GRANULOMA ANNULARE

I. DEFINISI

Granuloma annulare (GA) adalah suatu kelainan pada jaringan dermis dan

subkutan yang idiopatik. Granuloma annulare dapat menyerang semua umur

namun paling sering dijumpai pada anak-anak, remaja dan dewasa muda. Penyakit

ini dapat terjadi pada ras atau usia manapun tetapi lebih sering menyerang wanita

daripada pria, dengan rasio wanita : pria 2,3 : 1, dominan pada pasien di bawah 30

tahun. T. Colcott Fox yang pertama kali menggambarkan erupsi annular pada jari

pada tahun 1895 tetapi Radcliffe-Crocker yang menamakannya sebagai

granuloma annulare pada tahun 1902.

Penyakit ini tidak diketahui penyebabnya, hanya saja dari penelitian

didapatkan bahwa trauma ringan nonspesifik, infeksi, imunisasi, paparan sinar

matahari, obat-obatan, diabetes melitus, penyakit tiroid dan keganasan dapat

menjadi faktor predisposisi penyakit ini. Kebanyakan dari kasus ini tidak

membutuhkan penanganan spesifik karena dapat sembuh spontan. Pada kasus

yang mengalami penyembuhan spontan bisa tidak meninggalkan bekas dan kulit

kembali normal, namun hilangnya elastisitas kulit mungkin terjadi.

Terdapat 5 varian yang dikenal dari granuloma annulare:

a. Granuloma annulare tipe lokal

b. Granuloma annulare tipe general

c. Granuloma annulare tipe subkutan

d. Granuloma annulare tipe perforasi

e. Tipe Patch (Arcuate Dermal Erythema)

II. ETIOLOGI

Granuloma annulare adalah penyakit yang tidak diketahui

penyebabnya.Beberapa faktor predisposisi yang telah dilaporkan, yaitu :

Trauma ringan nonspesifik

Trauma ringan nonspesifik diduga menjadi faktor pencetus. Sebuah

penelitian tentang granuloma annulare subkutan ditemukan riwayat trauma

pada 25% anak-anak. Trauma ini juga diduga menjadi faktor terbentuk lesi

auricular. Granuloma annulare ini juga terjadi setelah gigitan kucing, ikan

1

gurita, serangga. Telah dilaporkan pula bahwa granuloma annulare terjadi

pada orang dengan tato yang telah lama.

Infeksi dan imunisasi

Ada beberapa laporan perkembangan granuloma annulare pada bekas

luka herpes zoster, kadang-kadang bertahun-tahun setelah infeksi aktif. Hal

ini juga telah dilaporkan pada kasus setelah cacar air. Tipe lokal, general,

dan perforasi dari granuloma annulare dapat terjadi dalam hubungan dengan

infeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV). Namun, pada kasus lainnya

granuloma annulare tipe general telah dikaitkan dengan infeksi virus,

hepatitis kronis B, dan hepatitis C.

Paparan sinar matahari

Granuloma annulare telah dilaporkan memiliki kecenderungan terjadi

pada area kulit yang sering terpapar matahari. Granuloma annulare

fotosensitif telah diamati dengan pada pasien dengan infeksi HIV. Satu

pasien yang mendapatkan terapi ultraviolet A setelah ditambahkan psoralen

maka penyakitnya menjadi meluas, namun demikian fototerapi juga telah

digunakan untuk mengobati granuloma annulare.

Obat-Obatan

Granuloma annulare seperti obat reaksi dilaporkan untuk gold terapi

dan pengobatan dengan allopurinol, diclofenac, quinidine, intranasal

calcitonin, dam amlodipine. Reaksi obat interstisial granulomatosa terkait

dengan penggunaan angiotensin converting enzyme inhibitor, calcium

channel blockers dan obat lainnya dianggap sebagai entitas yang berbeda

tetapi bisa menyerupai granuloma annulare.

Diabetes Melitus dan Penyakit Tiroid

Keterkaitan terjadinya granuloma annulare pada pasien dengan

diabetes melitus secara luas telah didokumentasikan. Apakah terdapat

hubungan diantaranya kedua penyakit tersebut telah lama menjadi bahan

perdebatan. Hubungan keduanya terutama pada diabetes tipe 1 (insulin

independent), tetapi ada juga kasus yang dilaporkan berkaitan dengan

diabetes tipe 2 (non-insulin dependent).

2

Granuloma annulare juga dilaporkan terjadi pada sejumlah pasien

dengan tiroiditis, hypothiroidism, dan adenoma tiroid.

Keganasan

Hubungan antara granuloma annulare dan keganasan pada pasien

dewasa dilaporkan terutama pada penderita dengan limfoma Hodgkin dan

limfoma non-Hodgkin, termasuk mikosis fungoides, limfoma lennert,

penyakit sel B, dan sel T. Lesi kulit limfoma kutaneus dan keganasan

hematologi lainnya dapat memberikan gambaran seperti granuloma annulare

baik secara klinis maupun histopatologi.

III. PATOGENESIS

Patogenesis dari penyakit ini masih belum jelas. Patogenesis yang

menyebabkan perubahan pada keadaan sekitar jaringan penghubung oleh infiltrasi

inflamasi granulomatosis masih belum dimengerti. Beberapa patogenesis yang

telah diteliti, yaitu :

1. Proses degeneratif primer jaringan ikat mengawali terjadinya inflamasi

granulomatosis.

2. Reaksi imun yang dimediasi oleh limfosit menyebabkan aktivasi makrofag

dan degradasi sitokin yang dimediasi oleh jaringan ikat.

3. Vaskulitis halus atau mikroangiopati lainnya mudah menyebabkan

luka/cedera pada jaringan.

IV. DIAGNOSIS

Diagnosis pada granuloma annulare dapat ditegakkan melalui anamnesis

yang mendalam. Perlu ditanyakan beberapa hal yang diduga seperti beberapa

faktor predisposisi yang telah dijelaskan sebelumnya. Selain anamnesis diagnosis

ditegakan berdasarkan gejala klinis, dan pemeriksaan histopatologis yang menjadi

standar baku dalam penegakan diagnosis serta pemeriksaan penunjang lainnya

yang digunakan untuk menyingkirkan kemungkinan terjadinya penyakit yang

lainnya. Berdasarkan gambaran klinisnya granuloma annulare dibagi menjadi :

3

1. Tipe lokal

Kebanyakan granuloma annulare berbentuk lesi annular atau arcuate.

Biasanya ditandai dengan perubahan warna kulit eritematous atau violaseus.

Ukuran rata-rata berdiameter 1-5cm. Batas lesi annular tegas pada saat

dipalpasi dan bisa berlanjut atau terdiri dari gabungan beberapa papul dalam

lingkaran komplit atau sebagian. Papul padat atau nodul juga biasanya

nampak. Predileksinya pada punggung kaki dan tangan, pergelangan tangan

dan kaki, dan tungkai bawah. Sebagian kecil lesi terjadi pada tempat lain

termasuk kelopak mata. Kadang-kadang dapat terjadi pada telapak tangan

dan telapak kaki.

2. Tipe general

Tipe general terjadi pada 8-15% kasus. Mayoritas pasiennya adalah

dewasa tapi bisa juga terjadi pada anak-anak. Tidak seperti pada tipe lokal,

predileksinya seringkali pada badan beserta leher dan ekstremitas. Pada

wajah, skalp, telapak tangan dan telapak kaki dapat juga terkena.

Manifestasi klinis tampak papul-papul yang menyebar, gabungan beberapa

papul kecil membentuk plak annular. Lesi dapat berwarna pink, ungu, coklat

dan kuning. Bentuk annular atau non annular dapat menonjol.

4

Gambar : Granuloma annulare tipe lokal pada tangan

3. Tipe subkutan

Tipe subkutan kebanyakan terjadi pada anak-anak, tapi bisa juga

terjadi pada pasien dewasa. Tipe ini mempunyai karakteristik berupa batas

tegas, biasanya nodul asimptomatik terletak pada kulit bagian bawah dan

jaringan subkutan. Ukuran lesi berdiamter 6 mm – 3,5 cm. Predileksi pada

tungkai kaki bagian depan, pergelangan kaki, punggung kaki, pantat dan

tangan. Nodul pada kulit kepala, kelopak mata, lingkaran mata, dapat

menyulitkan diagnosis penyakit ini. Granuloma annulare subkutan dapat

juga ditemukan pada penis. Lesi ini dapat menghilang secara spontan atau

mungkin berulang setelah eksisi.

5

Gambar : Granuloma annulare tipe general. Beberapa papul dan plak kecil annular.

4. Tipe perforasi

Tipe ini jarang ditemukan, hanya sekitar 5% dari kasus

GA.Karakteristiknya berupa eliminasi trans-epidermis oleh nekrobiotik

kolagen. Biasanya lokasinya pada punggung tangan dan jari-jari atau

terdapat pada tubuh dan ekstremitas. Tipe ini juga telah ditemukan pada

orang dengan skar herpes zoster dan orang yang bertato. Biasanya lesinya

atropi dan hiperpigmentasi.

5. Tipe patch

Lesi granuloma annulare tipe ini berupa makula yang eritem, merah

kecoklatan, atau berbentuk patch violaceous tanpa pinggiran berbentuk

anular telah dilaporkan terjadi pada wanita dewasa, utamanya mereka yang

berumur antara 30-70 tahun. Eritema yang meluas juga telah dilaporkan

pada pasien yang positif menderita HIV.

6

Gambar : Granuloma annulare tipe subkutan

Gambar : Granuloma annulare tipe perforasi.

Pemeriksaan penunjang untuk mendukung diagnosis pada granuloma

annulare, yaitu:

Pemeriksaan histopatologis

Gambaran histopatologis granuloma annulare yang khas adalah

degenerasi kolagen, fibrosis dan sebukan sel radang limfo-histiositik yang

dapat membentuk granuloma palisade. Di antara serabut fibrin dan kolagen

yang berdegenerasi dapat ditemukan deposit musin pada bagian tengah

granuloma palisade.

7

Gambar : Inflamasi granuloma palisade.

Gambar : Tipe patch(1)

Laboratorium

8

A B

Gambar : (a) Granuloma dan sel raksasa Langhans, (b) Musin, (c) sel raksasa Langhans.

Gambar : A. Pola palisade. Sebuah granuloma annulare pada pembesaran menunjukkan histiosit epithelioid membentuk nodul pada dermis bagian atas. Histiosit tersebut tersusun dalam pola palisade dengan berdekatan limfosit perivascular pada pewarnaan yang lebih gelap.B. Pembesaran yang lebih besar menunjukkan epithelioid histiosit berbentuk palisade di sekitar anuclear dermis ditandai dengan perubahan kolagen berubah akibat deposit asam mukopolisakarida (musin).

Gambar : A. Granuloma annulare. Nodul pada dermis bagian atas.B. Granuloma annulare. Nodul berbatas tegas dengan palisade dari histiosit dan necrobiosis sentral.

Studi laboratorium tidak memiliki kontribusi yang besar pada pasien

dengan granuloma annulare. Namun, jika anamnesis menyeluruh sulit

didapatkan atau penyakit sistemik dianggap mungkin, evaluasi laboratorium

yang sesuai harus dilakukan untuk menyingkirkan kemungkinan diagnostik

lainnya.

Pemeriksaan Pencitraan

Pemeriksaan pencitraan umumnya tidak diperlukan dalam

mendiagnosis granuloma annulare. Namun, radiografi, CT scan, atau MRI

mungkin bermanfaat dalam evaluasi lesi subkutan atipikal.

Pemeriksaan radiografi pada granuloma annulare subkutan

menunjukkan massa jaringan lunak spesifik tanpa kalsifikasi. Pada CT scan,

granuloma annulare subkutan muncul sebagai gambaran yang sulit untuk

didefinisikan dengan peningkatan variabel redaman dan variabel kontras.

Pada MRI, granuloma annulare subkutan muncul sebagai massa dengan

batas tidak tegas yang terbatas pada jaringan subkutan. Temuan MRI

mungkin sugestif, tetapi tidak diagnostik.

V. DIAGNOSIS BANDING

1. Tinea Corporis

Ketika gambaran khas berupa papul-papul yang

tersusun annular terlihat, diagnosis selalu bisa ditegakkan.

Dari papul tersebut diagnosis biasanya mudah untuk

ditegakkan. Namun demikian, granuloma annulare

mungkin bisa disalahartikan dengan tinea, meskipun

secara klinis tinea lebih kepada inflamasi, batas annularnya

bersisik, dan plak eritem atau papul pada kulit yang tidak berambut.

9

Lesi annular yang lain dan kondisi granulomatous

mungkin menyebabkan diagnosis menjadi sulit, seperti

liken planus annular, eritema centrifugum annular, eritema

multiforme, eritema migrans pada penyakit lyme, tuberculides

dan sifilis tertier. morfologi dan distribusi dari lesi mungkin

disertai morfologi mikosis.

2. Sarcoidosis

Untuk granuloma annulare tipe subkutan, diagnosis

banding nodul subkutan kulit kepala dan kaki pada anak-

anak cukup luas, bahkan termasuk trauma, dan infeksi

tumor. Diagnostik dengan cara biopsi biasanya akan

diperlukan. Pada orang dewasa, lesi nodular harus

dibedakan dari sarkoidosis.

Lesi sarkoidosis secara umum dapat dikenali sebagai

nodul atau plak dengan infiltrasi yang lebih besar dari yang

diperkirakan dari penampakannya. Namun, ada

kecenderungan membentuk lesi yang anular. Lesi annular

utamanya muncul pada stadium yang kronik. Mereka

dibentuk oleh perkembangan dari pinggiran dan tengah

yang bersih. Ini biasanya muncul di dahi, wajah, dan leher.

Bagian tengahnya bisa kehilangan pigmen dan membentuk

skar.

10

Gambar : Tinea Corporis.

3. Eritema Annulare Centrifugum

Eritema  annulare  centrifugum (EAC)  pertama kali dijelaskan

oleh Darier pada tahun 1916 sebagai nonscaling, annular, erupsi

eritematosa. Predileksinya di bokong, paha, dan kaki. Etiologi penyakit 

ini tidak diketahui, tetapi mungkin EAC merupakan manifestasi dari

infeksi  atau keganasan yang mendasari. Darier menjelaskan dua bentuk

yang berbeda, yakni:

a. Bentuk yang dangkal, di mana bentuk sisik dapat dilihat secara

histologis dan klinis.

b. Bentuk yang dalam, dengan lesi yang lebih kokoh dan tidak

bersisik.

11

Gambar : Sarcoidosis.

4. Molluscum Contagiosum

Diagnosis banding granuloma annulare tipe perforasi

termasuk moluskum kontagiosum. Masa inkubasinya

berkisar 14 hari sampai 6 bulan. Lesinya mengkilat, seperti

mutiara, setengah bola, bentuk papul yang memiliki pori di

tengah. Itu dapat dilihat dengan dermatoskop apabila

diameternya kurang dari 1 mm. Membesar dengan

perlahan hingga mencapai 5-10 mm dalam 6-12 minggu.

Setelah trauma ataupun secara spontan dalam beberapa

bulan, inflamasi mengakibatkan terjadinya supurasi, kulit

mengeras, dan akhirnya dapat merusak lesi tersebut.

12

Gambar : Moluskum Kontangiosum. Papul-papul miliar dan lentikular, bulat, kenyal, dan berkilat, dan pada sebagian terdapat dele

Gambar : Eritema Annulare Centrifugum,bentuk yang dalam

VI. PENATALAKSANAAN

Lesi yang ada kadang-kadang asimptomatik dan dapat terjadi penyembuhan

spontan, tidak ada pengobatan spesifik yang dibutuhkan pada kebanyakan kasus.

Sebagian besar kasus dapat sembuh sendiri dalam beberapa bulan tanpa

meninggalkan bekas tetapi ada sebagian orang yang butuh waktu sampai

bertahun-tahun. Steroid topikal atau injeksi steroid terkadang dapat membantu

penyembuhan dan merupakan pilihan pertama untuk terapi lokal.

Injeksi triamsinolone suspensi intralesi efektif untuk lesi tunggal,

kebanyakan kasus membaik dalam 3 sampai 7 bulan. Pemberian steroid topikal

super poten atau takrolimus topikal 0,1% dua kali sehari selama 2 minggu

mungkin saja efektif pada beberapa pasien, khususnya pada lesi makula yang

banyak. Dalam laporan kasus baru-baru ini, tacrolimus topikal dan pimecrolimus

memberikan hasil yang baik. Insiden efek samping pada obat-obatan tersebut juga

sangat rendah.

Granuloma annulare tipe lokal umumnya asimptomatik, sehingga

pengobatan biasanya tidak diperlukan. Namun demikian, banyak pasien tetap

mengeluhkan dari segi kosmetikanya dan ingin mendapatkan penanganan. Untuk

pasien tersebut, pilihan terapi termasuk injeksi kortikosteroid intralesi dengan 2,5-

5,0 mg per triamsinolon mL, kortikosteroid topikal bawah oklusi, bedak beku, dan

elektrodefikasi. Pasien harus diperingatkan bahwa semua perawatan ini dapat

menyebabkan skar dan atrofi. Satu studi pada 31 pasien dengan granuloma

annulare tipe lokal menunjukkan 81 persen resolusi setelah pengobatan dengan

nitrogen cairan atau nitrous oxide.

Terapi sistemik diperlukan untuk granuloma annulare tipe general, dan

berbagai perawatan telah diusulkan. Kemungkinan manfaat dari pengobatan, yang

tidak jelas karena kurangnya uji klinis, harus seimbang terhadap toksisitas yang

signifikan dari sebagian besar perawatan ini. Oleh karena itu, dokter keluarga

harus melanjutkan dengan hati-hati dan harus mempertimbangkan konsultasi

dengan dokter kulit.

13

Dapson yang umumnya digunakan untuk dermatitis herpetiformis atau

penyakit Hansen, telah dilaporkan efektif dalam mengatasi granuloma annulare

tipe general. Dosis yang biasanya digunakan yaitu 100 mg per hari dengan waktu

pemberian 2-18 minggu. Isotretinoin yang dikenal untuk mengobati akne berat,

juga terbukti efektif dalam mengobati granuloma annulare pada berbagai kasus.

Pemberiannya sendiri yaitu 40 mg per hari selama 10 minggu. Efek samping

isotretinoin seperti peningkatan kadar trigliserida, peningkatan kadar enzim hati,

dan teratogenisitas dapat terjadi. Etretinate, retinoid lain juga telah dilaporkan

efektifbagi pengobatan penyakit ini.

Agen antimalaria, termasuk hydroxychloroquine dan klorokuin, telah

digunakan dalam pengobatan granuloma annulare. Dosis yang berhasil dicoba

yaitu 6 mg/KgBB/hari untuk hydroxychloroquine sedangkan untuk klorokuin

yaitu 3 mg/KgBB/hari dengan waktu pemberian selama 6 minggu. Obat tersebut

bersifat imunosupresif dan anti-inflamasi. Efek samping yang mungkin timbul

adalah retinopati, anemia aplastik, dan toksisitas hati. Efektifitas dari siklosporin

telah dilaporkan pada pasien individu. Pemantauan kadar kreatinin serum dan

tekanan darah diperlukan dalam penggunaan obat ini.

Niasinamid telah digunakan dan cukup aman, bahkan pada dosis tinggi.

Dosis yang berhasil dicoba yaitu 1.500 mg per hari dengan waktu pemberian

selama 24 minggu. Namun, toksisitas hati merupakan dampak buruk yang

penting, dan tingkat transaminase hati harus dikontrol selama pengobatan.

Psoralen oral (misalnya, Anthralin dan psoralen A plus ultraviolet (PUVA) terapi

telah dilaporkan efektif dalam studi dengan total enam pasien. Namun, jangka

panjang terapi PUVA membawa resiko peningkatan insiden kanker kulit

nonmelanoma. Vitamin E dikombinasikan dengan lipoxygenase inhibitor 5 telah

dicoba dan berhasil, tetapi hanya pada tiga pasien.

Ester asam fumarat yang juga digunakan untuk terapi psoriasis, ditemukan

juga efektif pada granuloma annulare. Hal ini berdasarkan studi yang dilakukan

pada 8 pasien. Setengah dari peserta studi menghentikan terapi karena efek

samping gastrointestinal.

14

VII. PROGNOSIS

Kebanyakan kasus dari granuloma annulare yang terlokalisasi akan sembuh

spontan dan tanpa relaps. Lesi mungkin betul-betul hilang dalam beberapa

minggu atau menetap selama beberapa tahun. Kebanyakan menghilang dalam 2

tahun. Lesi yang berulang mungkin saja berkembang dalam beberapa bulan atau

tahun kemudian, seringkali pada tempat yang sama. Granuloma annulare yang

generalisata kadang-kadang perlangsungannya lama. Granuloma annulare yang

perforasi prognosisnya kurang baik. Ada juga laporan terjadinya anetoderma dan

mid-dermal elastolysis setelah granuloma annulare generalisata.

15

16