faut-il traiter par statines tous les patients à risque vasculaire ?
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Faut-il traiter par statines tous les patients à risque vasculaire ?. G. de Gevigney Hôpital Cardiologique, Lyon, France. Introduction (1). Faut-il traiter par statines tous les patients à risque vasculaire ? OUI. Conclusions. Introduction (2). - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Faut-il traiter par statines Faut-il traiter par statines tous les patients tous les patients
à risque vasculaire ?à risque vasculaire ?
G. de GevigneyG. de GevigneyHôpital Cardiologique, Lyon, FranceHôpital Cardiologique, Lyon, France
Introduction (1)Introduction (1)Faut-il traiter par statines tous Faut-il traiter par statines tous
les patients à risque les patients à risque
vasculaire vasculaire ??
OUI...OUI...
ConclusionsConclusions
Introduction (2)Introduction (2)• Reste-t-il Reste-t-il encoreencore des patients à risque des patients à risque
vasculaire qu’il ne faut pas traiter par vasculaire qu’il ne faut pas traiter par statines ?statines ?
• Reste-t-il des patients à risque Reste-t-il des patients à risque vasculaire qu’il ne faut pas vasculaire qu’il ne faut pas encoreencore traiter par statines et que l’on traitera traiter par statines et que l’on traitera vraisemblablement demain ?vraisemblablement demain ?
Patient à risque vasculaire ?Patient à risque vasculaire ?• Définition aisée
• Antécédent IDM, angioplastie, pontage• Antécédent AVC, AIT, artériopathie occlusive MI• Atteinte vasc. non coronarienne asymptomatique• Diabète I et II• Plusieurs (> 3) facteurs de risque CV
• Définition plus difficile• 1 ou 2 facteurs de risque CV• Age comme seul FRCV (> 70 ans ? > 75 ans ?...)• Anévrysme aorte abdominale isolé
Place des statinesPlace des statinesCe qui est acquis
• Prévention secondaire chez le coronarien
(4S, CARE, LIPID)
• Prévention primaire chez le patient
hypercholestérolémique (WOSCOPS, AFCAPS)WOSCOPS, AFCAPS)
Prévention primaire et secondaire
• CT : - 20 %• LDL-C : - 28 %• TG : - 13 %• HDL-C : + 5 %
• Evénements CV majeurs : - 31 %• Mortalité totale : - 21 %• Homme = Femme
Méta-analyse Prévention IIPrévention IIaire aire : CARE, LIPID, 4S,: CARE, LIPID, 4S,
Prévention IPrévention Iaireaire : WOSCOPS, AFCAPS : WOSCOPS, AFCAPS
30817 patients, suivi moyen : 5,4 années
LaRosa JC et al. JAMA. 1999;282:2340-2346.
Etude WOSCOPSEtude WOSCOPS( ( WWest est OOf f SScotland cotland CoCoronary ronary PPrevention revention SStudy )tudy )
Mortalité toute cause - 22%Mortalité cardio-vasculaire - 32%Décès coronariens et infarctus non fatal - 31% AVC - 10% (NS)
Pravastatine 40 mg/l, 6595 hommes de 45 à 64 ans, CT moyen = 2,72 g/l, suivi moyen 4,9 ans
Shepherd J. N Engl J Med 1995;333 (20): 1301- 7
Place des statinesPlace des statinesCe qui restait ou reste encore à démontrer
• Patients âgés (PROSPER)
• Patients hypertendus (ASCOT, ALLHAT)
• Patients «vasculaires» (HPS)
• Patients avec 1 ou 2 FRCV sans cholestérol
Statines et patients âgés:Statines et patients âgés: PROSPER (1) PROSPER (1)• 5804 pts âgés (70 - 82 ans), 48% hommes
• 56% pts à risque vasculaire élevé (tabac, HTA et/ou diabète)
• 44% pts à maladie vasc. pré-existante (coronaire, AVC, AIT, AOMI...)
• CT moyen = 2,21 g/l• Pravastatine 40 mg vs placebo• Suivi moyen 3,2 ans• Critère principalCritère principal : : décès coronariens ou IDM ou AVC décès coronariens ou IDM ou AVC
Statines et patients âgés:Statines et patients âgés: PROSPER (2) PROSPER (2)Critère principal - 15% p=0,014Accidents coronariens - 19% p=0,006 Décès
causes coronaires - 24% < 0,05causes vasculaires - 15% NScauses non vasc. + 11% NS
Absence d’effet sur survenue d’AVCBaisse significative des AIT
PROSPER (3): sous-groupesPROSPER (3): sous-groupes• L’analyse pour le critère principal montre que
certains sous-groupes de patients (à bas risque) ne bénéficient pas de la pravastatine (ou effets non démontrés par effectifs réduits)
– Patients > 70 ans en prévention primaire– Patients > 70 ans sans événement vasculaire– Femmes– LDL-C bas– HDL-C haut
• Egalement, effet pravastatine non démontré– Fumeurs– Non hypertendus– Diabétiques
Statines et hypertendusStatines et hypertendus: Etude ASCOT-LLAEtude ASCOT-LLAAAnglo-nglo-SScandinavian candinavian CCardiac ardiac OOutcomes utcomes TTrial rial
LLipid ipid LLowering owering AArm rm
10 305 Hypertendus ( sur les 19 342 patients d’ASCOT*)
Haut risque CV ( > 3 autres signes de risque CV**)CT < 6,5 mmol/l ( 2,52 g/l)
40-79 ans dont 64% > 60 ans ( moyenne 63 ans)
Atorvastatine: 10 mg/j
Suivis 5 ans Lancet 2003; 361: 1149-58
•* Essai selon méthodologie type PROBE
•** HVG, modifications ECG spécifiques, diabète type 2, artériopathie périphérique, antécédents d’AVC ou d’AIT, homme, âge > 55 ans, tabac, microalbuminurie ou protéinurie, antécédents familiaux cardiaques précoces, CT/HDL-C > 6)
0
1
2
3
4
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5Years
Cum
ulat
ive
Inci
denc
e (%
) 36% reduction
Primary End Point: Nonfatal MI and Fatal CHD
HR = 0.64 (0.50-0.83)
Atorvastatin 10 mg Number of events 100Placebo Number of events 154
p=0.0005
0
1
2
3
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5Years
Cum
ulat
ive
Inci
denc
e (%
) Secondary End Point: Fatal
and Nonfatal Stroke
27% reduction
HR = 0.73 (0.56-0.96) p=0.0236
Atorvastatin 10 mg Number of events 89Placebo Number of events 121
0
1
2
3
4
5
6
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5Years
Cum
ulat
ive
Inci
denc
e (%
)
HR=0.71 (0.59-0.86)
Secondary Endpoint: All Coronary Events
29% reduction
p=0.0005
Atorvastatin 10 mg Number of events 178Placebo Number of events 247
0
1
2
3
4
5
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5Years
Cum
ulat
ive
Inci
denc
e (%
) Secondary End Point: All-Cause Mortality
HR=0.87 (0.71-1.06)
Atorvastatin
PlaceboNumber of events 185Number of events 212
p=0.1649
Pre-specified Subgroups: Primary End Point
Area of squares is proportional to the amount of statistical information
0.84 (0.55-1.29)0.56 (0.41-0.77)0.56 (0.37-0.85)0.70 (0.51-0.96)0.59 (0.39-0.90)0.67 (0.49-0.92)0.67 (0.35-1.29)0.64 (0.49-0.84)0.64 (0.47-0.86)0.66 (0.41-1.06)1.10 (0.57-2.12)0.59 (0.44-0.77)0.80 (0.45-1.42)0.61 (0.46-0.81)0.61 (0.44-0.84)0.70 (0.47-1.04)0.77 (0.52-1.12)0.56 (0.40-0.79)
0.64 (0.50-0.83)
Hazard RatioDiabetesNondiabetesCurrent smokerNoncurrent smokerObeseNonobeseLVHNo LVHOlder (> 60 years)Younger (≤ 60 years)FemaleMalePrevious vascular diseaseNo previous vascular diseaseRenal dysfunctionNo renal dysfunctionWith metabolic syndromeWithout metabolic syndrome
All patients
0.5 1.0 1.5
Atorvastatin better Placebo better
Risk Ratio
Statines et patients hypertendus:Statines et patients hypertendus: Etude ALLHATEtude ALLHATAAntihypertensive and ntihypertensive and LLipid-ipid-LLowering owering TTreatment to prevent reatment to prevent
HHeart eart AAttack ttack TTrialrial
JAMA 2002; 288: 2998-3007
10 355 pts HTA (parmi les 33 357 pts d’ALLHAT)
> 55 ans ( moyenne: 66 ans)
Avec au moins 1 autre FRCV
LDL-C 1,20 à 1,89 g/l et TG < 3,50 g/l
Pravastatine: 40 mg/j
Suivis 4,8 ans
Etude ALLHAT-LLTEtude ALLHAT-LLT
JAMA 2002; 288: 2998-3007
La pravastatine ne réduit pas la mortalité toute cause ni les événements CV (infarctus non fatal et décès coronariens) chez les hypertendus > 55 ans dont l’HTA est bien contrôlée et le taux de LDL-C modérément élevéMais:
- 70% seulement des patients Pravastatine recevaient encore le médicament à la fin de l’étude et 30% des patients placebo recevaient une statine.
- 50% de femmes
Etudes ASCOT et ALLHAT-LLTEtudes ASCOT et ALLHAT-LLT
• L’étude ASCOT-LLT a démontré l’intérêt de l’atorvastatine chez des hypertendus à haut risque vasculaire (> 3 autres signes de risque CV en plus de HTA)
• Cependant chez des patients hypertendus
à risque moins élevé, l’étude ALLHAT-LLT n’a pas démontré de bénéfice de la pravastatine
• Sujet âgé, femmes, diabétiques, …
• Sujet à taux de cholestérol bas
• Autres localisations athéromateuses
(AVC, AIT, artériopathie MI)
MRC/BHF Heart Protection Study MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering of cholesterol lowering with simvastatin with simvastatin (40 mg)(40 mg) in 20 536 high-risk individuals : a in 20 536 high-risk individuals : a
randomised placebo-controlled trialrandomised placebo-controlled trial
MRC/BHF Heart Protection Study. Lancet 2002 ; 360: 7-22MRC/BHF Heart Protection Study. Lancet 2002 ; 360: 7-22
• Patients à haut risque de mortalité d’origine coronariennePatients à haut risque de mortalité d’origine coronarienne infarctus du myocarde ou coronaropathie avéréeinfarctus du myocarde ou coronaropathie avérée et/ou maladie vasculaire périphérique (AMI, AVC, AIT) et/ou maladie vasculaire périphérique (AMI, AVC, AIT) et/ou diabète de type 1 ou 2et/ou diabète de type 1 ou 2 et/ou âge > 65 ans et HTA traitéeet/ou âge > 65 ans et HTA traitée
• Age 40-80 ansAge 40-80 ans• Cholesterol total > 3,5 mmol/l (> 1,35g/l)Cholesterol total > 3,5 mmol/l (> 1,35g/l)• Statines ou vitamines non clairement indiquées ou contre-Statines ou vitamines non clairement indiquées ou contre-indiquées par le médecin traitantindiquées par le médecin traitant
Critères de sélectionCritères de sélection
Population HPSPopulation HPS
13386 Coronariens
7150 non coronariensdiabète/AVC/HTA/Art
3280 AVC/AIT55% non coronariens
7414 Coronariens Sans AVC/diabète/A.péri
6748 Art.Périph40% non coro
5963 Diabétiques
3995 (67%) non coro3371 non coro sans atcd AVC, avec > 1 FDR
8457 HTA traitée34% non coro
Effect on cause-specific mortality
SIMVASTATIN: CORONARY EVENTS & SIMVASTATIN: CORONARY EVENTS & REVASCULARISATIONREVASCULARISATION
(10269) (10267)SIMVASTATIN PLACEBO Rate ratio & 95% CI
STATIN better PLACEBO better
Major coronary event357 574Non-fatal MI587 707Coronary death
(8.7%) (11.8%)27% SE 4reduction
898 1212
(2P<0.00001)
CORONARY EVENTS
Revascularisation513 725Coronary450 532Non-coronary
(9.1%) (11.7%)24% SE 4reduction
939 1205
(2P<0.00001)
REVASCULARISATIONS
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
SIMVASTATIN: MAJOR VASCULAR EVENTSIMVASTATIN: MAJOR VASCULAR EVENTby PRIOR DISEASEby PRIOR DISEASE
(10269) (10267)SIMVASTATIN PLACEBO Rate ratio & 95% CI
STATIN better PLACEBO better
999 1250(23.5%) (29.4%)Previous MI
460 591(18.9%) (24.2%)Other CHD (not MI)
No prior CHD172 212(18.7%) (23.6%)CVD327 420(24.7%) (30.5%)PVD
276 367(13.8%) (18.6%)Diabetes
24% SE 3reduction(2P<0.00001)
2033 2585(19.8%) (25.2%)ALL PATIENTS
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
SIMVASTATIN: MAJOR VASCULAR EVENT by AGE & SEX
(10269) (10267)SIMVASTATIN PLACEBO Rate ratio & 95% CI
STATIN better PLACEBO betterBaselinefeature
Age831 1091(16.9%) (22.1%)< 65
512 665(20.9%) (27.2%)65 - 69548 620(23.8%) (27.7%)70 - 74
142 209(23.1%) (32.3%) 75
Sex1666 2135(21.6%) (27.6%)Male
367 450(14.4%) (17.7%)Female
24% SE 3reduction(2P<0.00001)
2033 2585(19.8%) (25.2%)ALL PATIENTS
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
SIMVASTATIN: MAJOR VASCULAR EVENTby SMOKING & TREATED HYPERTENSION
(10269) (10267)SIMVASTATIN PLACEBO Rate ratio & 95% CI
STATIN better PLACEBO betterBaselinefeature
Smoking406 531(15.7%) (20.6%)Never regular
1298 1638(20.8%) (26.3%)Ex-cigarette329 416(22.8%) (28.4%)Current
Treated hypertension942 1195(22.4%) (28.1%)Yes
1091 1390(18.0%) (23.1%)No
24% SE 3reduction(2P<0.00001)
2033 2585(19.8%) (25.2%)ALL PATIENTS
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
Alors : quoi de neuf avec HPS ? Alors : quoi de neuf avec HPS ? Simvastatine 40 mg, chez sujets à risque CV,
réduit la mortalité toutes causes de 12%, les événements vasculaires majeurs (coronariens,
AVC, revascularisation) de 24%
• Quelque soit âge, sexe, Quelque soit âge, sexe, l’atteinte CV
• Quelque soit le taux de LDL-C initial
• Y compris si niveau bas de cholestérolY compris si niveau bas de cholestérol
• Toxicité faible si bien supporté pdt 4-6 semainesToxicité faible si bien supporté pdt 4-6 semaines
HPS : Les diabétiquesHPS : Les diabétiques• 5963 sujets
• 2912 sans antécédent vasculaire
• 40% d’hypertendus traités
• Niveau de cholestérol non différent des ND
• Effet significatif du traitement sur tous les critères
• Réduction de 33% chez diabétiques sans atcd
vasculaires (9.5 vs 13.5%)
Limites de HPS : patients non inclus 32 145 pts en pré-randomisation
Sortie de 11609 patients (36%)• 26% choix du patient ou non compliant• 5% indication ou contre-indication• 3% élévation enzymes hépat. ou musc.• 2% problèmes divers• 1% CT < 3.5 mmol/L (trop bas)• 0.3% IDM, AVC, AIT pdt période de run-in• 0.01% myopathie
Patients à risque vasculaire ne bénéficiant pas des statines dans HPS, car non inclus
• Patients < 65 ans hypertendus
• Patients avec artériopathie carotidienne asymptomatique
• Patients avec artériopathie membres inférieurs asymptomatique
• Patients avec AAA
Autres non indications de statines Autres non indications de statines même chez des patients à risque vasculairemême chez des patients à risque vasculaire
Contre-indication aux statines• Hypersensibilité au composant• Affection hépatique évolutive• Maladies musculaires• Insuffisance rénale sévère• Femmes enceintes
Autres non indications de statines Autres non indications de statines Intolérance ou effets secondaires
• Troubles digestifs• Myalgies : 5% (= placebo)• Atteinte musculaire, rhabdomyolyse• Elévation CPK
• > 3 fois la normale : 1%• > 10 fois la normale : 0,09%
• Elévation transas ≥ 3 fois normale (0,5 - 2%)
Les dernières études (en particulier HPS) Les dernières études (en particulier HPS) ne donnent pas de solution chez les pts ne donnent pas de solution chez les pts
intolérants ou avec contre-indicationsintolérants ou avec contre-indications
Conclusions (1): au total
Malgré tous les progrès enregistrés Malgré tous les progrès enregistrés récemment, il existe encore récemment, il existe encore quelques patients à «risque quelques patients à «risque vasculaire» et en prévention vasculaire» et en prévention primaire ou secondaire qui primaire ou secondaire qui « résistent » aux statines« résistent » aux statines
Conclusions (2)• Contre-indications ou intoléranceContre-indications ou intolérance• Insuffisants rénaux sévères Insuffisants rénaux sévères (exclus des études)(exclus des études)
• Patients > 70 ans Patients > 70 ans • hypercholestérolémiques en prévention Ihypercholestérolémiques en prévention I• sans FRCV autre que l’âgesans FRCV autre que l’âge• femmes > 70 ansfemmes > 70 ans
• Patients hypertendus < 70 ansPatients hypertendus < 70 ans• Femmes hypertenduesFemmes hypertendues
Conclusions (3)En plus, ces dernières études ne répondent
pas «encore» à toutes les questions sur l’intérêt des statines en particulier
• Chez les pts avec une atteinte vasculaire Chez les pts avec une atteinte vasculaire asymptomatique (souffle vasculaire asymptomatique (souffle vasculaire asymptomatique, AAA) asymptomatique, AAA)
– sans FRCVsans FRCV– avec 1 à 2avec 1 à 2 FRCVFRCV ( (tabagisme, ATCD tabagisme, ATCD
familiaux ou âge)familiaux ou âge)• Chez les pts avec 1 à 2 FRCV (tabagisme, Chez les pts avec 1 à 2 FRCV (tabagisme,
ATCD familiaux ou âge)ATCD familiaux ou âge)