Toxina Onabotulínica A (BOTOX®) no Tratamento Profilático da Migrânea Crônica

Motivação da proposta

Incluir o procedimento com toxina onabotulínica A no tratamento profilático da Migrânea Crônica.

Reduzir a intensidade e frequência das crises

Diminuir do impacto da doença sobre a qualidade de vida do paciente.

Descrição do problema de Saúde

Segundo a OMS, a migrânea é considerada a segunda maior causa de incapacidade entre todas as doenças.1

A prevalência da migrânea crônica varia entre 1,4 a 2,2% de pacientes adultos afetados.1;2 A maior prevalência é em mulheres na idade produtiva (3:1).3

A migrânea é a primeira causa de incapacidade em indivíduos abaixo de 50 anos.4

A migrânea crônica impõe um significativo impacto na economia gerando altos custos de maneira direta e indireta aos pacientes e à sociedade.

A migrânea crônica é uma das principais causas de absenteísmo e presenteísmo. 6,7

1- Natoli JL, Manack A, Dean B, Butler Q, Turkel CC, Stovner L, et al. Global prevalence of chronic migraine: a systematic review. Cephalalgia. 2010;30(5):599–609; 2- GBD 2016

Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195

countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017;390(10100):1211-59; 3- Bigal ME, Lipton RB. The epidemiology, burden,

and comorbidities of migraine. Neurol Clin. 2009 May;27(2):321-34.; 4- Steiner TJ et al. J Headache Pain. 2018 Feb 21;19(1):17; 5- Carod

Artal FJ. Tackling chronic migraine: current perspectives. J Pain Res. 2014 Apr 8;7:185-94; 6- Krymchantowski AV, Moreira Filho PF. [Update on migraine prophylactic treatment].5- Arq

Neuropsiquiatr. 1999 Jun;57(2B):513‐9.; 7- Vincent M et al. Prevalência e custos indiretos das cefaleias em uma empresa brasileira. Arq. Neuro‐Psiquiatr. [online]. 1998;56(4):734‐743.

Definição da população

Dado 2018

Pacientes cobertos pelo SSS (>19 anos) 36.340,.89

Pacientes com migrânea crônica1 1.80%

654.125

Pacientes que passam por consulta médica2 41.80%

273.424

Pacientes que recebem diagnóstico de migrânea crônica2

22.40%

61.247

Pacientes que recebem a indicação do tratamento com Botox®3

3.90%

2.389

Pacientes que permanecem no tratamento4 76.60%

1.830

1. Natoli JL, Manack A, Dean B, Butler Q, Turkel CC, Stovner L, Lipton R. Global prevalence of chronic migraine: a systematic review.

Cephalalgia. 2010 May;30(5):599-609. doi: 10.1111/j.1468-2982.2009.01941.x.

2. Adams AM, Serrano D, Buse DC, Reed ML, Marske V, Fanning KM, Lipton RB. Theimpact of chronic migraine: The Chronic Migraine

Epidemiology and Outcomes. (CaMEO) Study methods and baseline results. Cephalalgia. 2015 Jun;35(7):563-78.

3. Peres MF, Amado DK, Gonçalves AL, Ribeiro R, Pagura JR, Queiroz LP. The need for preventive therapy in primary headaches.

Headache Medicine. 2011;2(2):46-49

4. KRYMCHANTOWSKI, Abouch Valenty; TAVARES, Cláudia; PENTEADO, José de Camargo and ADRIANO, Marcos. Topiramato no

tratamento preventivo da migrânea: experiência em um centro terciário. Arq. Neuro-Psiquiatr. [online]. 2004, vol.62,

Critérios Diagnósticos para Migrânea Crônica

Episódios de cefaleia > por 15 dias por mês, > 3 meses

Pacientes com antecedente de migrânea com aura ou sem aura.

Pelo menos 8 dias/mês ad cefaleia deve apresentar as seguintes características: Unilateral

Pulsátil

Moderada a forte intensidade

Piora com atividade rotineiras

Náusea e/ou vômito

Fonofobia e fotofobia

2

1

Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification ofHeadache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018 Jan;38(1):1‐211.

Mecanismo de ação sensorial / motor

O efeito antinociceptivo de BOTOX® é distinto da sua atividade neuromuscular1

O efeito bioquímico de BOTOX®, a clivagem de SNAP-25 para impedir a fusão de vesículas sinápticas e a liberação de neurotransmissores, é o mesmo nos terminais sensoriais e motores1

Motor Sensorial

Mecanismo de ação

• Bloqueia a liberação periférica de acetilcolina em terminais nervosos colinérgicos pré-sinápticos 2

• Bloqueia a liberação de neurotransmissores associados à gênese da dor 2

• Reduz a expressão da superfície celular de canais iônicos e receptores sensoriais 3

Benefício do tratamento

• Relaxamento muscular • Redução da dor

• Pode também suprimir a sensibilização periférica, e assim inibir a sensibilização central 2

1. Aoki. Headache 2003;43(Suppl. 1):S9−15.2. BOTOX® Ireland Summary of Product Characteristics. Allergan Ltd. 2017.3. Whitcup et al. Ann NY Acad Sci 2014;1329:67–80.

Descrição do Procedimento: Protocolo PREEMPT

A dose recomendada: 155‐195U (31‐39 pontos de aplicação), 5U/ponto (0,1 mL) ¹

Administração em 7 grupamentos musculares, realizada a cada 12 semanas ¹:

Os pontos de aplicação acompanham a inervação trigeminal e primeiras raizes cervicais o que diferencia dos pontos de aplicação para finalidade estética. ¹

¹ Allergan Produtos Farmacêuticos Ltda. Botox (toxina botulínica A) [Bula]. 2018.

Descrição do Procedimento: Protocolo PREEMPT

Allergan Produtos

Farmacêuticos Ltda.

Botox (toxina

botulínica A) [Bula].

2018.

A eficácia e segurança do BOTOX® em fase III do programa clínico PREEMPT

O PREEMPT é composto por dois estudos de fase III, envolvendo pacientes com migrânea crônica 1

Estudo global em 122 locais da América do Norte (106) e Europa (16) com 1384 pacientes

24 semanas, fase randomizada, duplo-cego e controlado com placebo

32 semanas, fase aberta

Foram administradas 155U de BOTOX® em 31 pontos fixos e injeções com doses fixas

Dose adicional de 40 U, utilizando-se a estratégia “follow-the-pain”

Os sintomas da cefaleia e utilização de medicamentos foram registrados em forma de diário por telefone

4 8 12 16 20 28 32 36 40 44 48 52 5624

Randomização

Desfecho principal

Basal

Se

ma

na

s

1

Tratamento

2

Tratamento

3

Tratamento

4

Tratamento

5

Tratamento

Fase de duplo-cego Fase de rótulo aberto

0–4

Adapted from Aurora et al. Headache 2011;51:1358–73.

Resultados dos desfechos primário do PREEMPT (Semanas 24 e 56)

BOTOX® resultou em melhora significativa na frequência de dores de cabeça em comparação com placebo (p <0,001 a 24 semanas)

Esta melhora foi mantida até o final do período de estudo aberto (p=0,019)

Me

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/28

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)

Fase duplo-cego com BOTOX® (n = 688)

Fase estudo aberto

todos pacientes de BOTOX®*

BOTOX® (n = 688)

Placebo (n = 696)

p < 0.001

at Semana 24

p = 0.019

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

Semana do estudo

* Dos 688 pacientes randomizados para BOTOX® e 696 pacientes randomizados para placebo na fase duplo cego, 607 (BOTOX®) e 629 (placebo) continuaram na fase de estudo aberto.Adapted from Aurora et al. Headache 2011;51:1358–73.

Foram observadas benefícios significativos nas taxas de resposta ≥ 50% e ≥ 75% na Semana 24

Adapted from 1. Aurora et al. Headache 2011;51:1358–73. 2. Dodick et al. Presented at the 15th Congress of IHS, 2011; Abstract PSI-I58.

0

20

40

60

80

100

Dias de Cefaleia Dias de Migrânea0

20

40

60

80

100

Dias de Cefaleia Dias de Migrânea

Pa

cie

nte

s (%

)

Pa

cie

nte

s (%

)

1º Estudo: ≥ 50% de resposta na Semana 241

47.1

35.1

48.2

22.8 24.7

15.7

36.4

2º estudo: ≥ 75% de resposta na Semana 242

15.5

p < 0.001 p < 0.001

p = 0.002p < 0.001

11 2 2

BOTOX®Placebo

Não foram identificados efeitos adversos graves relacionados com o tratamento

Eventos adversos relacionados ao tratamento em ≥ 2% dos pacientes na Semana 24

Adapted from Aurora et al. Headache 2011;51:1358–73.

Eventos adversosBOTOX®

(n = 687) (%)Placebo

(n = 692) (%)

Total de EAs relacionados com o tratamento 29.4 12.7

Dor no pescoço 6.7 2.2

Fraqueza muscular 5.5 0.3

Ptose palpebral 3.3 0.3

Dor musculoesquelética 2.2 0.7

Dor no local da injeção 3.2 2.0

Dor de cabeça 2.9 1.6

Mialgia 2.6 0.3

Rigidez musculoesquelética 2.3 0.7

COMPEL – avaliação da eficácia em 108 semanas

Foram observadas reduções estatisticamente relevantes no número de dias de dor de cabeça a partir do basal em todos os pontos de tempo.

-7,9-10,1 -10,7 -11,6

-20

-15

-10

-5

0

Week 24(Post-Tx 2)

Week 60(Post-Tx 5)

Week 84(Post-Tx 7)

Week 108(Post-Tx 9/Exit)

Alt

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l

** * *

*p<.0001a

Período do Estudo

Blumenfeld AM, et al. BMC Neurol. 2015;15:100.

Evidências clínicas

Consenso Brasileiro de Tratamento da Migrânea Crônica ‐ 20191

Apenas topiramato e toxina onabotulínica A apresentam recomendação classe A para tratamento da migrânea crônica.

Consenso Latino Americano de 20122

Consenso destaca o uso da toxina onabotulínica A (nível de evidência A), topiramato (nível de evidência A) e valproato de sódio (nível de evidência B).

Consenso: Federação Europeia de Cefaleia ‐ 2018 Recomenda o tratamento profilático com a toxina onabotulínica A para

pacientes com migrânea crônica, sendo uma opção de tratamento eficaz e bem tolerada.

1-Kowacs et al. Consensus of the Brazilian Headache Society on the Treatment of Chronic Migraine Arq Neuropsiquiatr 2019;77(7):509‐520

2-Giacomozzi AR et al. Consenso Latino-Americano para as Diretrizes de Tratamento de Migrânea Crônica. Headache Medicine 2012;3(4):150-160.

Aderência a Tratamentos Profiláticos de Migrânea é Baixa

* Inclui o total de antidepressivos, antiepilépticos e betabloqueadores. Pacientes foram acompanhados por pelo menos 180 dias

após a prescrição inicial do tratamento preventivo. A mediana do número de dias de tratamento foi razoavelmente consistente entre

as classes: 60 para antidepressivos, 79 para antiepilépticos e 60 para betabloqueadores.

0

40

60

>30 Dias 60 Dias 90 Dias 120 Dias

Perc

entu

al d

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Núm

ero

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rata

mento

100

~50%1 em 10

permaneceu no

tratamento por

+ de 180 dias

20 11%

Pacientes aderentes ao tratamento preventivo de migrânea*1

Adaptado de 1. Berger A, et al. Pain Pract. 2012;12:541-549.

150 Dias 180 Dias

A maioria

realizou menos

de 60 dias de

tratamento80

Aderência aos Medicamentos Profiláticos é um Importante Desafio ao Tratamento da Migrânea

2627

24

26

16

1817 17

0

5

10

15

20

25

30

Antidepressivos n=3951 Antihipertensivos n=1263 Antiepilépticos n=3474 Total n=8688

Taxa de adesão aos profiláticos para migrânea (%)

6 meses 12 meses

Hepp Z et al. Cephalalgia 2015;35:478

Principais Motivos de descontinuação do tratamento

14

4547

79

11

41

46

10 1112

43

36

5

18

9

42

36

2

24

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Resolução satisfatóra Falta de eficácia Efeitos colaterais Custo Outos

Motivos de descontinuação %

Antidepressivos Antiepilépticos Betabloqueadores Bloq. Canais de Ca++

Proposta de Diretriz de Utilização (DUT)

A proposta é baseada na publicação de 04 Julho de 2017 da CNHM e Sociedades Brasileiras de Especialidades que

incluiram na tabela CBHPM o procedimento Tratamento Preventivo de Migrânea Crônica.

https://amb.org.br/wp-content/uploads/2017/10/RN-CNHM-028_2017.pdf

Proposta de DUTCritérios de inclusão

1. Recomenda-se que o tratamento seja realizado por médico especialista em Neurologia, comtreinamento em aplicação de toxina onabotulínica-A.

2. A aplicação de toxina onabotulínica-A, deve ser executada de acordo com protocolopadronizado (PREEMPT), como opção terapêutica para os pacientes com preenchem oscritérios diagnósticos para Migrânea Crônica da Classificação Internacional de Cefaleias (ICHD3-beta).

3. Esse diagnóstico é feito em bases clínicas, sendo necessários exames complementaresapenas quando existe suspeita de outro transtorno neurológico ou sistêmico como causa dacefaleia.

4. De acordo com o sistema de classificação da IHS, a cefaléia deve ocorrer em quinze (15) oumais dias por mês, durante mais de três meses (3), com características de migrânea em aomenos oito dias (8) por mês.

5. O tratamento não deve ser indicado para outros tipos de cefaléias, exclusivamente parapacientes portadores de migrânea crônica seguindo os critérios citados acima.

Proposta de DUTCritérios de exclusão

1. A aplicação com toxina onabotulínica-A, deve ser repetida, com um intervalo mínimo de 12 semanas, por no mínimo 3 ciclos, quando o tratamento poderá ser interrompido, caso não ocorra redução nos dias de dor do paciente, comprovados por diário de dor.

2. Pacientes grávidas ou que estão amamentando.

3. Hipersensibilidade à toxina botulínica ou a um dos seus componentes.

4. Doença neuromuscular associada (por exemplo: doenças do neurônio motor, miastenia gravis).

5. Uso concomitante de potencializadores do bloqueio neuromuscular (por exemplo: aminoglicosídeos).

6. Presença provável de anticorpos contra a toxina botulínica, definida por perda de resposta terapêutica, após um determinado número de aplicações, em paciente com melhora inicial.

Análise Econômica - Dados de Eficácia do Modelo

Desfecho Botox® PlaceboDiferença de média

(IC 95%)P-valor

Dias c/cefaleia -8,4 -6,6 -1,8 (-2,52;-1,13) <,001

Dias c/cefaleia mod/forte -7,7 -5,8 -1,9 (-2,62;-1,26) <,001

Episódios de cefaleia -5,2 -4,9 -0,3 (-1,17;-0,17) 0,009

Dias c/migrânea -8,2 -6,2 -2,0 (-2,67;-1,27) <0,001

Episódios de migrânea -4,9 -4,5 -0,4 (-1,20;-0,23) 0,004

Mudança do baseline após 24 semanas: Estudo PREEMPT

As reduções são avaliadas a cada 4 semanas, desta forma os valores apresentados são referentes as reduções ocorridas entre a semana 20 e 24.Assumiu-se que a redução de evento deste período (20ª a 24ª semana), aplica-se durante todo o período avaliado.

1. Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Aurora SK, Silberstein SD, Lipton RB, et al. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phases of the PREEMPT clinical program. Headache. 2010 Jun;50(6):921–36.

Análise Econômica – Utilização de recursos

Utilização de recursos em 6 meses (24 semanas): Rothrock et al., 2013

RecursoPré-tratamento

(Placebo)Pós-tratamento

(Botox®)Diferença de

médiaP-valor

Consulta médica 1,67 0,76 -0,92 ± 2,04 <,001

Visita à

emergência0,65 0,27 -0,39 ± 1,46 <,001

Hospitalização 0,20 0,08 -0,11 ± 0,55 0,002

Para a comparação com “não tratar”, assumiu-se a utilização de recursos do pré-tratamento.

Análise Econômica – Resultado 24 semanas – 6 meses

Desfechos Botox® Sem tratamento Incremental RCEI

Custo Total R$ 9.384,43 R$ 2.627,80 R$ 6.756,62

Tratamento R$ 8.278,22 R$ 0,00 R$ 8.278,22

Consulta médica R$ 336,85 R$ 740,18 -R$ 403,33

Visita à emergência R$ 386,37 R$ 930,15 -R$ 543,78

Hospitalização R$ 382,99 R$ 957,47 -R$ 574,48

Eficácia

Dias c/cefaleia 66,38 118,80 -52,42 R$ 128,89

Dias c/cefaleia mod/forte 60,03 108,00 -47,97 R$ 140,85

Episódios de cefaleia 40,40 78,00 -37,60 R$ 179,72

Dias com migrânea 62,91 113,40 -50,49 R$ 133,83

Episódios de migrânea 62,91 113,40 -50,49 R$ 189,36

Custos: Recursos médicos utilizados diretamente para o tratamento e acompanhamento do paciente, como os custos de exames, diárias,

materiais e procedimentos. Custos consultados na CMED, CBHPM e SIMPRO.

1. Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Aurora SK, Silberstein SD, Lipton RB, et al. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled results

from the double-blind, randomized, placebo-controlled phases of the PREEMPT clinical program. Headache. 2010 Jun;50(6):921–36.