,12

El examen histopatológico se caracteriza por granu-lomas en empalizada con degeneración incompleta del colágeno y depósitos de mucina rodeados por histiocitos y monocitos que se disponen en empalizada. Hay degene-ración focal de fibras elásticas y elastofagocitosis3. Como diagnósticos diferenciales se plantean enti-dades como: liquen plano, tiña corporis, pitiriasis rosada, eccema generalizado, psoriasis, reacción granulomatosa intersticial por fármacos, linfoma, lupus subcutáneo, sar-coidosis, lepra, etc7,13,14. Si bien el diagnóstico es clínico e histopatológico se plantea realizar estudios adicionales de laboratorio para formas extendidas y atípicas1,12 .

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Se han utilizado múltiples tratamientos aunque nin-guno ha sido considerado totalmente eficaz. El 75% de los casos remite en forma espontánea con reportes de recurrencia del 40% de las lesiones7,15. Dentro de los tra-tamientos propuestos se incluyen glucocorticoides, an-tipalúdicos, ácido fumárico6, retinoides, sulfonas, ciclos-porina, vitamina B, vitamina E16, niacinamida1, fototerapia UVA14 y tratamientos biológicos con infliximab y etarne-cept8,17,18. El iatropismo (trauma por biopsia, inyectable o criote-rapia) puede inducir a la resolución de las lesiones por me-canismos aún desconocidos, pero tal vez ese traumatismo restaure la cascada inflamatoria alterada que interviene en esta patología3-8. La decisión del tratamiento debe estar basada en la extensión de la enfermedad, la presencia o ausencia de prurito, y el nivel de impacto emocional que provoque en el paciente. Autores como Piette19 y Gottfried Wozel20, entre otros, proponen la utilización de la dapsona (4,4diaminodife-nilsulfona), cuyo mecanismo de acción junto a sus me-tabolitos es desconocido pero se le atribuye un efecto antiinflamatorio. La habilidad para inhibir Ros (especies reactivas de oxígeno) contribuye con este efecto15. Niwa y cols. demostraron que inhibe las especies reactivas de oxigeno excepto O2 intermedio21. Stendhal y cols. atribu-yen la capacidad de la dapsona para inhibir directamente el sistema mieloperoxidasa (MPO) - H2O2 disminuyendo las funciones citotóxicas y citopáticas de los PMN22. Se da uso en dos grupos de entidades: infecciones y en-fermedades inflamatorias crónicas. Además es utilizada en dermatosis neutrofílicas, eosinofílicas o autoinmunes. Clínicamente se utiliza para enfermedades infecciosas (lepra, leishmaniasis, malaria, pn. carini), enfermedades inflamatorias (acné, penfigoide bulloso y cicatrizal, der-matitis herpetiforme, eritema elevatum diutinum, epider-molisis bullosa adquirida, enfermedad de Hailey-Hailey, granuloma anular, lupus eritematoso, paniculitis y pioder-ma gangrenoso1,6. Se utiliza durante cuatro a doce semanas a dosis de 100m/día. Los principales efectos adversos reportados son: hematológicos (anemia hemolítica, metahemog-lobinemia, hemólisis, agranulocitosis); cutáneos (erite-ma multiforme, urticaria, eritema nudoso, NET); SNC; gastrointestinales; síndrome de hipersensibilidad a dro-gas20-24. Este último potencialmente fatal (tasa de mortali-dad del 10%), su mecanismo patogénico es desconocido y se manifiesta con fiebre, linfadenopatías, exantema ge-neralizado y hepatitis. El período de latencia entre el inicio del tratamiento y la aparición de los síntomas es de 28 días22. Antes del inicio de tratamiento se debe descartar la existencia de discrasias sanguíneas, alteraciones cardía-cas, hepáticas o renales, embarazo y déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o de ácido fólico. Este tratamiento debe ser testeado por laboratorio an-tes de comenzarlo y durante el tratamiento en forma sema-nal el primer mes, y luego controles mensuales.7, 25

► CONCLUSIÓN

Hemos presentado el caso de un paciente con granuloma anular generalizado que obtuvo una adecuada resolución de las lesiones cutáneas en 12 semanas, continuando su remisión a pesar de la suspensión del tratamiento. Por lo que en nuestra experiencia ésta podría ser una alternativa eficaz de tratamiento, recordando la cronicidad y las fre-cuentes recaídas de esta patología.

► BIBLIOGRAFÍA

1. Cyr, P.R.: Diagnosis and management of granuloma annulare. Am Fam Physician 2006; 74: 1729-1734.

2. Prendville, J.S.: Granuloma anular. En: Fitzpatrick Dermatología en Medicina General, 3ª edición, tomo 1. Panamericana. Buenos Aires. Cap.43; págs.:369-373.

3. López, L.; Ramos Garibay, A.; Jaidar Monter, A.: Granuloma anular diseminado con fenómeno de iatrotopismo. Comunicación de un caso. Rev Cent Dermatol Pascua 2007; 16: .76-79

4. C. Schnopp, S. Tzaneva, M. Mempel, K. Schulmeister, D. Abeck, A. Tanew.: UVA1 phototherapy for disseminated granuloma annu-lare. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2005; 21: 68-71.

5. Goon, A.T.; Wong, S.S.: A case of recurrent disseminated granulo-ma annulare. Singapore Med J 2000; 41: 405-406.

6. Weber, H.O.;  Borelli, C.;  Röcken, M.;  Schaller, M.: Treatment of Disseminated Granuloma Annulare with Low-dose Fumaric Acid. Acta Derm Venereol 2009; 89: 295-298.

7. Martín-Sáez, E.; Fernández-Guarino, M.; Carrillo-Gijób, R.; Mu-ñoz-Zatoa, E.; Jaén-Olasoloa, P.: Eficacia de la dapsona en el granuloma anula diseminado presentación de un caso y revisión de la literatura. Actas Dermosifiliogr 2008; 99: 64-68.

8. Acosta, G.; Cesaroni, E.; Allevato, M.; Donatti, l.; Marini, M.A.: Granuloma anular generalizado. Un desafío terapéutico. Act Te-rap Dermatol 2011; 34: 36-42.

9. Wong, W.R.; Yang, L.J.; Kuo, T.T.; Chan, H.L.: Generalized granu-loma annulare associated with granulomatous mycosis fungoides. Dermatology 2000; 200: 54-56.

10. Friedman-Birnbaum, R.; Haim, S.; Gideone, O.; Barzilai, A.: Histo-compatibility antigens in granuloma annulare. Comparativestudy of the generalized and localized types. Br J Dermatol 1978; 98: 425-8.

11. Erkek, E.; Karaduman, A.; Bükülmez, G.; Sentürk, N.; Ozkaya, O.: An unusual form of generalized granuloma annulare in a patient with insulin-dependent diabetes mellitus. Acta Derm Venearol 2001; 81:48-50.

12. Mutasim, D.F.; Bridges, A.G.: Patch granuloma annulare: clinico-pathologic study of 6 patients. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 417-421.

13. Kunte, C.; Loeser, C.; Wolff Munich, H.: Folliculitis spinulosa de-calvans: Successful therapy with dapsone. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 891-893.

14. Sneddon IB, Wilkinson DS. Subcorneal pustular dermatosis. Br J Dermatol 1956; 68: 385–94.

15. Paniker, U.; Levine, N.: Dapsone and sulfapyridine. Dermatol Clin 2001; 19: 79-86.

16. Guiote Dominguez, M.V.; Vilanova Mateu, A.; Vieira, R.; Hernan-dez-Gil Sánchez, J.; Naranjo Sintes, R.; Gutiérrez Salmerón, M.T.: Granuloma anular generalizado: respuesta al tratamiento con vita-mina E. Med Cutan Iber Lat Am. 2005; 33: 261-263.

17. Sehtman, A.; Figueroa, C.; Donatti, L.; Cabral, M.C.; Deves, A.; Allevato, M.A.; Marini, M.A.: Fármacos antigranulomatosos. Usos en dermatología. Act Terap Dermatol 2010; 33: 186-198.

18. Keuter, A.; Altemeyer, P.; Gambichler, T.: Failure of etanercept the-rapy in disseminated granuloma annulare. Arch Dermatol 2006; 142: 1236-1237.

19. Piette, E.W.; Werth, V.P.: Dapsone in the management of autoim-mune bullous diseases. Dermatol Clin 2011; 29: 561–564.

20. Wozel, V.E..: Innovative use of dapsone. Dermatol Clin 2010; 28: 599-610.

21. Niwa, Y.; Sakane, T.; Shingu, M.; Yanagida, I.; Komura, J.; Miyachi, Y.: Neutrophil-generated active oxygens in linear IgA bullous der-matosis. Arch Dermatol 1985; 121: 73-8.

107Georgina Rosti y colaboradores

22. Stendahl, O.; Molin, L, Dahlgren, C.: The inhibition of polymorpho-nuclear leukocyte cytotoxicity by dapsone. A possible mechanism in the treatment of dermatitis herpetiformis. J Clin Invest 1978; 62: 214–40.

23. Ford, P.G.: Dapsone. Currl Probl Dermatol 2000; 12: 242-245.24. Lorenz, M.; Wozel, G.; Schmitt, J.: Hypersensitivity reactions to

dapsone: a systematic review. Acta Derm Venereol 2012; 92: 194–199.

25. Wozel, G.: Dapson-Pharmakologie, Wirkmechanismus und klinis-cher Einsatz. Stuttgart (Germany): Georg Thieme Verlag; 1996. New York.

A. MerliAlem 14502000-Rosarioaajmerli@hotmail.com