statines chez l'insuffisant rénal: enfin du nouveau avec sharp
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Statines chez l'insuffisant rénal: enfin du nouveau avec SHARP. Bruno MOULIN Service de Néphrologie-Transplantation H ôpitaux Universitaires de Strasbourg. PARIS CNCH Novembre 2011. Définitions de l’insuffisance rénale chronique. DFG (ml/min/1.73m 2 ). N. Stade. Description. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Statines chez l'insuffisant rénal:
enfin du nouveau avec SHARP
Bruno MOULINService de Néphrologie-Transplantation
Hôpitaux Universitairesde Strasbourg
Définitions de l’insuffisance rénale chronique
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
1
2
3
4
5
Stade DescriptionDFG
(ml/min/1.73m2)
Signes d’atteinte rénale
IRC débutante
IRC modérée
IRC sévère
IRC terminale
≥90
60–89*
30–59
15–29
<15 ou dialyse
K/DOQI clinical practice guidelines, AJKD 2002 et ANAES
38 000
N
3 M
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
0
5
10
15
20
25
30
35
40
³ 60 45 - 59 30 - 44 15 - 29 < 15
AS Go et al., N Engl J Med 2004
n = 1 120 295 between 1996 and 2000 in California (mean age 52 yrs) - Mean follow-up 2.84 yrs
Estimated GFR CV eventAdjusted hazard ratio
≥ 60 ml/min/1.73 m2 1.0Stade III 1.4 - 2.0 (1.4 - 2.1)Stade IV 2.8 (2.6 - 2.9)Stade V 3.4 (3.1 - 3.8)
Un risque de décès et d’évènements CV qui augmente « brutalement » avec la sévérité de l’insuffisance rénale
Estimated GFR (ml/min/1.73 m2)
11.29
21.80
36.60
2.11 3.65
Ages-Standardized Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-yr)
x3
x10
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
Facteurs de risque cardio-vasculaire chez l’insuffisant rénal
FRCV «traditionnels»► Age► Sexe masculin► HTA► Hyperlipidémie► Diabète► Tabac► Obésité
Facteurs de RCV additionnels► Hyperhomocystéinémie► LDLox/ Lp(a)/ Stress oxydant► Dysfonction endothéliale► Protéinurie…► Anémie, activité physique
diminuée► Surcharge volémique, HVG► Etat inflammatoire chronique► Produit PxCa ► Insulinorésistance► Rigidité artérielle
9
Des facteurs de progression de l’insuffisance rénale chronique en partie identifiés
1. HTA2. Protéinu
rie3. Lipides ?4. Néphrot
oxicité5. Tabac,
protides
Temps (an)2 4 6 8 10 12 14
-4ml/min/anralentissement
-12ml/min/an
Ccr(ml/min)
100
30
15
60
Interventionrémission
régression
Facteurs de progression :
IR modéréeIR modérée
IR sévèreIR sévère
DialyseIR terminaleIR terminale
Stade 3
Stade 4
Stade 5Stade 5
Statines et rein: une ambiance plutôt morose jusqu’en Novembre 2010 (ASN DENVER)
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
Résultats de l'étude SHARP: Effects of Lowering LDL-Cholesterol With Simvastatin Plus Ezetimibe in
Patients With Chronic Kidney Disease: The Study of Heart and
Renal Protection (SHARP)
Baigent C, et al. Lancet 2011.
SHARP : justification de l'étude► Le risque d'événements vasculaires est élevé chez les patients
atteints d'insuffisance rénale chronique (x10 à 100)► Les essais réalisés avec les statines dans l’IRC terminale sont
négatifs (AURORA / 4D)► Les analyses post-hoc des essais de prévention avec les statines
en population générale (prévention I ou IIaire) ont suggéré un bénéfice CV et rénal (TNT/CARE) chez des patients avec IRC modérée
► Le bénéfice d’un traitement hypolipémiant sur la progression de l’insuffisance rénale n’est pas établi chez l’homme (méta-analyses)
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
SHARP : critères d'inclusion
►Antécédents d'insuffisance rénale chronique• non dialysé : 2 épisodes de créatinine élevée
– Hommes : ≥ 1,7 mg/dl (150 µmol/l)– Femmes : ≥ 1,5 mg/dl (130 µmol/l)
• dialysé : hémodialyse ou dialyse péritonéale
►Age ≥ 40 ans►Pas d'antécédents d'infarctus du myocarde ou
de revascularisation coronaire• Pas d’indication évidente de traitement
hypolipémiant et pas de contre-indication à un traitement abaissant les LDL
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
Placebo(4 191)
Ezétimibe/Simvastatine(4 193)
Simvastatine(1 054)
non ré-randomisés
(168)
Etude SHARP : Méthodologie de l’étude
Randomisés(9 438)
Randomisés (886)
Placebo(4 620)
Ezétimibe/Simvastatine(4 650)
Suivi médian 4,9 années
Baigent Lancet 2011 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
SHARP : caractéristiques initialesCaractéristique Moyenne (ET) ou %Age 62 (12)Hommes 63 %PA systolique (mm Hg) 139 (22)PA diastolique (mm Hg) 79 (13)Indice de masse corporelle 27 (6)Fumeur 13 %Maladie vasculaire 15 %Diabète 23 %
Patients non dialysés uniquement
(n = 6 247)
DFGe (ml/min/1,73m2) 27 (13)
Albuminurie 80 %SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
• Patients dialysés n = 3 056• Patients non dialysés n = 6 382
DFG (ml/mn/1,73m²)moy (SD) 27 (13)< 15 1 237 (20 %) 15 – 29 2 628 (43 %) 30 – 59 2 197 (36 %) 60 – 89 67 (1 %) 90 21 (0 %) données manquantes 232
Albuminurienormale 1 124 (20 %)microalbuminurie 2 125 (37 %)macroalbuminurie 2 432 (43 %)données manquantes 701
Etude SHARP : Statut rénal à la randomisation
Am Heart J 2010, 160: 785-94 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
Patients Patients Population non-dialysés dialysés globale
n = 6 382 n = 3056 n = 9 438
Cholestérol total (g/l) 1,94 1,79 1,89
LDL-cholestérol (g/l) 1,11 1,00 1,08
HDL-cholestérol (g/l) 0,44 0,42 0,43
Triglycérides (g/l) 2,06 2,06 2,06
Etude SHARP :Paramètres lipidiques initiaux
Am Heart J 2010, 160: 785-94 SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
SHARP : observance et diminution du LDL-C à la moitié de l'étude
Ezé. /simv. Placebo
Observance 66 % 64 %
Statine hors étude 5 % 8 %
Tous hypolipémiants confondus
71 % 8 %
~2/3 d'observance
Diminution du LDL-C de 0,32 g/L avec 2/3 d'observance, équivalent à 0,5 g/L avec une observance complète
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
SHARP : principaux objectifs
• Objectif principal• Evénements athérosclérotiques majeurs (décès
coronarien, IM, AVC non hémorragique ou revascularisation)
• Objectifs secondaires• Evénements vasculaires majeurs (décès cardiaque, IM,
AVC ou revascularisation)• Eléments constitutifs d'événements athérosclérotiques
majeurs
• Principal objectif au niveau rénal• Insuffisance rénale terminale (dialyse ou greffe)
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
0 1 2 3 4 5 Suivi (années)
0
5
10
15
20
25
Prop
ortio
n de
pati
ents
pré
sent
ant u
n év
énem
ent (
%)
Rapport de risque 0,83 (0,74 – 0,94) Log-rank 2 P = 0,0022
Placebo
Ezé. /simv.
SHARP : événements athérosclérotiques majeurs
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
Relation entre la réduction de l’incidence des évènements vasculaires majeurs et la réduction moyenne
du LDL-C
Lancet 2005; 366: 1267-78
50%
40%
30%
20%
10%
0%
-10%
0,5 1,0 1,5 2,0
Rédu
ction
des
évè
nem
ents
Réduction du LDL-C
mmol/L
Evènements vasculaires majeurs
0,83
17%
SHARP SHARP LDL-C 0,32 g/l Risque 17 %
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
SHARP : évts vasculaires majeurs
RR et IC à 95 %Evénement PlaceboEzé. /simv.(n = 4 620)(n = 4 650)
Evénement coronaire majeur 213 (4,6 %) 230 (5,0 %) AVC non hémorragique 131 (2,8 %) 174 (3,8 %) Revascularisation 284 (6,1 %) 352 (7,6 %)
Evts athérosclérotiques majeurs 526 (11,3 %) 619 (13,4 %) diminution de 16,5 % SE 5,4 (p = 0,0022)
Autre décès cardiaque 162 (3,5 %) 182 (3,9 %) AVC hémorragique 45 (1,0 %) 37 (0,8 %)
Autres évts vasculaires maj. 207 (4,5 %) 218 (4,7 %) diminution de 5,4 % SE 9,4 (p = 0,57)
Événement vasculaire majeur 701 (15,1 %) 814 (17,6 %) diminution de 15,3 % SE 4,7 (p = 0,0012)
0,6 0,8 1,0 1,2 1,4
Ezé. /simv. meilleur
Placebo meilleur
SHARP : évts athérosclérotiques majeurs
RR et IC à 95 %PlaceboEzé. /simv.
Ezé. /simv. meilleur
Placebo meilleur
(n = 4 620)(n = 4 650)
Non dialysés (n = 6 247) 296 (9,5 %) 373 (11,9 %) Dialysés (n = 3 023) 230 (15,0 %) 246 (16,5 %)
Évt athérosclérotiques maj. 526 (11,3 %) 619 (13,4 %) diminution de 16,5 % SE 5,4 (p = 0,0022)
0,6 0,8 1,0 1,2 1,4
SHARP : évts athérosclérotiques majeursselon l'état rénal à la randomisation
Pas d'hétérogénéité significative entre les patients
non dialysés et les patients dialysés (p = 0,25)
RR et IC à 95 %Evénement PlaceboEzé. /simv.
Ezé. /simv.meilleur
Placebomeilleur
(n = 3 130)(n = 3 117)
Principal résultat au niveau rénalInsuff. rénale terminale (IRT) 1 057 (33,9 %) 1 084 (34,6 %) 0,97 (0,89-1,05)
Résultats tertiaires au niveau rénalIRT ou décès 1 477 (47,4 %) 1 513 (48,3 %) 0,97 (0,90-1,04)
IRT ou 2 x créatinine 1 190 (38,2 %) 1 257 (40,2 %) 0,94 (0,86-1,01)
0,6 0,8 1,0 1,2 1,4
SHARP : résultats au niveau réna(= progression IRC)
SHARP : incidence de cancer
0 1 2 3 4 5 0
5
10
15
20
25
Prop
ortio
n de
pati
ents
pré
sent
ant u
n év
énem
ent (
%)
Placebo Ezé. /simv.
Rapport de risque 0,99 (0,87 – 1,13) Log-rank 2 P = 0,89
Suivi (années)
SHARP : conclusions
► Tolérance de l’association Ezetimibe-Simvastatine dans l’IRC
► Pas d'effet notable sur la progression de l'insuff. rénale
► 2/3 d'observance avec ézé./simv. a diminué le risque d'évts athérosclérotiques majeurs de 17 % (cohérent avec la méta-analyse des précédentes études des statines)
► Réductions proportionnelles similaires dans tous les sous-groupes (patients dialysés et non dialysés
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
SHARP : Conséquences
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
NKF KDOQI Guidelines and the 2010 CVD and CKD Core
Curriculum: Management of Dyslipidemia
► All patients with CKD, even in the absence of known CVD, should be considered at high risk of CVD outcomes1
► Lipid goals1,2
► Special attention should made to CKD patients with diabetes• Patients with Stages 1-4 should be treated with a statin1,2
• Treatment with a statin should not be initiated in patients with type 2 diabetes on maintenance hemodialysis therapy who do not have a specific cardiovascular indication for treatment2
*For people with diabetes and CKD stages 1-4
1. Shastri S et al. Am J Kidney Dis. 2010; 56:399-4172. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007;49(2 suppl 2):S12-154.
LDL-C Goal Non-HDL-C Goal< 1g/L (<2.59 mmol/L)
(<0.7g/L optional)*<1,30 g/L (<3.36 mmol/L)
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32:1769–1818Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32:1769–1818
2011 ESC/EAS Guidelines: Summary
Treatment Recommendations for LDL-C
Very High Risk• Documented cardiovascular disease by:
o Invasive or non-invasive testing o Previous MIo Acute coronary syndromeo Coronary revascularizationo Ischemic Strokeo Peripheral artery disease
• Type 2 diabetes, type 1 diabetes with target organ damage (such as microalbuminuria)
• Moderate-to-severe CKD (glomerular filtration rate <60 mL/min/1.73m2)
• 10-year risk SCORE ≥ 10%
Cardiovascular Risk Levels
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
R. Dumaine; Am Heart J 2009; 158: 141-148
Registre REACH***
51.208 patients > 45 ans avec
Antécédents de maladie coronaire,
cérébrovasculaire,
AOMI, ou
3 FdR athérothrombotiques
Prévalence CrCl < 60 ml/min : 34.7 %
Quelques chiffres de prévalence:
2002* : Entre 1,74 et 2,5 millions de personnes ont une insuffisance rénale
chronique non terminale
2011** : > 65 ans Stade 3-5 = 13.7%
Soit : 1,5 millions !
* ANAES 2002 **Stengel; 2011; Nephrol Dial Transplant
En FRANCE ?
SHARP-LYON CNCF-Octobre 2011
BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011
Observation
► Ex Clinique:• BMI= 29kg/m2
• PA = 170/108 mmHg► Biologie
• Créatinine = 170 µmol/L (DFGe= 29 ml/min/1,73m2) • Protéinurie = 2,5g/j - Albumine =34g/l• Cholestérol T = 2,6g/l• LDL = 1,7g/l - HDL-C = 0,41g/l - TG =2,5 g/l• Glycémie à jeun = 1g/l
► ECG = HVG
► H… 54 ans► Tabagisme actif (1p/j)► Hypertendu
BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011
Quel est le RCV de Mr H…
►Age►Fumeur►Hypertendu►MRC
• DFGe = 29 ml/min (=MRC stade IV)• Albuminurie
►Dyslipidémie
Son risque CV est très élevé !!!!
BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011
Que proposer à Mr H… ?
►Le convaincre d'adhérer au projet thérapeutique (syndrome du "tueur silencieux"…)
►Modifications du style de vie• Arrêt tabac• Restriction sodée, AG insaturés• Exercice, réduction pondérale
►Contrôle optimal de PA par le blocage du SRA pour:• Réduire la protéinurie et ralentir la progression de l'IRC• Agir sur la dyslipidémie (SHARP)
BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011
Que proposer ? (suite)
►Traitement hypolipémiant• Suggérer la plus faible dose initiale de statine pour obtenir
un LDL-C < 1g/L (voire 0,7g/L)• Surveillance des CPK, TGO/TGP et DFGe/3mois• En cas d'événement CV, cible à 0,7g/l ?
►Le risque CV reste élevé tout au long de la vie du patient atteint de maladie rénale chronique
BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011
Pourquoi les statines "marchent » moins bien chez le dialysé: un début d'explication…
► Causes de mortalité différentes (9% de CI seulement)
► Rôle de l'inflammation (Liu JAMA 2004)
► Maladie coronaire "différente"
Merci de votre attention … !
►Questions
BM - Rein & Lipides - Paris - Janv 2011