Efektivitas dan keamanan 0,15% gansiklovir di mata gel in situ untuk herpes simpleks keratitis - multicenter, acak, dan bertopeng, studi kelompok paralel pada pasien Cina

Efektivitas dan keamanan 0,15% gansiklovir di in situ ophthalmic gel untuk herpes simpleks keratitis - multicenter, acak, dan investigator-tertutup, studi kelompok paralel pada pasien Cina

Tujuan: perbandingan Paralel dengan 0,15% gansiklovir (GCV) oftalmik gel untuk mengevaluasi efektivitas dan keamanan 0,15% GCV in situ gel mata untuk pengobatan herpes simpleks keratitis (HSK).Metode: Ini adalah multicenter, acak, dan investigator tidak diketahui, studi kelompok paralel. Pasien HSK secara acak dibagi menjadi dua kelompok, dengan perlakuan yang sesuai 0,15% GCV gel mata atau 0,15% GCV in situ gel mata. Gejala dan tanda-tanda yang diamati sebelum pemberian, dan 3 ( 1), 7 ( 1), 14 ( 2), dan 21 ( 3) hari setelah administrasi. Tingkat efektif klinis dianggap sebagai hasil utama. Profil keamanan dievaluasi oleh efek samping, ketajaman visual, dan toleransi okular.Hasil: Tingkat efektif klinis di per-protocol (PP) dataset untuk kelompok perlakuan dan kelompok kontrol adalah 95.10% dan 93.00%, masing-masing (P = 0,5282). Tes non-inferiority menunjukkan perbedaan yang signifikan (P = 0,000305, P, 0,025), menunjukkan bahwa obat diuji adalah noninferior dengan kontrol. Pasien dalam dataset PP dari kedua kelompok mengalami penurunan total skor indikator klinis. Efek samping okulerkuler beberapa tapi serupa antara kedua kelompok. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara penglihatan pasien antara kedua kelompok sebelum dan setelah pemberian pada analisis keselamatan. Dalam hal toleransi obat, tingkat pasien tanpa penglihatan kabur sementara selama semua kunjungan pada kelompok perlakuan lebih tinggi dibandingkan pada kelompok kontrol (P, 0,05). Selama kunjungan ketiga dan keempat, tingkat pasien dengan mata gatal adalah 4,08% dan 1,22% pada kelompok perlakuan, dan 13,59% dan 8,14% pada kelompok kontrol, masing-masing (P, 0,05). Selama kunjungan kedua, tingkat pasien dengan gangguan mata adalah 14,42% pada kelompok perlakuan dan 25,71% pada kelompokkontrol(P,0,05).Kesimpulan: 0,15% GCV in situ gel mata efektif dan aman untuk pengobatan HSK, dan tidak kalah dengan 0,15% GCV gel mata. The 0,15% GCV in situ oftalmik gel disajikan toleransi okular yang unggul.Kata kunci: virus keratitis, herpes simplex virus 1, gansiklovir in situ oftalmik gel, pengobatan.

PengantarHerpes simpleks keratitis (HSK) adalah jenis yang paling umum dari virus keratitis, yang tetap menjadi penyebab utama morbiditas visual. Para pasien umumnya memiliki gejala ophthalmodynia, phengophobia, tearing, sensasi benda asing, tanda-tanda kongesti ciliaris, kornea iniltration, atau edema kornea. Untuk pengobatan HSK, obat antivirus biasanya diberikan selama gejala awal untuk mencegah proliferasi virus. Gansiklovir (GCV) adalah spektrum luas obat antivirus yang sangat efisien. Merupakan turunan dari acycloguanosine, yang berubah menjadi trifosfat-GCV in vivo. Melalui penghambatan kompetitif, trifosfat deoxyguanosine embeds ke dalam virus asam ribonukleat deoksi-(DNA), dan akibatnya menghambat polimerase DNA dari virus herpes simpleks (HSV), memperlambat replikasi rantai DNA virus, dan menghambat sintesis DNA virus. GCV efektif untuk pengobatan HSK, tetapi koefisien distribusinya sangat rendah sehingga penggunaan topikal yang memegang tingkat tertentu keterbatasan. Yang lebih buruk, tetes mata umumnya membutuhkan tetes dengan sering karena waktu retensi singkat mereka. Untuk mengatasi masalah ini, beberapa peneliti telah mengembangkan banyak alternatif untuk obat tetes mata, seperti salep, mikrosfer, dan gel. Dosis ini bentuk harfiah meningkatkan efektivitas antivirus, tapi ketidaknyamanan dan penglihatan kabur menyebabkan toleransi buruk. GCV dalam gel in situ dapat menawarkan keuntungan menggabungkan manfaat dari kedua solusi dan gel. GCV in situ oftalmik gel dalam keadaan solusi, melewati fase transisi karena nilai pH yang berbeda, dan kemudian membentuk menjadi semipadat dengan nonchemical cross-linking. Oleh karena itu, waktu retensi diperpanjang dan bioavailabilitas yang meningkat, sementara ketidaknyamanan dan visual kabur dapat dikurangi.Studi klinis ini dilakukan di beberapa pusat nasional, dalam metode acak dan single-blind. Efektivitas dan keamanan dari 0,15% GCV dalam gel in situ gel matauntuk HSK adalah dibandingkan paralel dengan 0,15% GCV gel mata.MetodeStudi desainPenelitian ini merupakan penelitian multisenter, acak, single-blind, paralel-kelompok uji klinis yang terdiri dari 3 minggu fase pengobatan. Sebanyak 226 pasien HSK direkrut dari pusat klinis ive di Republik Rakyat China dari April 2009 hingga Juni 2011. Ditulis, informed consent diperoleh dari semua peserta sebelum dimasukkan dalam penelitian. Penelitian ini telah disetujui oleh masing-masing pusat Institutional Review Board dan dilakukan sesuai dengan praktek klinis yang baik dan Deklarasi Helsinki.Para pasien HSK termasuk dalam penelitian ini adalah berusia 18-65 tahun, dengan gejala punctiform, arborization, atau perubahan peta berbentuk di kornea. Pasien HSK dikecualikan jika mereka mengambil obat antivirus, glukokortikoid, obat anti-inflamasi, atau obat-obatan perbaikan epitel. Pasien dengan keratitis diskoid, uveitis bersamaan, dekompensasi kornea yang serius, atau penyakit alergi okular dikeluarkan. Pasien yang memiliki riwayat jantung, paru, hati, atau disfungsi ginjal juga dikecualikan. Kehamilan dan menyusui perempuan dikeluarkan. Pasien yang telah berpartisipasi dalam uji klinis lain dalam waktu 3 bulan dikeluarkan. Pasien dengan penyakit mental dikeluarkan pada kebijaksanaan para peneliti.Perawatan Studi dan penilaianPasien yang memenuhi syarat untuk penelitian ini secara acak dalam rasio 1:1 dengan daftar pengacakan yang dihasilkan komputer untuk pengobatan penyidik-bertopeng dengan baik GCV 0,15% in situ oftalmik gel (Shenyang SINQI Pharmaceutical Co, Ltd, Shenyang, Liaoning, Republik Rakyat Cina) atau 0,15% GCV oftalmik gel (Hubei Keyi Pharmaceutical Co, Ltd, Wuhan, Hubei, Republik Rakyat Cina). Pasien secara acak diminta untuk diri Anda mengelola satu tetes 0,15% GCV mata gel atau 0,15% GCV in situ oftalmik gel dalam kantung konjungtiva setiap kali, empat kali sehari selama 3 minggu.Pengacakan dilakukan dengan urutan masuk ke penelitian dan didasarkan pada daftar sebelumnya yang dihasilkan oleh komputer. Sealed, buram amplop guaranteedallocation penyembunyian. Untuk keperluan masking, label pada botol thecommercial dari 0,15% GCV in situ oftalmik gel dan 0,15% GCV mata gel diganti dengan label diteliti, dan botol yang dikemas dalam kotak kit identik dalam upaya untuk menutupi pasien. Namun, karena perbedaan dalam penampilan botol, pasien tidak sepenuhnya bertopeng. Untuk memastikan bahwa peneliti tidak mengetahui, yang ditugaskan bertopeng di setiap situs ditiadakan kotak kit kepada pasien sesuai dengan daftar pengacakan, dan mengambil kit dari pasien pada akhir penelitian, peneliti tidak hadir selama perawatan dispensasi studi ke dan pengambilan dari pasien. Perancangnya Unmasked juga menginstruksikan pasien tentang penerapan yang tepat dari obat studi.Penyidik mencapai informed consent dari pasien pada kunjungan pertama. Data demografi dan karakteristik dasar lain dari pasien dikumpulkan, dan gejala-gejala dan tanda-tanda yang diukur. Pasien revisited 3 ( 1), 7 ( 1), 14 ( 2), dan 21 ( 3) hari setelah pemberian. Selama mengunjungi kembali, data yang relevan dikumpulkan, yang termasuk gejala dan tanda mata, ketajaman visual (VA), efek samping (AE), dan tes toleransi.

Ukuran hasilIndikator untuk efektivitas terdiri dari ophthalmalgia, fotofobia, merobek, sensasi benda asing, dan penglihatan kabur (gejala), serta kemacetan konjungtiva, kornea iniltration / maag, dan edema kornea (tanda-tanda). Tanda-tanda okular dievaluasi menggunakan biomicroscope celah-lampu dan dinilai pada skala 0 sampai 4 (0 = tidak ada, 1 = jejak, 2 = ringan, 3 = sedang, dan 4 = parah). Gejala okular yang dinilai pada skala 0 sampai 4 (0 = tidak ada, 1 = jejak, 2 = ringan, 3 = sedang, dan 4 = parah) dan dinilai oleh penyidik melalui penyelidikan pasien langsung.Semua variabel efikasi dievaluasi untuk mata HSK pada setiap kunjungan. Efektivitas dari kedua GCV 0,15% in situ mata gel dan GCV ophthalmic gel dievaluasi sesuai dengan perubahan dari nilai keseluruhan indikator klinis(TSI) dan indeks terapeutik. Kriteria ditunjukkan pada Tabel 1. Klinis bunga efektif (CER) dihitung menurut persamaan berikut: CER (%) = Jumlah pasien yang menunjukkan + Nomor efektivitas besar pasien menunjukkan efektivitas) / total jumlah pasien.CER digunakan sebagai indikator utama untuk menguji efektivitas. Adapun indikator untuk keselamatan, mereka termasuk semua AE, tes visual, dan tes toleransi. Relevansi antara obat dan AE akan dianggap independen, mungkin independen, mungkin tergantung, sangat mungkin tergantung, dan tergantung. Untuk tes visual, standar desimal VA grafik internasional dimanfaatkan. Tes toleransi termasuk visi sementara kabur, iritasi mata, dan gatal-gatal, yang dinilai 0-4 (0 = nyaman; 1 = ketidaknyamanan tanpa inluence pada kehidupan sehari-hari, 2 = ketidaknyamanan biasa dengan sedikit inluence pada kehidupan sehari-hari, 3 = sering ketidaknyamanan dengan inluence serius pada kehidupan sehari-hari, dan 4 = ketidaknyamanan abadi dengan inluence serius pada kehidupan sehari-hari).

StatistikaSAS software V8.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) digunakan untuk analisis statistik. Data numerik terdistribusi normal dinyatakan sebagai deviasi rata-rata standar.Data efikasi dikumpulkan pada mata HSK dianalisis. Mata lebih parah terpilih sebagai mata studi jika kedua mata memiliki HSK. Analisis kovarians (ANCOVA), uji Kruskal-Wallis H, atau uji x2 dilakukan pada karakteristik demografi dan klinis-to-treat intent (ITT) pasien dataset. The Cochran-Mantel-Haenszel uji x2 dipergunakan untuk mengkalibrasi efek multicenter, dan untuk membandingkan indikator efektivitas dan CER untuk kedua kelompok. Sebanyak 10% dari CER dari kelompok kontrol dianggap sebagai deviasi yang dapat diterima (D). P # 0,025 untuk uji noninferiority akan menunjukkan bahwa obat diuji adalah tidak kalah dengan kontrol. TSI dan penurunan TSI dari baseline (DTB) dibandingkan dengan ANCOVA kalibrasi efek pusat dalam dataset ITT dan per-protocol (PP) dataset, masing-masing. Proiles Keselamatan dinilai dengan mengevaluasi semua dilaporkan AE, perubahan VA, dan tingkat tes toleransi dalam analisis set pengaman (SS). AE dikelompokkan menjadi relevan dan tidak relevan. Tarif AE dibandingkan dengan uji langsung Fisher, dan tingkat toleransi yang dilakukan menggunakan uji x2 Cochran-Mantel-Haenszel. VA dianalisis menggunakan model ANCOVA. Sebuah P-nilai, 0,05 dianggap signifikan secara statistik.

HasilDeskripsi Pasien 'Sebanyak 226 pasien dari lima pusat secara acak dibagi menjadi baik kelompok perlakuan (n = 112) atau kelompok kontrol (n = 114) (Gambar 1). Secara keseluruhan, 219 pasien berada dalam kumpulan data ITT, dengan 108 pada kelompok perlakuan, dan 111 pada kelompok kontrol. Tujuh pasien dikeluarkan untuk alasan yang berbeda: AE (satu dalam kelompok perlakuan), atau kehilangan tindak lanjut (tiga di kelompok perlakuan dan tiga di kelompok kontrol). Sebanyak 202 pasien dalam kumpulan data PP, dengan 102 pada kelompok perlakuan dan 100 pada kelompok kontrol. Selain itu, 24 pasien dikeluarkan untuk alasan yang berbeda: AE (satu dalam kelompok perlakuan), hilangnya tindak lanjut (tujuh kelompok perlakuan dan sepuluh di kelompok kontrol), ketidakpatuhan (satu di kelompok kontrol), melebihi waktu jendela selama kunjungan terakhir (dua di kelompok perlakuan dan dua pada kelompok kontrol), atau asupan obat lain (satu di kelompok kontrol). Secara keseluruhan, pasien berada di 220 SS, dengan 109 pada kelompok perlakuan dan 111 pada kelompok kontrol. Enam pasien dikeluarkan untuk hilangnya tindak lanjut (tiga di kelompok perlakuan dan tiga di kelompok kontrol).

Karakteristik dasar PasienKarakteristik dasar dari pasien dalam kelompok perlakuan dan kelompok kontrol adalah serupa. Membandingkan dataset ITT dari kelompok perlakuan dan kelompok kontrol setelah kalibrasi efek pusat, tidak ada perbedaan yang signifikan antara baseline dari demografi, jenis kelamin, pemeriksaan fisik, riwayat alergi, TSI, dan VA (P.0.05) (Tabel 2). Telah dicatat bahwa semua pasien Cina. Usia rata-rata pasien dalam kelompok perlakuan adalah 43,83 tahun, dan bahwa untuk pasien dalam kelompok kontrol adalah 44.54 tahun. TSI dari kelompok perlakuan dan kontrol sebelum pemberian adalah 17,75 5.71 dan 17.98 5.45 (P = 0,678). Rata-rata visi dasar dari kelompok perlakuan dan kelompok kontrol adalah 0,50 0,26 dan 0,54 0,27 (P = 0.297).Analisis efektivitasEfektivitas klinisIndikator utama untuk penelitian ini adalah CER. Setelah 21 hari pengobatan, dataset PP menunjukkan bahwa CER dari kelompok perlakuan dan kelompok kontrol adalah 95.10% dan 93.00%, masing-masing (P = 0,5282), sedangkan conidence selang 95% dari CERs yang (90.91, 99.29) dan (88.00, 98.00), masing-masing. Sementara pengaturan 10% dari CER dari kelompok kontrol sebagai titik kritis (D = 9,30%), tes noninferiority menunjukkan bahwa obat yang diuji adalah tidak kalah dengan obat kontrol (P = 0,000305, P, 0,025) (Tabel 3) .Perubahan total skor indikator klinis dari baselineRata-rata TSI kelompok perlakuan dan kelompok kontrol dalam dataset PP adalah 17,86 dan 17,91 sebelum pemberian (P = 0,8983), masing-masing. Setelah administrasi, TSI untuk kedua kelompok mengalami penurunan secara bertahap. Tiga, 7, 14, dan 21 hari setelah administrasi, skor yang sesuai adalah 14,25, 9,75, 5,41, dan 2,06 untuk kelompok perlakuan, dan 13.82, 9.41, 5.30, dan 2.32 untuk kelompok kontrol (P.0.05), masing-masing (Tabel 4). Setelah pengobatan, tingkat DTB menjadi lebih besar dengan waktu. Tiga, 7, 14 dan 21 hari setelah administrasi, DTB adalah 3,61, 8.11, 12.45, dan 15.80 untuk kelompok perlakuan, dan 4,09, 8,50, 12,61, dan 15,59 untuk kelompok kontrol. Namun, tidak ada perbedaan signifikan antara kedua kelompok (P.0.05) (Tabel 4).Profil keamananEfek sampingDi SS, tingkat AE pada kelompok perlakuan sebesar 1,83% (2/109), dan persentase pada kelompok kontrol adalah 0% (0/111) (P = 0,244). Tidak ada AE serius yang diamati. Selama dua AE pada kelompok perlakuan, ini terbukti tidak relevan terhadap obat diuji. Secara rinci, salah satu AE adalah karena iridocyclitis (independen dari obat diuji), dan yang lain adalah karena pusing (mungkin independen dari obat diuji).

Perubahan visiTidak ada perbedaan yang signifikan antara visi pasien pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol sebelum pemberian (P = 0.297) dan setelah pemberian (P.0.05) di SS (Tabel 5). Hasil penelitian menunjukkan bahwa obat diuji tidak memiliki pengaruh negatif pada penglihatan pasien

ToleransiAnalisis dataset SS menunjukkan bahwa kebanyakan pasien melaporkan kenyamanan setelah pemberian, sementara beberapa pasien melaporkan sedikit ketidaknyamanan yang berlangsung untuk waktu yang singkat. Selama kunjungan, tingkat pasien tidak melaporkan penglihatan kabur sementara adalah 87,04% (kunjungan 1), 91,35% (kunjungan 2), 91.84% (kunjungan 3), dan 95,12% (kunjungan 4) pada kelompok perlakuan, dan 72,97% (kunjungan 1), 75,24% (kunjungan 2), 81,55% (kunjungan 3), dan 86,05% (kunjungan 4) pada kelompok kontrol (P, 0,05) (Tabel 6). Selama kunjungan kedua, tingkat pasien melaporkan iritasi mata ringan adalah 14,42% pada kelompok perlakuan dan 25,71% pada kelompok kontrol (P = 0,0422) (Tabel 7). Tingkat pasien melaporkan gatal mata sedikit adalah 4,08% (kunjungan ketiga) dan 1,22% (kunjungan keempat) untuk kelompok perlakuan, dan 13,59% (kunjungan ketiga) dan 8,14% (kunjungan keempat) untuk kelompok kontrol (P, 0,05) (Tabel 8). Rupanya, GCV 0,15% in situ oftalmik gel bisa menawarkan lebih banyak kenyamanan kepada pasien dari 0,15% GCV mata gel.DiskusiHSK umumnya disebabkan oleh HSV 1. Virus ini dapat mengintai di ganglion Gasser, dan berulang-ulang bisa menjadi aktif di bawah demam, luka, berlebihan ultraviolet, penyalahgunaan hormon, hipofungsi kekebalan selama periode menstruasi, pembedahan, dan emosional fluctuations.9 Hal ini melaporkan bahwa HSV 1 juga dapat berulang kali mengintai di kornea dan menjadi aktif di bawah hipofungsi kekebalan tubuh, menyebabkan borok 10 neurotropik di kornea, opacity kornea, glaukoma sekunder, kerusakan ditukar dengan visi, dan bahkan blindness.11, 12 Dengan demikian, terapi antivirus sangat penting untuk pencegahan dan pengobatan HSK. The 0,15% GCV mata gel telah digunakan untuk pengobatan HSK sejak tahun 1996, dan telah banyak tersebar di hampir 30 negara. Hal itu disetujui oleh Food and Drug Administration di Amerika Serikat pada 2009.13,14 Efektivitas 0,15% GCV mata gel untuk pencegahan dan pengobatan HSK sudah berada proven.15-17 Berdasarkan distribusi yang seimbang dari data dasar dari dua kelompok mata pelajaran, kedua kelompok adalah sebanding. Penelitian ini menunjukkan bahwa 0,15% GCV in situ oftalmik gel tidak kalah dengan 0,15% GCV mata gel. Dataset PP menunjukkan bahwa GCV 0,15% in situ mata gel dan 0,15% GCV mata gel keduanya menunjukkan efektivitas yang signifikan, dengan penurunan nyata dalam TSI pada kedua kelompok, meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok. Setelah kalibrasi efek pusat, efektivitas klinis total 95.10% untuk kelompok perlakuan dan 93.00% untuk kelompok kontrol. Tes noninferiority menunjukkan bahwa obat diuji adalah tidak kalah dengan obat kontrol. Semua hasil ini menunjukkan bahwa GCV 0,15% in situ oftalmik gel yang efektif untuk pengobatan HSK.Selain itu, indikator keamanan menunjukkan bahwa obat diuji tidak memiliki pengaruh negatif pada visi pasien. Tingkat AE 1,83% untuk kelompok perlakuan dan 0% untuk kelompok kontrol, dan tidak ada AE serius yang dilaporkan, yang menunjukkan keselamatan baik diuji obat dan obat kontrol. Pasien yang diberikan gel kadang-kadang mengalami ketidaknyamanan, penglihatan kabur, atau kesulitan membagi dosis karena viskositas tinggi. Dilaporkan bahwa 29,1% dari pasien yang memakai GCV mata gel akan menderita penglihatan kabur sedang atau signifikan, 18 Namun, GCV 0,15% dalam gel situ diberikan dalam keadaan solusi, kemudian melewati fase transisi karena yang nilai pH yang berbeda, dan kemudian membentuk menjadi semipadat dengan salib nonchemical menghubungkan. Dibandingkan dengan obat tetes mata tradisional, gel dapat memperpanjang waktu retensi dan kemudian meningkatkan konsentrasi obat di pemerintahan site.19-22 Hal ini juga dapat mengatasi kekurangan gel untuk sebagian besar (ketidaknyamanan, kesulitan untuk membagi dosis, dan penglihatan kabur) . Pengujian rheology membuktikan bahwa sensitivitas pH dalam gel in situ adalah karakteristik pseudoplastik, yang sesuai untuk mata topikal application.23 gel adalah viskositas rendah dari oculentum, 24 tetapi masih menunjukkan spreadability miskin dan pembagian dosis akurat. Dalam studi ini, tingkat pasien yang tidak melaporkan penglihatan kabur pada kelompok perlakuan secara signifikan melebihi bahwa dari kelompok kontrol selama semua kunjungan. Tingkat maksimum pasien melaporkan penglihatan kabur adalah 27,03% pada kelompok kontrol, sedangkan pada kelompok perlakuan hanya 12,96%. Selama kunjungan kedua, tingkat pasien melaporkan iritasi mata ringan lebih rendah pada kelompok perlakuan. Kelompok perlakuan juga melaporkan tingkat yang lebih rendah dari mata gatal selama kunjungan ketiga dan keempat. Semua hasil ini menunjukkan bahwa GCV 0,15% in situ mata gel adalah alternatif yang menjanjikan untuk mata gel GCV untuk pengobatan HSK.KesimpulanThe 0,15% GCV in situ oftalmik gel secara signifikan efektif dan aman untuk pengobatan HSK, dan tidak kalah dengan 0,15% GCV mata gel. The 0,15% GCV di mata in situ gel juga disajikan toleransi okular unggul, dan dapat menawarkan kenyamanan lebih dari 0,15% GCV mata gel.PenyingkapanPara penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan dalam pekerjaan ini. Para penulis tidak memiliki kepentingan keuangan dalam penelitian ini.