sevgili gülsan hocatpog.org.tr/uploads/19_sunum/08.30 - 10.00 aydan...dr. a.İ., xix. tpog, 6...

Dr. A.İ., XIX. TPOG, 6 Mayıs 2016, Çeşme

Sevgili Gülsan Hoca

Güleryüzlü

Esprili Kedi dostu

Sevecen

Çocukların sevgilisi


Çocukluk Çağında Kansere Yatkınlık:

İmmün Yetmezlikler

Dr. Aydan İkincioğulları

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, İmmünoloji - Allerji BD

[email protected]

[email protected]


Sunum Planı

Primer immün yetmezlik hastalıklarının

tanım, sıklık ve önemi

Çocukluk çağında kansere yatkınlık gösteren

PİY’ler ve özellikleri

Klinik arşivimizden vaka örnekleri

Ufukta görünenler


2016

8 yaş, erkek

Tekrarlayan enf., sepsis

g-globulin eksikliği

19261926

Agammaglobulinemia. Bruton OC. Pediatrics 9: 722-28, 1952

Ogden Carr Bruton

(1908-2003)

Tanı

sorunuYetersiz

tedavi

Ciddi

prognoz

>250

İmmün sistemin

anahtar molekülleri

Enfeksiyon

immünitesinin

efektörleri

Otoimmünitenin

kontrol bölgeleri

Kanserle savaş

stratejileri

A. Fischer. ESID - 2008

Gatti ve Good (1968),

İlk başarılı allojenik KİT

AKİY

WAS

1981, İlk haploidantik KİT

Gatti ve ark. Lancet 2

1968;1364-66

Bach ve ark. Lancet 2

1968;1366-69

1952 1968

Syllaba ve

Henner, 1926

Aynı ailede

3 bireyde

koriyoatetoz

ve oküler

telenjiektazi


Doğal ve kazanılmış immün sistemin farklı

komponentlerini etkileyen

klinik, immünolojik ve genetik olarak çeşitlilik gösteren

bir grup kalıtsal hastalık

Primer İmmün Yetmezlikler (PİY)

Nadir değil Yaygındır


farkındalık Yeni mutasyonların saptanması

Genişleyen PİY Repertuarı

2.4 / 100 000 (1976-1980)

10.3 / 100 000 (2001-2006)

5 / 100 000

16.2 / 100 000

30.5 / 100 000

Savides C, Shaker M. Curr Opin Pediatr 2010; 22: 647-654

Kılıç S ve ark. Clin Immunol 2012

ABD

Fransa

Türkiye


PIDs: “Experiments of the Nature”

Patients with immunodeficiency diseases:

“The greatest teachers of modern immunology”

Robert A. Good

1922-2003


Primer İmmün Yetmezliklerin

Sınıflandırılması

Kombine immün yetmezlikler

Sendromik özellikleri olan

kombine immün yetmezlikler

Antikor eksiklikleri

İmmündisregülasyon hastalıkları

Fagositer sistem sayı ve/veya

fonksiyon eksiklikleri

Doğal immünitedeki defektler

Otoinflamatuvar hastalıklar

Kompleman eksiklikleri

PİY fenokopyaları (somatik

mutasyonlar veya otoantikorlar

ile asosiye kazanılmış defektler)

4,2%6,7%

11,2%56,3%

17,3%

Antibody deficiencies Combined B and T cell ID

Other well-defined immunedeficiencies Phagocyte deficiencies

Autoimmune and immunedysregulation defects Innate immunity defects

Complement deficiencies Autoenflamatory synd.

Unclassified PIDs

2013

3,9%

8,9%

13,8%

56,8%

7,4%

4,8%

2013

IUIS-PID-CC. J Clin Immunol 2015; 35: 696-726


Kombine T ve B Hücre Eksiklikleri

XLP1

CHH

STAT5b eksikliği

ITK eksikliği

CD25 eksikliği

IKAROS eksikliği

MAGT1 defekti

DOCK8 eksikliği

MST1 defekti

LCK defekti

UNC119 defekti

RhOH defekti

MALT1 eksikliği

T-B+ SCID

T-B- SCID

Omenn sendromu

CD40 L eksikliği

CD40 eksikliği

PNP eksikliği

CD3 g eksikliği

CD8 eksikliği

Ca++ kanal defektleri

(ORAI / STIM)

ZAP 70 eksikliği

MHC Klas I eksikliği

MHC Klas II eksikliği

AKİY

IUIS-PID-CC. Frontiers in Immunology 2014; 5:460

TCRα defekti

CARD11 defekti

CD27 eksikliği

LRBA eksikliği

PI3K δ mutasyonu

IKBκβ eksikliği

0X40 eksikliği

CD21 R eksikliği

CTPS1

CTLA4

STAT3 akt.

STING

A. Fischer. IEWP Ekim 2014


Kombine İmmün Yetmezlik Spektrumu

Mutasyonun ciddiyeti

AKİY (T-B+, T-B-) Omenn KİY (T+)

Hipomorfik

mutasyonlar

Delesyonlar

Nonsens mutasyonlar

Çarpıcı lenfopeni

(<300 /ml otolog T lenfosit)

Lenfoproliferatif yanıt yok

(<%10)

Silik lenfopeni

(300-1500 /ml otolog T lenfosit)

Lenfoproliferatif yanıt

(<%10-50)

Notarangelo LD. ESID 2012

Shearer RT, et al. JACI 2014;133:1092-8


Kombine İmmün Yetmezlikler

Enfeksiyon

Otoimmünite Allerji

MaligniteOtoenflamasyon


PİY – Malignite: Genel Özellikler

PİY tanısından önce veya sonra

Lenforetiküler kanserler ön planda

Erken yaş, atipik seyir ve ağır prognoz

Latent viral enfeksiyon ajanları (herpes

grubu; EBV: indikatör-belirleyici virus)


Farklı PİY Kohortlarında Kanser

Kanser / PİY (n) Kanser (%) Kanser Tipi

Meksika

(1991-2012)J Clin Immunol 2016

4 / 161

(3 AT, 1 XL)2,4

2 ALL

1 NHL (B)

1 Burkitt

Hollanda

(2009-2012)Clin Immunol 2015

60 / 745

(PAD: %78,3

CVID: %48,3

AT: %5)

8,1

Solid tümör

(%66,7)

ML (%28,3)

İran

(1983-2013)

J Investig Allergol Clin

Immunol 2015

11 / 280

(10 CVID,

1 HGIM)

3,9

4 NHL

3 Mide Ca

3 HL

1 Meme Ca

Jonkman-Berk BM ve ark. Clin Immunol 2015; 156: 154-162

PİY’de malignensi

prevalansı → 1:12

Toplumda malignensi

prevalansı → 1:28

PİY hastalarında

malignensi 2,3 kat fazla


PİY tanı yaşı

(yıl)

Malignite tanı

yaşı (yıl)

Cinsiyet PİY tanı Tanı anında

EBV PCR

Onkolojik tanı Tedavi protokolü İzlem süresi

(ay)

Sonuç

1 12 13 E YDİY Pozitif HL Rituksimab-CHOP 13 yaşıyor

2 3 3 K ITK Pozitif HL Rituksimab-COPP 34 yaşıyor

3 3 3 E AT Pozitif SSS lenfoması Rituksimab-CHOP 1 eksitus

4 11 11 K YDİY Negatif HL COPP – ABVD 163 yaşıyor

5 2 3 E XLP? Pozitif HL OPPA + Radyoterapi 154 yaşıyor

6 11 11 K ICF? Pozitif NHL Rituksimab- CHOP 44 yaşıyor

7 14 14 E XLP Negatif HL ABVD + radyoterapi 63 yaşıyor

8 5 7 E AT Negatif HL ABVD 98 yaşıyor

9 9 15 E WAS Negatif NHL POG 9317 63 eksitus

10 5 9 K AT Negatif NHLBFM

Rituksimab19 eksitus

11 3 7 K AT Negatif NHL POG9317 4 eksitus

12 6 ay 18 E DGS Negatif Pilositik astrositom Cerrahi eksizyon 6 yaşıyor

13 14 14 E DOCK8 Negatif Plazmasitoma Cerrahi eksizyon 24 yaşıyor

14 3 5 E DOCK8 Negatif Plazmasitoma Tek başına deksametazona yanıt 42 yaşıyor

15 5 1,5 E NBS Negatif RabdomiyosarkomVinkristin, aktinomisin,

siklofosfamid12 eksitus

Kanser Gelişen Hastalarımız ve Özellikleri

(2000-2015)

n=15

AT : 4 NBS : 1

KİY : 3 (2 DOCK-8 eks., 1 ITK def.) pDGS : 1

YDİY : 2 ICF? : 1

WAS : 1 XLP? : 2

PİY tanısı : 6 ay – 14 yaş

median : 5 yaş

Kanser tanısı : 15 ay – 18 yaş

median : 7,5 yaş

İzlem : 1 ay – 13,5 yıl

median : 3,5 yıl

5 olguda EBV (+)

Sonuç: Yaşayan: %66,7

Kaybedilen: %33,3

2/3 yaşıyor

1/4 yaşıyor (AT!)

%73 ML

%55 HD %45 NHL


YB, 3 yaş, erkek, Şanlıurfa

Kranial MR’da beyinde yer tutan

lezyon; operasyona engel durumu

var mı? Dış merkezden danışıldı

Öykü:

Son 4-5 aydır nöbet geçirme

Antiepilektik tedavi

1 yaşından beri çok çeşitli hastanelerde

yatarak tetkik ve tedavi

OIHA, ITP, LAP, HSM

Evans sendromu tanısı ile CsA, steroid tedavileri

Tekrarlayan akciğer enfeksiyonu (parainf., adeno)

Fizik Muayene: Gelişimi normal, HSM (+)

PİY? KGH?

Beyinde yer tutan lezyon: Abse mi? Tümör mü?


YB, 3 yaş, erkek, Urfa

Laboratuvar Bulguları

Yaşa uygun referanslar

Hb (g/dl) 9.6 10.5-14

Total lenfosit sayısı (/mm3) 3900 >1500

Total nötrofil sayısı (/mm3) 3500 >1500

Trombosit (/mm3) 201000 >150000

CD3+CD16-56- (%) 86 51-79

CD3-CD16+56+(%) 12 5-23

CD3+CD4+ (%) 64 31-54

CD3+CD8+ (%) 11 10-31

CD19+ (%) 2 14-44

CD20+ (%) 2 13-40

CD4+CD45RO+ (%) 64 6-21

CD4+CD45RA+ (%) 12 25-45

Trec (%) 9

Double negatif T hücre 3.7

Aktivasyon (antiCD3)

CD3+CD25+ (%)

CD4+CD69+ (%)

39

29

Aktivasyon (PHA)

CD3+CD25+ (%)

CD3+CD69+ (%)

56

48

43-97

45-100

DHR Burst Normal

CD40/40L 2.6/63

1. Ölçüm (mg/dL) 2. Ölçüm (mg/dL) 3. Ölçüm (mg/dL)

IgG 135 (304-1231) 199 (605-1430) 127 (605-1430)

IgA 26.8 (7-123) <25 (30-107) 17.4 (30-107)

IgM 4900 (32-203) 5100 (66-228) 4970 (66-228)

IgE <2 kU/L

İzohemaglütinin titreleri: negatif, AntiHBs: negatif

• EBV PCR: 1820 kopya

• CMV: negatif

• Anti HIV: negatif

• Galaktomannan: 0.12

Ataxia Telangiectasia ?• Brucella: Negatif

• Toxoplasma PCR: negatif

• Parvovirüs PCR: negatif

• B12: 1862

AFP: 105 U/L


ATM Gen Analizi: 33.ekzonda homozigot missense mutasyon

Uzun süreli çoklu antibiyotik

tedavilerine yanıt Ø

Lenfoproliferasyonda

alevlenme ve toraks BT’de nodül

Supraklaviküler lenf bezi örneklemesi

İki doz rituksimab ve deksametazon tedavisine

yanıt Ø

İntrakraniyal kitle boyutlarında ve sayısında artış

İntraserebral lezyondan biyopsi

Tedavi ve İzlem

R-CHOP rejimi → yanıt Ø

İki kür sonunda progresyon

Hasta beyin sapı tutulumu ve herniasyonla ex

B hücreli lenfoma

EBV’ye ikincil lenfoproliferasyon


Ataksi Telenjiektazi (AT)

Progresif serebellar ataksi

Okulokutanöz telenjiektazi

İmmün yetmezlik

OR

ATM geninde biallelik mutasyonlar

1q22.3-23.1

PI3K ilişkili PK ailesinden (PIKK)

bir STK’ı kodlar

DNA hasar yanıtı (DDR)

Oksidatif stres

Hücre siklusunun kontrolü

Genomik stabilite (telomer)

Mitokondrial metabolizma

Kansere yatkınlık! (%10-20)

Lenfoid maligniteler

− 7-14 kromozom yeniden düzenlenmeleri

• T-ALL

• T-PLL

• KLL

• Mantle hücreli lenfoma

− NHL (B hücreli)

− HL

− Karsinomalar – Meme Ca gibi

DSB’ye

yanıt ağı


AT’de Kansere Neden Olan

Temel Faktörler

Genomik instabilite (telomer kısalığı / yaşlanma)

Mitokondriyal metabolizma bozukluğu

İmmün yetmezlik (IgA eksikliği, B lenfositlerde

sayısal düşüklük)

Çevresel faktörler (barsak mikrobiotası)


Palendira U, Rickinson AB. Ann NY Acad Sci 2015; 1356: 22-44

Lenfomaya Kalıtsal Yatkınlık Gösteren PİY’ler


Suarez F ve ark. J Clin Oncol 2015; 33: 202-208

CEREDIH: sıklık, prezantasyon, prognoz ?

n= 69/279 kanser (%24.5), med. 12,5 yaşta, 5.4 yıl sonra



CEREDIH



CEREDIH

Sağkalım (OS) ve kanser dışı ölümlerde LOF mutasyonlar kötü

prognoz göstergesi

Ancak kanserden yaşam ve kümülatif kanser insidansında önemi

yok



CEREDIH

İzlem: 17,2 / 13,1 yıl

OS: 24 / 15 yıl

Exitus: %28,5 / %85.5


5 yaşında, erkek

Anal bölgede tekrarlayan rabdomiyosarkoma

1° eş akrabalığı

Öykü

Tekrarlayan pnömoniler

Hastane yatışları

15 aylıkken perianal embriyonik

rabdomiyosarkoma tanısı

Fizik Muayene

Mikrosefali, BGG, VSD, bird-like yüz görünümüNBS1 geninde 657del5 mutasyonu

Tekin M, ve ark. Clin Genet 2002; 62: 84-88


Bienemann K, ve ark. Br J Haematol 2011; 155: 468-476

AT ve NBS’de

Lenfoid Kanserlerin

Tedavisin= 38

(9 ALL, 28 NHL, 1 HL)

n=22 (RIC) BFM/coALL

• median izlem 3,7 yıl

• 10 yıllık sağkalım %58

Doz azaltmak dezavantaj

yaratmıyor

Toksik yan etkiler ↓

İkincil maligniteden

korumuyor (10 yıllık

insidans %25)

Bireysel tedavi yaklaşımı

gerekli


EBV’nin Farklı Yüzleri

EM SAP / XIAP

Fatal mononükleoz

Lenfoma

LPD

Lenfomatoid granülomatozis

HLH

Disgamaglobulinemia



Sağlıklı Bireyde EBV Enfeksiyonunun Temel Özellikleri


PİY – EBV İlişkisi

EBV’ye selektif yatkınlık gösterenler

Genel olarak virüslere yatkınlık gösteren,

sıklıkla da EBV hastalığına yol açanlar

Viral ve non-viral enfeksiyonlara yatkınlık

gösterenler

Lenfomaya kalıtsal yatkınlık gösterenler



Z.Z.D., 3,5 y, kız, AnkaraServikal lenfadenopati, öksürük, hırıltı, sık enfeksiyon

Onkoloji ve İmmünoloji-Allerji danışımı

Antibiyotik geçmeyince biyopsi Hodgkin lenfoma (MC), KT

Öykü:

9 aylıktan itibaren tekrarlayan bronşiolit, otitis media

2,5 yaşında pnömoni Hospitalizasyon

Astım tanısı ve tedavisi, besin ve kedi-köpek tüyü allerjisi

1° eş akrabalığı, halada lenfoma

Fizik Muayene:

13 kg (%25), 96 cm (%50)

Sağ posterior servikalde 6x4 cm LAP

Laboratuvar:

IgG: N, IgA ve IgM: hafif düşük

PKL: T lenfositler hafif düşük, B/NK: N, DNT: (-),

TREC: N

PHA ve anti-CD3 yanıtı: N

EBV PCR: 35091 kopya/ml

PİY


Z.Z.D., 3,5 y, kız, Ankara

Tedavi

IVIG, TMP-SMX, asiklovir

HKHN için donör taraması

WGS → ITK defekti

MUD nakil

Post tx 2. ayda kimerizm %100

İzlem

Akciğerde bronşiektazi ve nodüler

infiltrasyon

Antibiyotik tedavilerine kısıtlı yanıt

Akciğer biyopsisi granülomatöz

lezyonlar


EBV İlişkili Primer İmmün Yetmezlikler

Hastalık Gen NK

Hücreler

iNKT

Hücreler

T

Hücreler

T Bağımlı B

Hücre Yanıtı

Ek

Gelişimsel

Anomali

EBV

Hastalık

Yaygınlığı

Diğer

Enfeksiyonlar

XLP SHD1A-XL Düşük Yok Düşük Düşük Yok ++++ Yok

XIAP BIRC4-XL N Düşük Düşük? Düşük Yok ++ Yok

NK

Eksiklikleri

CD16, OR

MCM4, OR

GATA2, OR

Düşük N N N Yok + Bakteriyel, Viral,

Mikobk, Fungal

XMEN MAGT1, XL Efektör

defekt

? Efektör

defekt

N Yok +++ Bakteriyel, Viral

Coronin 1A

def.

CORO1A, OR N Çok

düşük

Düşük Düşük / N Var +++ Bakteriyel, Viral

Artemis def. DCLER1C,

Hipomorfik

Düşük / N ? Düşük Düşük Yok +++ Viral, Fungal,

Bakteriyel

DNA Ligaz IV Lig4,

Hipomorfik

N ? Düşük Düşük Var +++ Bakteriyel, Viral

STK4 def. STK4, OR N ? Th düşük Düşük Hafif +++ Bakteriyel, Viral

ITK def. ITK, OR N Düşük Progresif

CD4

Progresif

azalma

Yok ++++ Bakteriyel, Viral

PI3K def. PIK3CD N ? Düşük Düşük Yok ++ Bakteriyel, Viral

CD27 def. CD27, OR N Düşük / N N Parsiyel düşük Yok ++++ Yok

………….


Parvaneh N, Filipovich AH, Borkhardt A. Br J Haematol 2013; 162: 573-86

EBV ile Birliktelik Gösteren T Hücre Defektleri


Parvaneh N, Filipovich AH, Borkhardt A. Br J Haematol 2013; 162: 573-86



Genel Olarak Virüslere Yatkınlık Gösteren,

Sıklıkla da EBV Hastalığına Yol Açan PİY’ler


BNY, 6.5 yaş, 2005

AD, rek. OM, besin allerjisi,

1° eş akrabalığı, 4 sağlıklı kardeş

Normal TLC, TNC

Eosinophilia (TEC: 1166/mm3)

IgG N, IgA , IgM

IgE: 79 - 195 IU/L

Hafif düşük CD3+, CD4+, CD8+, T ve NK hücreler

PHA ve anti-CD3’e N yanıt

Normal NBT, kemotaxis, CH50

Dermatoloji: Pyogenik granuloma, Sq. cell Ca?

Histopatoloji: Plasma hücreli Cheilitis

2 yıl izlemden sonra DOCK8 eksikliğitanımlandı

SSS LENFOMASI nedeniyle exitus


Homozigot ve

“Compound heterozygous loss of function”

mutasyonlar

OR - HIES = Yeni bir KİY (IgE )

DOCK8 Eksikliği


DOCK8 Geni

9p24.3

Plasenta, böbrek,

akciğer, pankreas ve

lenfositlerde eksprese

48 EXON


Klinik Fenotip:

Yüksek IgE düzeyleri

Hipereosinofili

T ve B hücre sayılarında düşüklük

Düşük serum IgM ve değişken IgG antikor yanıtı

T, B ve NK hücre fonksiyon bozukluğu

Tekrarlayan otit, sinüzit, pnömoni

Deri enfeksiyonları Staphylococcus aureus

Ciddi herpes simplex veya herpes zoster enfeksiyonları

Yaygın ve direngen molluscum contagiosum ve human

papillomavirus

Ciddi allerji

Squamous-hücre ca, lenfoma–lösemi

İmmünolojik Fenotip:


Ciddi viral deri enfeksiyonları herpes, molluscum, papilloma İntrensik CD8 defekti

Naive CD8 hücreler , Memory

CD8 hücreler

“hafıza hücrelerde tükenmişlik”

Ciddi bakteriyel ve viral

sinopulmoner enfeksiyonlarİntrensik B-hücre defektiGM B-hücreler , affinite

maturasyonu

AD, besin allerjisi, IgE Treg defekti


Olgu 1 (C.B.A.) Olgu 2 (I.A.) Olgu 3 (M.G.)

Yaş / Cins / Yöre 3,5 / E / Konya 8,5 / K / Konya 5 / E / Şırnak

YBY 6 ay 1 yaş 5 ay

Eş akrabalığı +, amca çocukları +, aynı köyden +, amca torunları

Bulgular Egzema

Gıda allerjisi

Tekrarlayan enf.

İshal

Tekrarlayan enf.

Papillomatoz

dudak lezyonu

Egzema

İnek sütü allerjisi

İshal (cryptosporidium)

Plazmasitoma

BGG Ø Ø +

HIES skoru 28 31 34

TLS / TES (mm3) 2500 / 11900 1300 / 1400 1600 / 6500

Serum IgE düzeyi

(IU/ml)

792 14710 17600

CD3+ CD16- / CD56- N

CD3+ CD4+ N N N

CD3+ CD8+ N

CD19+ / CD20+ N N

CD3- CD16+ / CD56+ N N

İn vitro LPY


Olgu 1 (B.E.) Olgu 2 (Z.S.)

Yaş / Cins / Yöre 16 / E / Diyarbakır 6 / K / Şanlıurfa

YBY 6 ay 6 ay

Eş akrabalığı + +

Bulgular Egzama

Gıda allerjisi

Tekrarlayan enf.

Kronik hepatit B

İshal - Çölyak

Plazmastoma

Egzama

Gıda allerjisi

İshal

Tekrarlayan enf.

Papillomatoz genital ve cilt

lezyonları

Siroz, karaciğer yetmezliği

BGG + +

TLS / TES (mm3) 3900 / 700 3400 / 1200

Serum IgE düzeyi (IU/ml) 716 3812

CD3+ CD16- / CD56-

CD3+ CD4+ ↓

CD3+ CD8+ N N

CD19+ / CD20+ N N

CD3- CD16+ / CD56+ N N

in vitro LAY


Olgu 1 (B.E.) Olgu 2 (Z.S.)

Tedavi HKHN HKHN

Karaciğer tx

Donör / kök hücre kaynağı MUD (9/10)

Kemik iliği

MRD (kuzen)

Kemik iliği

Hazırlama rejimi Treo 42 g/m2

Flu 150 mg/m2

Treo 42 g/m2

Flu 150 mg/m2

GvHD profilaksisi CsA

MMF

CsA

İnfüze edilen CD34+ hücre

sayısı

1,4x106/kg 9,6x106/kg

İzlem +10. ayında

Kr. sınırlı cilt GvHD

%99 donör kimerizmi

+13. ayında

Kr. cilt GvHD

%99 donör kimerizmi

HKHN öncesi DOCK8 ekspresyonu HKHN sonrası DOCK8 ekspresyonu



Viral ve Non-Viral Enfeksiyonlara Yatkınlık Gösteren PİY’ler


PİY tanı yaşı

(yıl)

Malignite tanı

yaşı (yıl)

Cinsiyet PİY tanı Tanı anında

EBV PCR

Onkolojik tanı Tedavi protokolü İzlem süresi

(ay)

Sonuç

1 12 13 E YDİY Pozitif HL Rituksimab-CHOP 13 yaşıyor

2 3 3 K ITK Pozitif HL Rituksimab-COPP 34 yaşıyor

3 3 3 E AT Pozitif SSS lenfoması Rituksimab-CHOP 1 eksitus

4 11 11 K YDİY Negatif HL COPP – ABVD 163 yaşıyor

5 2 3 E XLP? Pozitif HL OPPA + Radyoterapi 154 yaşıyor

6 11 11 K ICF? Pozitif NHL Rituksimab- CHOP 44 yaşıyor

7 14 14 E XLP Negatif HL ABVD + radyoterapi 63 yaşıyor

8 5 7 E AT Negatif HL ABVD 98 yaşıyor

9 9 15 E WAS Negatif NHL POG 9317 63 eksitus

10 5 9 K AT Negatif NHLBFM

Rituksimab19 eksitus

11 3 7 K AT Negatif NHL POG9317 4 eksitus

12 6 ay 18 E DGS Negatif Pilositik astrositom Cerrahi eksizyon 6 yaşıyor

13 14 14 E DOCK8 Negatif Plazmasitoma Cerrahi eksizyon 24 yaşıyor

14 3 5 E DOCK8 Negatif Plazmasitoma Tek başına deksametazona yanıt 42 yaşıyor

15 5 1,5 E NBS Negatif RabdomiyosarkomVinkristin, aktinomisin,

siklofosfamid12 eksitus

Kanser Gelişen Hastalarımız ve Özellikleri

(2000-2015)


Geleneksel

immün

yetmezlikler Yeni İmmün

Yetmezlikler

Yüksek Şüphe

İndeksiTanı

Merkezleri

Eğitim


Ufukta Görünenler…

Yenidoğan tarama programları Universal olacak,

AKİY ve XLA’nın ötesine geçecek

Optimize WGS / WES ile erken tanı ve yeni tanılar

Optimize HKHN ve gen tedavileri

Hedefe yönelik biyolojik ajanlar

25.000 gen, %5 defans ve tolerans

En az iki tip allel / lokus

2021’de ~3000 PİY

http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/index.html.en


Çocuklar

teknolojiden ve standartlardan

habersiz dünyaya gelirler,

sağlıklı ve güvenli yaşamayı

hak ederler

hasta doğsalar bileHastalarımıza ve ailelerine teşekkürler



EBV’ye Selektif Yatkınlık Gösteren PİY’ler


Conventional

immunodeficiencies

New immunodeficiencies



CEREDIH


Micol R, et al. J Allergy Clin Immunol 2011;128:382-9

ATM Genotipi Sağkalımı

Etkiliyor mu?

20 yıllık sağkalım %53,4

1954-2005

184/240 AT olgusu


DSB’ye Yanıt Ağı

Dr. A.İ., XIX. TPOG, 6 Mayıs 2016, ÇeşmeBousfiha AA. J Clin Immunol 2013; 33: 1078-1087

Kombine İmmün Yetmezlikler

Lenfopeni veya T lenfopeni

Evet = AKİY

CD19 : AKİY T-B-

T-B-NK-

Nötropeni,

trombositopeni,

sağırlık

Retiküler

disgenezi (AK2)

Kondrosternal

displazi,

sağırlık

ADA

T-B-NK+

Ayırt ettirici

klinik

özellikler?

Evet Hayır

Mikrosefali +

fasiyal

dismorfizm

DNA lig IV

Mikrosefali +

İUGR

Cernunnos

RAG 1/2

Artemis

DNA PKcs

CD19 N : AKİY T-B+

T-B+NK-

XL, CD 132-

gc

AR, CD 132+

JAK-3

T-B+NK+

Ayırt ettirici

klinik

özellikler?

Evet Hayır

Alopesi

Winged heliks

Timus

Coro-1A

Lenfoproliferasyon,

otoimmünite, T prolif. ,

dismorfi. FISH

mikrodelesyon

Komplet DiGeorge

IL7Ra, CD45, CD3d / CD3e /

CD3z

Hayır = KİY

Ayırt ettirici klinik özellikler?Evet

Otoimmünite, ED, miyopati

Ca++ kanal def (ORAI-1, STIM-1)

Eritrodermi, alopesi, HSM, Eo ,

IgE , B hücre <%2

Omenn

Nörolojik bulgular, otoimmünite,

ürik asit

PNP

IgM , IgE , Eo , malignite , viral

bakteriyel enfeksiyonlar

DOCK8

HIGM, nötropeni, fırsatçı enf.

CD40 L, CD40

EBV-lenfoproliferasyon, ITK

Naive T hücre yok, HPV, RHOH

Naive T hücre yok, EBV, HPV, otoimmünite

STK4

Anemi, nötropeni, trombositopeni, B ve NK yok

IKAROS

TCRab T-hücre eksikliği, viral enf., otoimmünite, TRAC

GH duyarsız cücelik, dismorfi, egzema, LİP, STAT5b

Kısa eks. cücelik, otoimmünite, Kİ yetm., KSH

Hayır

TCR

CD3g

CD4

HLA-DR

MHC-II

HLA-DR N XL

MAGT1

OR

LCK

OD

UNC119

CD8

CD8 eks

CD8

HLA-ABC N

ZAP-70

HLA-AB yok

MHC-1


63

BNY, 6.5 year-old girl, March 2005

AD, rec. OM, food allergy,

1° consanguinity, 4 healthy siblings

Normal TLC, TNC

Eosinophilia (TEC: 1166/mm3)

IgG N, IgA , IgM

IgE: 79 - 195 IU/L

Slightly decreased CD3+, CD4+, CD8+, T cells and NK cells

Normal response to PHA and anti-CD3

Normal NBT, chemotaxis, CH50

Dermatology: Pyogenic granuloma, Sq. cell Ca?

Histopathology: Plasma cell Cheilitis

What is your diagnosis


1952 2016

8 yaş, erkek

Tekrarlayan infeksiyonlar, sepsis

g-globulin eksikliği

1952195219521952

Agammaglobulinemia. Bruton OC. Pediatrics 9: 722-28, 1952

Ogden Carr Bruton

(1908-2003)

Tanı

sorunuYetersiz

tedavi

Ciddi

prognoz

>250

İmmün sistemin anahtar molekülleri

Enfeksiyon immünitesinin efektörleri

Otoimmünitenin kontrol bölgeleri

Kanserle savaş stratejileri

A. Fischer. ESID - 2008


Tarihçe

1926 aynı ailede 3 bireyde koriyoatetoz ve

oküler telenjiektazi (Syllaba ve Henner)

1941 serebellar ataksi ve

kütanöz telenjiektazi (Loius-Bar)

1957-58 tekrarlayan enfeksiyonlar,

nörolojik defektler

(Sedgwick ve Boder)

1988 ATM geni, 1. kromozom

(Gatti ve ark.)

1995 ATM geni, PIKK ailesinin üyesi

(Savitsky ve ark.)


Primer İmmün Yetmezliklerin

Sınıflandırılması

Kombine immün yetmezlikler

Sendromik özellikleri olan kombine immün yetmezlikler

Antikor eksiklikleri

İmmündisregülasyon hastalıkları

Fagositer sistem sayı ve/veya fonksiyon eksiklikleri

Doğal immünitedeki defektler

Otoinflamatuvar hastalıklar

Kompleman eksiklikleri

PİY fenokopyaları (somatik mutasyonlar veya

otoantikorlar ile asosiye kazanılmış defektler)

IUIS-PID-CC. J Clin Immunol 2015; 35: 696-726

sevgili gülsan hocatpog.org.tr/uploads/19_sunum/08.30 - 10.00 aydan...dr. a.İ., xix. tpog, 6...

Documents