PRİMER İMMÜN YETMEZLİKLERDE İMMÜN

HEMATOLOJİK BOZUKLUKLAR

DR.TÜRKAN PATIROĞLU

ERÜ TIP FAKÜLTESİ-Kayseri

Sunum Planı

• Tolerans

• Otoimmünite ve oluş mekanizmaları

• Primer immün yetmezlik hastalıkları

• Sitopeniler

• PİY’ler ve sitopeni

• PİY’te immün sitopeni tanısı

• PİY’te immün sitopeni tedavisi

T Hücre Eğitimi-Pozitif Seçim

Timik korteks: DP ve SP, Pozitif seçim Timik medulla: SP, Klonalsilinme

Pozitif seçim: Korteksteki TEH Negatif seçim (kolonal silinme):

medulladaki TEH

T Hücre EğitimiSentral Tolerans-Klonal Silinme

• Treg gelişiminde özellikle DH ve medüllerEH hücreler rol oynamaktadır

• Bu süreç, otoimmünregülatuar gen adı verilen (AIRE) genin kontrolündedir.

• Bu gen özellikledokuya özgü self Ag’ninepitelyal hücrelerce sunumunda rol oynar.

Sentral Tolerans-Klonal Değişim

Periferik Tolerans

1. MHC-TCR ilişkisi2. Kostimülatör mol

ilişkisi3. Sitokin sinyalleri

Anerjidelesyon

Sentral ve Periferik Tolerans

T Hücre Tipleri Antagonizması

Roitt Immunology2017

T Reg Hücre Fonksiyonları

Otoimmünite = Self toleransın kaybı

Otoimmünite gelişiminde enfeksiyonların rolü

A) Yüzeyinde self-antijen sunan istirahatteki APC’lerin kostimülasyonyokluğunda erişkin self-reaktif T hücreler ile karşılaşması söz konusu. T hücrelerin anerjik hale gelmesi ile sonuçlanır (periferik tolerans)

B) Bazen mikroplar self-antijen sunan istirahatteki APC’leri aktiveederek bu hücrelerin yüzeyinde kostimülatör moleküllerin eksprese edilmesine neden olurlar. Self-antijen taşıyan bu hücrelerin self-reaktif Thücrelerle temas ederek onları uyarması doku hasarı ile sonuçlanır

C) Bazı mikrobiyal antijenler self-antijenler ile moleküler (yapısal) benzerlik (moleküler taklit) gösterir. Söz konusu mikrobiyal antijenlerin sunulması ile aktive olan T lenfositleri mikrop yerine self antijeni taşıyan dokularla reaksiyona girer ve doku hasarına neden olur.

Otoimmünite Patolojik Mekanizmalar

• Sentral toleransta bozulma

• B hücre fonksiyonu ve toleransında bozulma

• Periferal toleransta bozulma

• VDJ rekombinasyonunda bozulma

• Apopitozda bozukluk

• Lenfositlerin hiperaktivasyonu

• Tip 1 INF yolağı aktivitesyonunda artma

• Kompleman yolunun başlangıç proteinlerinde bozukluk

• Hücresel debrislerin yeterince yokedilememesi

Seidel MG. UpToDate 2017

PiY SınıflandırmasıJL Casanova et al. J Clin Immunol (2015)

1. Antikor eksiklikleri

2. Kombine immün yetmezlikler

3. İyi tanımlanmış immün yetmezlikler

4. İmmün disregulasyon hastalıkları

5. Fagositer sistem hastalıkları

6. Doğal immünite bozuklukları

7. Otoinflamatuvar hastalıklar

8. Kompleman eksiklikleri

9. PİY fenokopyaları (ALPS, AHÜS,APECED, Alveolarproteinosis vb..)

Enfeksiyon

Allerji

Otoimmünite

Kanser

PİY

Cunningham-Rundles. Blood Rev 2002:16

Cunningham-Rundles. Blood Rev 2002:16

Paradoks ??

PİY

Otoimmünite

PİY

PİY Hastalıklarında Otoimmünite

• Sitopeniler

• Endokrinopatiler

• Enflamatuar enteropatiler

PİY ve Sitopeniler

• İmmün trombositopeni (ITP)• Otoimmün hemolitik anemi (OİHA)• Otoimmün nötropeni (OİN)• Kombine sitopeniler

- Evans sendromu (Coombs (+) HA ve ITP, nadiren OİN)

Sitopeni Nedenleri

SeidelMG.Blood,2014:124

Sys J et al. Blood rev 2017.http://dx.doi.org/10.1016/j.blre

ITP

OİHA

• Oto Ab’lar• Komplemana bağlı

temizlenme

PİY ve Otoimmünite Gelişimi

• Self reaktif T ve B hücrelerin yok edilmesinde sorunlar

• Fas ilişkili apopitozdabozukluk

• T reg hücre gelişimi ve fonksiyonunda anormallik

• Enfeksiyonların yeterince yok edilememesine bağlı olarak immün aktivasyon

Foxp3 ROR t

Treg

Tolerans Enflamasyon

Th17

Otoimmünite ve T Hücre Dengesi

Apopitozda Bozukluk

• İnvitro Fas ilişkili apopitoz bozukluğu

• Kontrolsuzlenfoproliferasyon olur (LAP,HSM, Oİ sitopenive lenfoma)

• IL-10 artar, vit B12 artar

ALPS

1. LAP ve HSM ile birlikte lenfoproliferasyon

2. Bisitopeni veya pansitopeni

3. Hipergamaglobulinemi

4. PK’da, hücre yüzeyinde

α/β TCR (+),CD4 veya

CD8(-)“double (-)”hücre

>% 1

Lenfositlerin Hiperaktivasyonu

• T ve B hücre aktivasyonu için gerekli moleküller:

• Fosfoinositid 3-kinaz ( PI 3K), fosfolipaz C-gama-2 (PLC-gama-2), proteinkinaz C-delta eksikliği sonucu hiperaktivasyon,immündisregülasyon, lenfo-proliferasyon olur

Cunningham-Rundles. Clin Experiment Immunol 2011:164;6-11

B hücre fonksiyonu ve toleransında bozulma

B h toleransı Kİ’de düzenleyici reseptörlerde olur

CVID: TACI,BAFF, Cd19,20,21,81 genlerinde mutasyon

TACI mutasyonu

(transmembran aktivatörü ve Ca-modülatörü ve siklofilin ligand)

otoreaktif B hücre

(Plazma h farklılaşması ve Ab üretiminde önemli )

Cunningham-Rundles. Clin Experiment Immunol 2011:164;6-11

B hücre fonksiyonu ve toleransında bozulma

Hiper IgM sendromu:• CD40 ve CD40-ligand, aktivasyonla indüklenen stidin

deamiaz (AID) ve urasil-DNA glikosilaz (UNG) gen defektleri

AID; Ig dönüşümü ve somatik hipermutasyondaönemli bir RNA düzenleyici enzimdir

• Sitopeni, SLE veya Chron hst

VDJ Rekombinasyonunda bozukluk

• B ve T hücre gen yeniden yapılanması ve sinyal yolaklarında kırılma oluşur.

• Hipomorfik T ve B hücre bozukluğu varsa self reaktivite olur

• Örnek PİY: Omenn s, idiopatik CD4 lenfopenisi

İmmundisregülasyon , Poliendokrinopati, Enteropati, X’e

bağlı geçiş (IPEX Sendromu)• En yaygın olarak erken çocukluk dönemi başlangıçlı, ağır ve

sulu ishal, Tip 1 diyabet ve büyüme geriliği ile başvururlar.• Hastalığın klasik triadı : ENTEROPATİ + ENDOKRİNOPATİ +

DERMATİT şeklindedir.• Bu sendromda hastalarda sıklıkla eozinofili ve ağır atopi

saptanır.• FOXP3 kodlayan genlerdeki mutasyonlar IPEX’e neden olur.

• Laboratuar- Artmış IgE ve IgA düzeyleri- Periferal eozinofili- CD4+CD25+FOXP3+ düzenleyici T lenfositlerin kaybı

Tip 1 INF Yolağı Aktivasyonunda Artma

INF alfa ve beta tedavisi

MHC –sınıf II ekspresyonu

T hücre aktivasyonu

Proenflamatuar sitokinler

Otoimmünite

INF üretimindeki monogenik

defektler

• INF’nun reseptörüne bağlanması ile başlayan yolaktaki STAT-1 proteininin fonksiyon kazanması

• Örnek: Kronik mükokutanözkandidiazis

ALPS:7 21 ITP, 2 OİHA,5 Kombine Oİ

CVID:2 Kronik ITP:16CID:2 Kronik OİHA:5Ab eksikliği:2 Kronik OİN:11Bilinmeyen:10

Kompleman yolunun başlangıç proteinlerinde bozukluk

• C1q, C1r, C1s, C2,C4 :SLE

• Bu proteinler akut faz reaktanıdır

• Apopitotik hücre ve immünkomplekslerin opsonizasyonundaönemli

Hücresel debrislerin yeterince yok edilememesi

Kompleman defektleri,Fc reseptör defektleri,

CRP varyantları,monositlerde C3bi reseptör

defektleri

Fagositoz, apopitotik hücreler

hücre debrislerinin yokedilememesi

SLE

Otoimmünitede Ne Zaman PİY Araştırılmalı

• Alışılmış dönemden önce otoimmünite gelişimi

IPEX s: Tip1 diyabet, tiroidit,enflamatuar barsak hst

• Birden çok organda otoimmünite saptanması

2 yaşında ITP, 5 yaşında enflamatuar barsak hst

AI Ghaithi I et al. Pediatr blood Cancer2016:63:292-298

AI Ghaithi I et al. Pediatr blood Cancer 2016:63:292-298

TEŞEKKÜRLER

DOĞRU HEDEF = BAŞARI