Terapia génica contra cáncer

Toshiba

Lenin Muñoz Carrillo

Oncología

angel

ABSTRACT

El amplio campo de la terapia génica promete una serie de tratamientos

innovadores que puedan llegar a ser importante en la prevención de las

muertes por cáncer. En esta revisión, se discute la historia, luces y futuro de

tres diferentes enfoques de tratamiento de terapia génica: la inmunoterapia,

Terapia vírica oncolitica y la transferencia de genes. La inmunoterapia utiliza

células modificadas genéticamente y partículas virales para estimular el

sistema inmune para destruir las células cancerosas. Ensayos clínicos

recientes de segunda y tercera generación de vacunas han mostrado

resultados alentadores con una amplia gama de tipos de cáncer, incluyendo

cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata y el melanoma

maligno. La terapia viricca oncolitica utiliza partículas virales que se replican

dentro de la célula del cáncer para causar la muerte celular, es una modalidad

de tratamiento emergente que muestra una gran promesa, sobre todo en

cánceres metastásicos.

Los ensayos de fase inicial para varios vectores han generado entusiasmo por

el potencial de esta técnica. La transferencia de genes es una nueva

modalidad de tratamiento que introduce nuevos genes en una célula cancerosa

o el tejido circundante para causar la muerte celular o retardan el crecimiento

del cáncer.

Esta técnica de tratamiento es muy flexible, y se están utilizando una amplia

gama de genes y vectores en los ensayos clínicos con resultados exitosos.

INMUNOTERAPIA

La inmunoterapia, o el concepto de impulsar el sistema inmunológico para

atacar y destruir las células cancerosas, ha sido un objetivo de tratamiento

contra el cáncer durante más de 100 años. Sin embargo, un éxito limitado se

ha logrado con la inmunoterapia tradicional, las células del cáncer tienden a

evolucionar los mecanismos que evaden la detección inmunológica.

Actualmente la terapia génica está siendo utilizada para crear vacunas

recombinante contra el cáncer. A diferencia de las vacunas para los agentes

infecciosos, estas vacunas no están destinados a prevenir la enfermedad, pero

para curar o contenerla mediante la formación del sistema inmune del paciente

a reconocer las células cancerosas por medio de la presentación altamente

antigénica y restos celulares inmuno estimulados. Inicialmente las células

cancerosas son cosechadas del paciente (células autólogas) o de líneas

establecidas de células cancerosas (alogénicas) y luego se cultivan en vitro.

Estas células son luego diseñados para ser más reconocible para el sistema

inmunológico mediante la adición de uno o más genes, que a menudo son los

genes que producen citoquinas pro-inflamatorias moléculas estimulantes

inmunes, o proteína altamente antigénica genes. Estas células alteradas se

cultivan in vitro y son destruidas, y la contenido celular se incorporan en una

vacuna para que se haga más fácil al sistema inmune reconocer esta estirpe

celular.

La inmunoterapia también se está intentando a través de la colocación

de genes inmuno estimuladores, principalmente citoquinas, a tumor en vivo. El

método de introducción de un gen al tumor varía y se discute con más detalle

en la sección de transferencia de gen esta revisión. Una vez en la célula de

cáncer, estos genes producirán proteínas que desenmascaran las células de la

evasión inmune y fomentar el desarrollo de anticuerpos antitumorales

Otra

estrategia de inmunoterapia facilitada por la terapia génica es alterar

directamente el sistema inmunológico del paciente con el fin de sensibilizar a

las células cancerosas. Uno de los usos de aproximación son las células

mononucleares de sangre o de médula ósea circulantes del paciente. Un

antígeno tumoral, o de otro gen estimulante, se añade entonces a el tipo de

célula seleccionado. Estas células alteradas están preparadas para causar una

reacción inmune a las células cancerosas que conduce a la erradicación del.

Como alternativa, el gen puede añadirse in vivo usando un sistema de

administración dirigida, tal como una partícula viral alterado

Los ensayos iniciales en los que se utilizaron vacunas de primera generación

han producido resultados mixtos, destacando tanto el potencial de esta terapia

y las áreas que aún necesitan ser perfeccionados antes de que éstas vacunas

contra el cáncer de ingeniería genética se convierten en parte del tratamiento

estándar de cáncer. Modelos preclínicos de vacuna contra el cáncer dieron

los primeros demostrado resultados positivos. Los modelos murinos utilizando

células de adenocarcinoma que expresan antígeno carcinoembrionario

humano (CEA) demostró reducción tumoral y la respuesta inmune de larga

duración cuando fueron inmunizados con un virus en vacuna por ingeniería

genética para expresar CEA.24 Sin embargo, cuando se utilizó este tipo de

vacuna en pacientes con cáncer de mama, no hay respuesta clínica

observada . Este tratamiento experimental temprano pone de relieve uno de las

limitaciones del uso de auto-antígenos para una vacuna.

Aunque las vacunas utilizadas para agentes infecciosos suelen dar lugar a

precursores de células T específicas de antígeno en el rango de 10%, con

autoantígenos de cáncer de esta respuesta es a menudo <1% 0.26 Aun

cuando una respuesta inmune de éxito está montado ensayos de clínica ,

puede ser difícil de sostener. En un cáncer de próstata el ensayo de una

vacuna a un paciente que logra específicar los niveles de antígeno prostático

(PSA) para el año de la prueba, desarrollada creciente Niveles de PSA

después de la vacunación se detuvo. Sus niveles de PSA fueron estabilizado

de nuevo sólo con el reinicio de la vacuna. Estos resultados, aunque no del

todo positivo, tienen dado a los científicos una mejor comprensión de la

reacción inmune al cáncer y han conducido al desarrollo de la siguiente

generación de vacunas contra el cáncer.

Ensayos clínicos en curso

La próxima generación de vacunas ya está en ensayos clínicos para varios

tipos de cáncer. La Tabla 1 proporciona una lista de los más ensayos clínicos

avanzados en este campo, incluyendo fase, el tipo de células usada y el gen

utilizado para crear un mejor inmune respuesta. Estos ensayos fueron

recogidos para ilustrar el hecho de que existen amplias gamas de ensayos en

diferentes etapas de la eficacia la prueba utilizando una variedad de vectores

para muchos tipos de cáncer.

Las vacunas utilizando células modificadas están mostrando una gran promesa

para el tratamiento de muchos tipos de cáncer que responden pobremente a la

terapia convencional. La terapia de vacuna de cáncer de pulmón de células no

pequeñas el cáncer es un ejemplo de una terapia de vacuna autóloga que ha

tenido buenos resultados en los ensayos clínicos. Ensayos clínicos recientes

con GVAX, una vacuna hecha a partir de células tumorales autólogas

modificado para expresar de granulocitos y macrófagos colonia-estimulante el

factor (GM-CSF) han dado lugar a nuevos ensayos clínicos. La fase inicial del

ensayo I / II resultó en 3 de 33 sujetos que experimentan remisión completa y

un adicional de 7 que logró estable enfermedad durante un promedio de 7

meses. Otro estudio de fase II comparando GVAX solo a GVAX combinado con

ciclofosfamida en pacientes en estado avanzado demostró una efecto clínico

con 14 de los 53 participantes que experimentaron estable enfermedad y 1

paciente que experimenta enfermedad estable durante más de 2 años.

La mediana de supervivencia global fue de entre 5,4 meses y 9,5 meses con

tiempos de supervivencia más largos vistos en el brazo de ciclofosfamida en el

estudio. La vacuna está siendo probado en al menos dos más grandes se

planea ensayos de fase II y las pruebas de fase III, efecto sobre la

supervivencia del paciente y, si los estudios de fase III continúan mostrando

este impacto, tienen el potencial de convertirse en parte de un tratamiento

régimen. Además del cáncer de pulmón, GVAX también está siendo probado

en otros tipos de cáncer. Una vacuna GVAX alogénico utilizando una

combinación de líneas de células de la próstata que se han diseñado para

expresar GM-CSF es se está probando como tratamiento para el cáncer de

próstata. Esta vacuna ha demostrado que aumenta el tiempo de duplicación de

PSA de los pacientes con cáncer de próstata progresivo y aumento de tiempo

de la progresión de enfermedad por varios meses. Actualmente, varios

grandes ensayos fase III Se están realizando para determinar si hay un

aumento en la esperanza de vida.

Otros ensayos clínicos están demostrando el potencial de desenmascarar el

tumor de la invasión inmune utilizando genes inmunoestimulantes insertados

directamente en el tejido tumoral . Por ejemplo, MDA-7 (IL-24), una citocina que

induce muerte de células cancerosas, se encuentra actualmente en ensayos

clínicos para su capacidad de causar una reacción inmune sistémica en el

melanoma maligno. En los melanomas se han observado que se puede

provocar una respuesta inmune del paciente y muchos intentos han hecho en

los últimos años para reforzar esta reacción para efectuar una cura. Después

de de un incompetente replicación de adenovirus, el gen MDA-7 se inyecta

por vía intratumoral e induce la apoptosis. Un ensayo clínico demostró que este

ratamiento para completar la respuesta en 2 de 28 pacientes. En otros 22

pacientes, el sistema inmune Se observó la activación, así como la

estimulaciona la apoptosis. la respuesta clínica observada en estos ensayos

ha dado lugar a una fase II de estudio para determinar si esta respuesta puede

inducir la apoptosis en metástasis a distancia a través de una reacción

sistémica inmune cuando elvector se inyecta por vía intratumoral

TERAPIA VÍRICA ONCOLITICA

Las pruebas iniciales de terapias oncolíticos han destacado tanto por su un

poder increíble, así como los obstáculos únicos a tratamiento implementación.

Modelos de mamíferos de la terapia génica oncolítico han trabajado muy bien.

En modelos murinos, ambos de colon y el cáncer de vejiga han demostrado

beneficios de supervivencia y menor metástasis usando agentes virales

oncolíticos en un modelo canino, el uso de un virus oncolítico diseñado para

destruir osteosarcoma, la supervivencia se prolongó incluso en

inmunocompetentes . Sin embargo, hay varios pronlemas para viroterapia

oncolítico en los seres humanos. Más personas tienen anticuerpos frente a los

virus comunes utilizados para la terapia desarrollo que a menudo conduce a

una respuesta inmune que despeja el agente viral antes de que haya tenido

tiempo para infectar las células. En Además, el uso de partículas virales

competentes de replicación a menudo pide un aumento de las medidas de

seguridad, por lo que los ensayos clínicos son más caros. En un ensayo

usando un virus modificado en vacuna para tratar el cáncer de mama y de

próstata, los pacientes eran necesaria para aislarse en un centro hospitalario

especializado para en unas semanas asegurar que el virus se había limpiado

completamente antes de que se les permita volver a la población general

Debido a estas limitaciones, ha habido relativamente pocos ensayos con

terapia oncolítica. Sin embargo, se están creando nuevos vectores y la

experiencia pasada se está incorporando en los ensayos actuales a mejorar los

resultados de modo que imitan los de los estudios en animales

La terapia viral oncolítico ha demostrado cierto éxito. Tanto adenovirus y

herpes virus tienen los ensayos clínicos en curso para cánceres intratables. La

terapia de adenovirus más notable es el ONYX-015. ONYX-015 es un

adenovirus que ha sido diseñado para carecer de la proteína E1B viral Sin esta

proteína, el virus es incapaz de replicarse en células con una normal de ruta de

p53. Además, la proteína E1B es esencial para Exportación de ARN durante la

replicación de la célula cancerosa. los agentes virales al tener deficiencias en

la vía p53 debido a mutaciones y por lo tanto, permite ONYX-015 para replicar

y lisar las células cancerosas también exhiben mecanismos de ARN de

exportación alterados que permitir la exportación de ARN viral, incluso en

ausencia de la E1B proteína ONYX-015 ha sido probado en la fase I y II

ensayos sobre el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello que

resultado en la regresión del tumor que se correlacionaban con el estado de

p53 del tumor. Los tumores con una vía inactiva demostraron una mejor

respuesta. la fase II de ensayos de ONYX-015, en combinación con

quimioterapia, demostró aún mejor la respuesta tumoral y han dado lugar a una

fase III del studio. Además para el carcinoma de células escamosas, ONYX-

015 está siendo actualmente probado como un tratamiento preventivo para los

tejidos orales precancerosas, la teoría es que incluso en el estado

precanceroso, hay ruta de p53 inactivación de las mutaciones que permitan la

adenovirus oncolíticos para replicar y eliminar las células antes de que se

vuelvan cancerosas.

TRANSFERENCIA GÉNICA

Uno de los más emocionantes tratamientos para salir del concepto de la

terapia génica es el de la transferencia de genes o de inserción.

Se trata de un nuevo paradigma en tratamiento que implica la introducción de

un gen extraño en la célula de cáncer o tejido circundante. Los genes con un

número de diferentes funciones se han propuesto para este tipo de terapia,

incluyendo genes suicidas (genes que causan la muerte celular cuando

expresadas), genes antiangiogénicos y genes de estasis celulares.

Un número de diferentes vectores virales han sido utilizados en ensayos

clínicos para entregar estos genes, pero más comúnmente han utilizado un

adenovirus incompetente de replicación. Métodos no virales , incluyendo la

transferencia de ADN desnudo y oligodendroma Revestimientos de ADN, así

como la electroporación también son viables El tipo de vehículo de reparto

elegido depende de la especificidad deseada de la transferencia de genes

terapia, así como la longitud de tiempo que el gen debe ser expresado con el

fin de ser eficaz. Por ejemplo, una replicación vector adenoviral incompetente

que contiene el herpes simple timidina quinasa del virus (HSVtk) gen necesita

sólo transitoria expresión para llevar a cabo la muerte celular y generalmente

se entrega a través de un vector adenoviral Sin embargo, genes

antiangiogénesis, como sFLT-1 y estatina-AE, necesitará expresión continua de

efecto terapéutico y se han entregado usando plásmidos que contener un

transposón para insertar el gen en el ADN celular

Algunos enfoques innovadores emocionantes que resaltan aún más la promesa

de la terapia de transferencia génica.

TNF es una de esas opciones de tratamiento que se encuentra actualmente a

finales fase II de ensayos clínicos. Este agente es un incompetente replicación

vector adenoviral que entrega el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) de genes

bajo el control transcripcional de una radiación promotor inducible. TNF-α es

una citoquina con potente anticancerígeno propiedades y alta toxicidad

sistémica, y la terapia génica de TNF-α proporciona una manera de apuntar

esta molécula sólo a las células cancerosas mediante el uso de inyecciones

intratumorales y un promotor que es activado por la radioterapia. Una vez TNF

se inyecta, el paciente recibe entonces la terapia de radiación al tumor a activar

el gen. El gen produce entonces el TNF es molécula que en combinación con la

terapia de radiación promueve la muerte celular en las células cancerosas

afectados y células circundantes.

Otra emocionante agente de tratamiento de terapia génica se está ejecutando,

la primer agente de terapia génica inyectable para lograr medicamentos

huérfanos el estado de la Administración de Alimentos y Medicamentos para el

tratamiento de cáncer pancreático Este agente de terapia génica contiene un

gen diseñado para interferir con el gen de ciclina G1 y es entregado a través de

un vector retroviral. El gen se integra en el el ADN de las células del cáncer

para interrumpir el gen de ciclina G1 y causar la muerte celular o detención del

crecimiento. En un ensayo de fase I, 3 de 3 pacientesexperimentado la

detención del crecimiento tumoral con 2 pacientes experimentando enfermedad

estable. Estos resultados han llevado a la fase I y II más grande Rexin-G

también está siendo evaluado para el cáncer de colon que ha hecho metástasis

en el hígado.

Conclusiones

El campo de la terapia génica del cáncer está madurando rápidamente y sin

duda, ser parte del futuro de la terapéutica del cáncer. Varios muy emocionante

tratamientos vacuna contra el cáncer están en ensayos finales de etapa,

gracias a la llegada de la ingeniería genética. Además, el gen la transferencia

de tecnología para el tratamiento del cáncer es una gran promesa para

aumentar la eficacia de la quimioterapia actual regímenes de tratamiento.

Avances significativos se han hecho en el campo de la virotherapy oncolítico, y

los ensayos están en progreso que incorporar esta técnica para precancerosa,

así como tratamiento canceroso. Muchos de los últimos obstáculos para el

tratamiento están siendo superados de manera activa y actual segundo y

tercero la terapéutica generación está siendo probada. Si bien no todos los

ensayos actuales conducen a un agente terapéutico viable, hay gran esperanza

de que estos avances ayudaran a relegar a un cáncer enfermedad crónica

manejable y sin sufrimientos graves y la muerte

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