síndrome antifosfolipido catastrófico caso clínico terapéutico
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Caso clínico terapéutico
Nelson Guerra Rodriguez
RD Farmacología clínica
Noviembre 1 de 2017
Síndrome antifosfolipido catastrófico
OPACIDADES DE TIPO ALVEOLAR EN TODO EL CAMPO PULMONAR IZQUIERDO, CON OPACIDADES MIXTAS EN LOBULO MEDIO SIN BORRAMIENTOS DE ANGULOS, PRESENCIA DE CVC YUGULAR INTERNO DERECHO EN CAVA SUPERIOR
• VENTILACION MECANICA INVASIVA MODO APRV
• SOLUCION SALINA NORMAL 150 CC HORA
• SOLUCION SALINA HIPERTONICA 250 CC CADA 8 HORAS
• PIPERACILINA TAZOBACTAM 18 GR EN INFUSION 24 HORAS
• CLARITROMICINA 500 MG IV CADA 12 HORAS
• FENTANYL 100 MCG HORA
• MIDAZOLAM 3 MG HORA
• NORADRENLAIN DOSIS TITULABLE
• OMEPRAZOL 40 MG IV CADA DIA
• DENTRO DE LOS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES SE PUEDE TENER PROCESO AUTOINMUNE EMBOLICO POR LO CUAL SE SOLCITAN ANTICUERPOS Y PERFIL AUTOINMUNE, CONTINUA MANEJO ANTIVIRAL Y ANTINFECCIOSO.
INFORME DE FIBROBRONCOSCOPIA.
• Vía aérea anatómicamente normales
• LBA: se realiza lavado del lobulo inferior izquierdo, inicialmente obtiene liquido claro, luego liquido hemorragico
• Dado comportamiento clínico y hallazgos imagenologicos y contexto de paciente con posible autoinmundad se considera iniciar pulsos de metilprednisolona previa desparacitacion continúa manejo antibiótico empírico con piperacilina tazobactam, caloritromicina vancomicina y antiviral con oseltamivir.
• Por injuria renal además se considera inicio de terapia de reemplazo renal.
17/09/2017
PACIENTE SE CONSIDERA SE BENEFICIA DE PLASMAFERESIS POR LO CUAL EN CONJUNTO CON NEFROLOGIA SE INCIA TERAPIA INMUNOMODULADORA.
DIAGNOSTICOS1.DISFUNCIÓN ORGANICA MULTIPLE( PULMON, RIÑON, HEMATOLÓGICO)2.TEP DE ALTO RIESGO3. HEMORRAGIA ALVEOLAR MULTIFACTORIAL3.1 VASCULITIS C ANCA NEGATIVO VS SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO4. LESIÓN RENAL AGUDA KDIGO 3 EN TRR5.GLOMERULONEFRITIS DE RAPIDA PROGRESIÓN6.TROMBOCITOPENIA7. N.A.C CON CRITERIOS DE SEVERIDAD
22/09/2107
Beta 2 glicoproteína 1 positiva lo cual aproxima más al diagnostico de SAF
SINDROME ANTIFOSFOLIPIDICO CATASTROFICO (SAFC)
SAF
“Estado de trombofilia y/o abortos de repetición, asociado a la presencia de
autoanticuerpos antifosfolípido (aFL) a título moderado o alto y acompañado,
con cierta frecuencia (aproximadamente el 30%), de trombocitopenia”
• 1983 HUGHES GRAHAM R V , “Thrombosis, abortion, cerebral disease, and the lupus anticoagulant”
SAF
DEFINICIÒN
El término síndrome antifosfolipídico (SAF) “catastrófico” fue introducido para definir una formagrave y rápidamente evolutiva de SAF que conduce a insuficiencia multiorgánica.
Estos pacientes tienen evidencia de:
1. Afectación orgánica múltiple( 3 o más órganos)
2. Evidencia antomopatologica de oclusión de múltiples vasos de pequeño calibre
3. confirmación de la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (AAF),
SAFC
Para obtener información más precisa sobre esta variante del SAF, el European Forum onAntiphospholipid Antibodies, un grupo internacional de expertos dedicados al estudio delos anticuerpos antifosfolipídicos creó en el año 2000 un registro internacionaldenominado CAPS Registry. Este registro tiene un formato web e incluye todos lospacientes con esta enfermedad publicados o comunicados directamente a loscoordinadores del proyecto. Actualmente, el CAPS Registry incluye más de 500 casosprocedentes de casi 200 artículos publicados y de los aportes de 100 médicos que hancomunicado directamente sus casos a los coordinadores del registro
Creación del registro de casos de SAFC
• Prevalencia de SAF ronda el 1 al 5% de estos el 1% desarrollaSAFC
• Incidencia 5 casos/ 100.000 año
• AAF son positivos en aproximadamente el 13% de pacientes constroke, 11% con IAM, 9.5% de pacientes con TVP y 6% depacientes con morbilidades del embarazo.
Epidemiologia
Epidemiologia
SAFC
70 % Mujeres
Personas entre la 3era a 4ta década de la vida; casos descritos en recién nacidos y ancianos
58% de los casos no tienen otra enfermedad autoinmune asociada
El SAFC puede corresponder la primera manifestación del SAF en más de la mitad de los casos
Enfermedad autoinmune asociada L.E.SA.RDermatomiositisEnfermedad de BehcetEnfermedad de Chron
Epidemiologia
• Mortalidad del 50% (SAF catastrófico)
• Principal causa de abortos espontáneos inexplicables
• Afecta 5 veces mas a mujeres que a hombres entre los 30 y 40 años de edad.
Componente genético
Genetics of Antiphospholipid Syndrome ,Jesús Castro-Marrero, Eva Balada,Josep Ordi-Ros and Miquel Vilardell-Tarrés Systemic Autoimmune Diseases Research
Unit, Vall d’Hebron University Hospital Research Institute ,Universitat Autónoma de Barcelona, Barcelona Spain
HLA y susceptibilidad genética al síndrome antifosfolipido
MECANISMOS PATOGÉNICOS
Manifestaciones tromboticas
Expresión de moléculas de adhesión ICAM-1 y VCAM-1, E-selectina.
Liberación de IL-6
Síntesis de factor tisular
Aumento del inhibidor del activador del plasminogeno
Consumo de proteínas anticoagulantes constitucionales( proteína C y antitrombina
Toll like receptor 4
Inducción intracelular de la señalpromovida por los AAF
Principal receptor de la señal inducida por lipopolisacaridos.
FACTORES DESENCADENANTES
Microorganismos
Gram (-) y Gram(+) (streptococos, St. Aureus)
Infecciones pulmonares y renales Liberación de LPS, coestimulaciòn de los receptores toll like junto con los AAF
Herpes virusMicobacteriasProtozoosHongos
Neoplasias Compresión vascularEstasis del flujo sanguíneo
Liberación de sustancias trombofilicas
Desarrollo de AAFAumento de la frecuencia de trombosis y desarrollo de SAF
Linfoma de Hodgkin, carcinomas y sarcomas
FACTORES DESENCADENANTES
Riesgo aumentado de trombosis tras unpolitraumatismo y en estadosposquirúrgicos
Respuesta inflamatoria a la herida quirúrgica
Realización de recambios plasmáticos a finde disminuir la carga de AAF circulantes enpacientes con alto riesgo trombótico
Otros factores asociados
Embarazo y puerperioComplicaciones obstétricas
6%
Suspensión de los anticoagulantes orales
7%
anticonceptivos orales, diuréticos tiazidicos y captopril
Sin causa identificable Hasta en el 40% de los casos
MANIFESTACIONES CLÌNICAS
Se han clasificado en base a los mecanismos patogénicos
Trombosis tisularLiberación masiva de
citosinas
Oclusiones tromboticas microvascularesAnemia microangiopatica
TrombocitopeniaOclusión microvascular SIRS
Microvasculopatìa difusa que lleva a la disfunción multiorganica
Análisis de los primeros 280 casos del CAPS registry
Insuficiencia renal (71%)
Complicaciones neurológicas (60%) como accidente cerebrovascular o encefalopatía
Manifestaciones en piel (50%) como livedo reticularis, ulceras, necrosis, acrocianosis/necrosis digital y equimosis
Disfunción hepática (33%), gastrointestinal (25%) esplénica (19%).
La trombosis venosa profunda (20%) y la trombosis arterial periférica (10%) se detectan con menor frecuencia que en el SAF
lesiones ocasionalmente encontradas incluyen órganos tales como glándula adrenal, corazón, páncreas, bazo, testículos y ovarios
Afectación renal Es el órgano que se ve afectado con mayor frecuencia
Microangiopatia tromboticaTrombosis venosa
Infarto renal
La mayoría de pacientes con SAFC cursan coninsuficiencia renal acompañado de hipertensión arterial
Proteinuria y hematuria.
lesiones agudas en forma de microangiopatía trombótica
Hiperplasia intimal de las arterias interlobulares
Atrofia cortical focal
Cambios anatomopatològicos
Afectación pulmonar
Se presenta en forma de diestres respiratorio agudo
Embolia pulmonar Disnea súbita
Hemorragia pulmonar Hemosiderofagos en el L.V.A
Confiere peor pronostico
Afectación SNC
Encefalopatía • Hipoperfusión cerebral• Trombosis intracraneal
ACV
AAF
Déficit focales motores o sensitivos
Coma o convulsiones
Pronostico ominoso
Insuficiencia cardiaca y choque cardiogénico
• Taquicardia• Hipotensión• Oliguria
TNF-alfaIL-1beta
Tormenta de citosinas
• Isquemia• Disfunción del tejido
miocárdico• Trombosis coronaria
Afectación cardiaca
AAF Vegetaciones valvulares
Formación de trombina Engrosamiento, fusión y rigidez valvular
Mitral y aortica
Trombosis intracavitaria
Piel
Livedo reticularis que puede presentar complicaciones:• Ulceras• Necrosis digital• Necrosis de la piel
• Vasos Periféricos• El Intestino• Bazo• Las Glándulas Suprarrenales• El Páncreas• La Retina• La Médula Ósea
Otros órganos comprometidos
Con menor frecuencia se han descrito infartos testiculares, en próstata u ovarios. Colecistitis alitiasica.
Criterios diagnósticos de Sapporo para SAF
Criterios diagnósticos
Actualizados del 14ªcongreso internacional de SAF
Algoritmos de diagnostico
Algoritmos de diagnostico
Algoritmos de diagnostico
Algoritmos de diagnostico
Diagnósticos diferenciales
Trombosis de grandes vasos • Enfermedad Tumoral• La Cirugía• La Obesidad• La Inmovilidad• El Embarazo• La Anticoncepción Oral• Las Trombofilias Hereditaria
Tormenta microangiopatica • Infecciones Graves Con O Sin CID• CID No Infecciosa• Púrpura Trombótica Trombocitopénica (TTP) • Síndrome Urémico Hemolítico Típico Y Atípico• Trombocitopenia Inducida Por Heparina (TIH)• Síndrome HELLP
Hallazgos de laboratorio
Según registro del CAPS
Trombocitopenia con reportes variables entre 30-60%
Anemia hemolítica microangiopática se observa en el 16-33% (más alto en pacientes que recaen)
Coagulopatía por consumo 15%
AAF a títulos altos (>50 GPL)
Anticardiolipina IgG ,menos frecuente tipo IgM
Anticoagulante lupico positivo, Anti B2-GP1 positivo
Alteración de la actividad del ADAMTS-13
Tratamiento
El mal pronóstico de los pacientes con SAF catastrófico justifica un tratamiento agresivo ante la sospecha diagnóstica
Dada la rareza de la entidad no se han desarrollado E.C.A
Las recomendaciones actuales se basan en información recogida en el CAPS registry
El tratamiento se basa en tres pilares
• Medidas generales de apoyo• Tratamiento de desencadenantes identificados• Tratamiento especifico
Medidas generales
Derivar a ubicación apropiada: en general son pacientes que requieren manejo en UCIUna vez en UCI realizar el abordaje apropiado del ABC.
Evitar los factores de riesgo de trombosis clásicos y tomar las medidas profilácticas necesarias
Posponerse los procedimientos quirúrgicos cuando su principal objetivo no sea extraer el tejido necrótico
Control glucémico, la profilaxis de las úlceras de estrés con inhibidores de la bomba de protones y el control de la presión arteria
Control de factores desencadenantes
Foco de infección Terapia antimicrobiana dirigida
Aislamientos microbiológicos
Localización anatómica
Amputación y desbridamiento Remoción de tejido necrótico
Control del SIRS
Tratamiento especifico
Tratamiento especifico
La heparina es la base del tratamiento en pacientes con SAF catastrófico
Durante la fase critica (SAFC) se elige la administración de heparina no fraccionada para administración iv
• Inhibición de la trombina• Promueve la fibrinólisis• Limita la activación del complemento• Inhibe la unión del AAF a su ligando
Administrar mayor dosis de heparina que la habitual con seguimiento del TTPA.
Bolo inicial de 5000 UI seguido de una infusión de 1500 UI/hora
Mantener por 7 a 10 días para luego sustituir a anticoagulación oral
No retirar heparina hasta lograr INR de 2,5 a 3
Heparina
Warfarina
Glucocorticoides
Recomendaciones guiadas por consenso de expertos
El objetivo es :Inhibir la cascada de citosinas y el SIRSEl efecto trombotico mediado por los AAF
Inhibición del factor NF-KB
CAPS registry 95% de los casos se dio en terapia combinada con heparina mejorando la sobrevida
No hay guias basadas en la evidencia
Se aconseja pulsos de metilprednisolona de 1000 mg/dìapor 3 a 5 días
Impide la traslocaciòn al núcleo
Glucocorticoides
Síntesis de citosinas y quimiocinas
Plasmaferesis
Remueve:
• AAF circulantes• Inmunocomplejos• Citosinas y TNF-alfa• Productos del complemento
80 casos de literatura sumado a los del CAPS registry
Mejora la sobrevida hasta 77,8% en pacientes que recibieron heparina + corticoides + plasmaferesis
Plasma fresco congelado como reemplazo de fluido
Inmunoglobulina IVEfecto directo a través del receptor del FC
Disminuye la síntesis de autoanticuerpos
Efecto indirecto
Suprimiendo la síntesis de citosinasModulando la respuesta de las células TInhibiendo la activación del complemento
0.4 g/day/kg por 5 dìas
PrecaucionesUso asociado a intercambio de plasma IgIV debe administrarse a partir del último día
DM, HTA, Hipercolesterolemia Injuria renal, eventos tromboticos
Administrado solo no ha demostrado mejorar la sobrevida
Ciclofosfamida
Mejor pronóstico en pacientes con LES activo que desarrollan un SAF catastrófico y debe considerarse en estos casos.
CAPS registry Mejoro el resultado y sobrevida en pacientes con LES-SAFC
Empeoró el pronostico en pacientes con SAF primario
Manejo con cilcofosfamida
Algunos autores han recomendado su uso luego del intercambio plasmático o laadministración de inmunoglobulina en pacientes con títulos altos de AAF
Dosis recomendada 0.5–1 gr/m2.
RituximabAnticuerpos monoclonales quiméricos contra el CD 20 de las células B
Usado en AR, Linfoma no Hodgkin de células B
Al reducir el número de células B se disminuye laformación de citosinas como IL-1, IL-2, IL-6, TNF alfa
441 pacientes del CAPS registry Estudio piloto con 20
Terapia de primera línea 2da línea con rituximab
Deterioro o pobre respuesta inicial
15 pacientes sobrevivieron(75%) con una media de tiempo de 9,5 meses( rango de 1 a 36 meses.
• Podría tener beneficio en pacientes con SAFC que no responde a la primera línea de tratamiento.
• No se ha establecido la dosis optima.
Otras opciones
• Prostaciclina
• Fibrinoliticos: estreptocinasa, urocinasa, activador tisular del plasminogeno
• Defibrotide
Se han empleado en pocos casos y subeneficio en SAFC no ha sido demostrado
Pronostico
A pesar del tratamiento agresivo, la mortalidad en los pacientes con SAFcatastrófico sigue siendo elevada. Hasta del 40% de los pacientes del registro.
Principales causas de mortalidad• Compromiso cerebral(Stroke): 19,5%• Compromiso cardiaco 14% infecciones 14%• Compromiso pulmonar(SDRA) 7,1%
Factores de peor pronostico• Compromiso renal y pulmonar• Edad avanzada• Anticuerpos antinucleares a títulos altos• LES
Un grupo de pacientes del registro a los cuales se les realizó seguimiento por 6 años
60% estuvieron libres de alteraciones
15% presentaron manifestaciones de un SAF
El pronostico ha mejorado gracias a la llamada triple terapia
Conclusiones
1. El SAFC es una entidad de baja prevalencia con una elevada mortalidad que se presenta con mayor frecuencia en mujeres entre la tercera a la cuarta década de la vida
2. Es una entidad caracterizada por afectación microvascular siendo la insuficiencia renal la principal complicación de estos pacientes.
3. Actualmente no se dispone de E.C.A que sustenten con mayor evidencia los tratamientos propuestos sin embargo la ``triple terapia`` ha reducido significativamente la mortalidad entre los pacientes y el pilar del tratamiento lo constituye la anticoagulación endovenosa junto con la administración de glucocorticoides.
Pregunta 1
No es una característica de los pacientes con SAFC
A. Afectaciòn de 3 o más órganos o tejidos
B. Presencia confirmada de AAF
C. Oclusiòn trombotica de arterias y venas de pequeño y mediano calibre
D. Demostración anatomopatològica de oclusión microvascular múltiple
E. Todas las anteriores
Pregunta 2
De acuerdo a los registros del CAPS la principal complicación hallada en los pacientes con SAF catastrófico correspondió a:
A. Encefalopatía asociada a convulsiones
B. Disfunción valvular aortica y mitral
C. Injuria renal aguda
D. Livedo reticularis y necrosis digital
E. S.D.R.A
Pregunta 3
Entre los hallazgos de laboratorio más frecuentes en los pacientes con SAFC cual de los siguientes es el menos probable de encontrar :
A. Trombocitopenia
B. Anticuerpos anticardioipina positivos
C. Beta 2 glicoproteína 1 positiva
D. Recuento elevado de esquistocitos en el frotis de sangre periférica
E. Anticoagulante lupico positivo
Pregunta 4
El mecanismo de acción de la heparina no fraccionada corresponde a :
A. Inhibición directa de la trombina
B. Inhibición del factor Xa
C. Inhibición de la síntesis de factores de la coagulación
D. Inhibición de la antitrombina III
E. Ninguno de los anteriores
Cual de las siguientes opciones sería la màs apropiada para abordar la terapia farmacológica de un paciente diagnosticado como SAFC:
A. Heparina no fraccionada + glucocorticoides + Ciclofosfamida
B. HBPM + Glucocorticoides + plasmaferesis
C. Heparina no fraccionada + Glucocorticoides + Inmunoglobulina IV/intercambio plasmático
D. Heparina no fraccionada + Glucocorticoides + Rituximab
E. Ninguno de los anteriores
Pregunta 5
GRACIAS !!!