robbins patología huamana [8va edición]

1. Kumar Abbas Fausto ROBBINS Mitchell SAUNDERS ~ , a o Ola u ana ,

2. ndice* L Captulo 1 Lesin celular, muerte celular y adaptaciones ........ ..... . .. .... ...... .. L Captulo 2 Inflamacin aguda y crnica ....... .. ... ........... .. ....... ...... ... ....... 33 L Captulo 3 Reparacin tisular: regeneracin, curacin y fibrosis ................. ... 63 L Captulo 4 Trastornos hemodinmicos, trombosis y shock .... ...................... 85 L Captulo 5 Enfermedades del sistema inmunitario .................. .. .. .. .......... 111 L Captulo 6 Neoplasias.. ...... ...... .......................... ..... .... ............... ... .. 179 THOMAS P. STRICKER. MD. PhD VINAY KUMAR. MD L Captulo 7 Enfermedades genticas y peditricas...................... ...... .. .. ... 231 VINAY KUMAR. MD ANIRBAN MAITRA. MBBS L Captulo 8 Enfermedades ambientales y nutricionales ..... ...... ... . ........ .... .. 287 L Captulo 9 Patologia general de las enfermedades infecciosas.... .. .. .. ........ . 329 L Captulo 10 Vasos sanguineos ............................................................ 351 L Captulo 11 Corazn. .... .... ... ............................................................ 393 fREDERICK ]. SCHOEN. MD. PhD RICHARD N. MITCHElL. MD. PhD * Los caprulos en los que no se menciona a ninguno de los colaboradores han sido escriros por los cdirorcs. XIII 3. XIV ndice L Captulo 12 Sistemas hematopoytico y linftico ....... ... ..... .... ...... .......... . 435 JON c. ASTER. MD. PhD L ~;~:~~.~~............:....................................................... 493 ANIRBAN MAITRA. MBBS VINAY KUMAR. MD L ~a:::~Ov:a4urinaria ..... ............................................. ..... .. 555 CHARLES E. ALPERS. MD AGNES B. FOGO. MD L Captulo 15 Cavidad oral y tracto digestivo ................ ............... ..... ..... .. 593 L Captulo 16 Hgado. vescula biliar y vas biliares...... .............. ..... ............ 645 L Captulo 17 Pncreas ............. ........ .......................... ............. ........... 689 L Captulo 18 Aparato genital masculino .............. ..... ..... .. ................. ... ... 701 L Captulo 19 Aparato genital femenino y mama.. .......... ...... .... ................. 725 ANTHONY MONTAG. MD VINAY KUMAR. MD L ~:::~~oe~~ocrino........................................................... 765 ANIRBAN MAITRA. MBBS L Captulo 21 Aparato locomotor ....... ............ ................ ...... .... .. .. ......... 815 L Captulo 22 Piel ............ ............................. ... ....... .......... ................ 853 ALEXANDER J.F. lAZAR. MD. PhD L ~:::~~on!~ioso............................................................. 875 MAITHEW P. FROSCH. MD. PhD ndice alfabtico... ................... .... ....... ............. .. ......... ............. 917 4. I 1o Captulo 1 Lesin celular, muerte celular y adaptaciones Introduccin a la patologa Visin general de las respuestas celulares al estrs y a los estmulos nocivos Adaptaciones celulares al estrs Hipertrofia Hiperplasia Atrofia Metaplasia Visin general de lesin y muerte celulares Causas de lesin celular Morfologa de la lesin celular y tisular Lesin reversible Necrosis Patrones de la necrosis tisular Respuestas subcelulares a la lesin Mecanismos de lesin celular Deplecin de ATP Dao mitocondrial Aflujo de calcio Acumulacin de radicales libres derivados del oxgeno (estrs oxidativo) Defectos en la permeabilidad de la membrana Dao en el ADN y protenas [ INTRODUCCiN ALA PATOLOGA Traducida literalmente, la patologa es el estudio (lagos) de la enfermedad (pathas). Es una disciplina que conecta la prctica clnica y la ciencia bsica, e implica la investigacin de las causas (etiologa) de la enfermedad, as como de los mecanismos subyacentes (patogenia) que dan lugar a los signos y sntomas de presentacin del paciente. Los patlogos utilizan una variedad de tcnicas moleculares, microbiolgicas e inmunolgicas para comprender los cambios bioqumicos, estructurales y funcionales que se producen en las clulas, tejidos y rganos. Para obrener los diagnsticos yguiar el tratamiento, los patlogos identifican los cambios en el aspecto macroscpico o microscpico (morfologa) de las clulas ylos tejidos y las alteraciones bioqumicas en los lquidos orgni- Ejemplos de lesin celular y de necrosis Lesin isqumica e hipxica Lesin por isquemia-reperfusin Lesin qumica (txica) Apoptosis Causas de apoptosis Mecanismos de la apoptosis Ejemplos de apoptosis Acumulaciones intracelulares Calcificacin patolgica Envejecimiento celular cos (como sangre y orina). Tradicionalmcnre, la disciplina se divide en anatoma patolgica general y sistmica; la primera se centra en las respuestas celulares y tisulares fundamenrales a los estmulos patolgicos, mientras que la ltima examina las respuestas particulares de rganos especializados. En este libro se describen, en primer lugar, los principios bsicos de la anatoma patolgica general y a continuacin los procesos de las enfermedades especficas en los rganos individuales. VISiN GENERAL DE,LAS RESPUES~AS CELULARES AL ESTRES y A LOS ESTIMULOS NOCIVOS Las clulas participan activamente en su medio ambiente, ajustando de modo constante su estructura y funcin para 1 5. 2 CAPITULO 1 - - Lesin celular, muerte celular y adaptaciones acomodarse a las demandas cambiantes y a los diversos tipos de estrs exrracelular. Las clulas tienden a mantener su medio intracelular dentro de una gama ms bien estrecha de parmetros fisiolgicos; es decir, mantienen una horueostasia normal. Cuando las clulas se encuentran con diversos tipos de estrs o de estmulos patolgicos, pueden sufrir adaptacin, alcanzando un nuevo estado de equilibrio y preservando la viabilidad y la funcin. Las principales respuestas adaptativas son hipertrofia, hiperplasia, atrofia y metaplasia. Si se supera la capacidad de adaptacin o si el estrs externo es inherentemente nocivo, se produce una lesin ce/lIlar (Fig. 1-1). Dentro de cierros lmites, la lesin es reversible, y las clulas vuelven a su estado basal establc; sin embargo, un estrs intcnso o persistente da lugar a una lesin irreversible y a la muerte de las clulas afectadas. La muerte celular es uno de los acontecimientos ms cruciales en la evolucin de la enfer~ mcdad en cualquier tejido II rgano. Se pruduce como conse~ cuencia de diversas calisas, como son isquemia (ausencia de flujo de sangre), infecciones, toxinas y reacciones inmunita~ rias. La rnuerre celular es tambin un proceso normal y esen~ cial en la embriognesis, el desarrollu de los rganos y en el mantenimiento de la homeostasia. Las relaciones entre las clulas normales, adaptadas y lesio~ nadas de modo reversible e irreversible estn bien ilustradas por las respuestas del corazn a los diferentes tipos de estrs (Fig. 1-2). El miocardio sometido a una mayor carga persis- CLULA NORMAL (homeostasia) Estrs, / aumento de la demanda. Estimulo ',lesiVo ADAPTACiN ----------- --- - ~ LESiN CELULAR Incapacidad para adaptarse I ~ ~ LESiN CELULAR ALTERACIONES REVERSIBLE SUBCELULARES -----t---Punto de irreversibilidad l. NECROSIS I APOPTOSIS Figura ,-, Estadios en la respuesta celular al estrs y a los estmulos lesivos. Miocito normal Figura ' -2 Miocito adaptado (hipertrofia) Adaptacin: respuesta a un aumento de la carga Lesin ~ Miocito lesionado de modo reversible Relacin entre clulas miocrdicas normales, adaptadas, lesionadas de modo reversible y muertas. La adaptacin celular aqu ilustrada es la hipertrofia, el tipo de lesin reversible es la isquemia, y la lesin irreversible es la necrosiscoagulativa isqumica. En el ejemplo de la hiper~ trofia miocrdica (inferior izquierda), la pared ventricular izquierda tiene un grosor mayor de 2 cm (normal, 1 ~ 1 . S cm). El miocardio lesionado de modo reversible muestra efectos funcionales sin cambios macroscpicos ni al microscopio ptico, o cambios reversibles como la hn~ chazn celular y el cambio graso (aqu mostrados). En la muestra con necrosis (inferior derecha) el rea clara transmural de la parte posterolateral del vent rculo izquierdo representa un infarto miocrdico agudo. Las tres secciones transversales han sido teidas con cloru~ ro de trifeniltetrazolio, sustrato enzimtico que tie el miocardio viable de color fucsia. La ausencia de tincin se debe a prdida enzimti~ ca despus de la muerte celular. 6. 1 tente, como en la hipertensin o con una vlvula estentica, se adapta suftiendo un proceso de hipertrofia (aumento del tamao de las clulas individuales y, en ltimo trmino, de la totalidad del corazn) para generar la mayor fuerza contrctil requerida. Si el aumento de la demanda no se ve aliviado, o si el miocardio se ve somerido a una disminucin del flujo sanguneo (isquemia) por una arteria coronaria ocluida, las clulas musculares pueden sufrir lesin. El miocardio puede lesionarse de modo reversible si el estrs es ligero o si la oclusin arterial es incompleta o suficientemente breve, o puede sufrir una lesin irreversible (infarto) despus de una oclusin completa o prolongada. Obsrvese tambin que los tipos de estrs y de lesin afectan no slo a la morfologa, sino tambin al estado funcional de las clulas y los tejidos. As, los miociros lesionados de modo reversible no estn muertos y pueden parecerse morfolgicamenre a los miocitos normalesi sin embargo, de modo transitorio no son contrctiles y, por consiguiente, incluso una lesin leve puede tener un impacto clnico letal. Que una forma de estrs especfica induzca adaptacin o cause una lesin reversible o irreversible depende no slo de la naturaleza e intensidad del estrs, sino tambin de otras variables, como son el metabolismo celular, el flujo sanguneo y el esrado nutricional. En este captulo se describe, primero, cmo se adaptan las clulas a los ripos de estrs y a continuacin las causas, mecanismos yconsecuencias de las diversas formas de dalla celular agudo, que incluyen la lesin celular reversible, alteraciones subcelulares y muerte celular. Para concluir orros rres procesos afectan a las clulas y a los tejidos: acumulaciones inrra- celulares, calcificacin patolgica y envejecimiento celular. [ ADAPTACIONES CELULARES AL ESTRS Las adaptaciones son cambios reversibles en el nmero, tama- o, fenotipo, acrividad metablica o funciones de las clulas en ~ Figura 1-3 CAPITULO 1 - - lesin celular, muerte celular y adaptaciones 3 respuesta a los cambios en sus medios ambientales. Las adaptaciones fisiolgicas suelen representar respuestas de las clulas a la estimulacin normal por hormonas o sustancias qumicas endgenas (p. ej., aumento de tamao por induccin hormonal de la mama y del tero durante el embarazo). Las adaptaciones patolgicas son respuestas al estrs que permiten a las clulas modular su estructura y funcin yescapar as de la lesin. Tales adapmciones pueden adoptar diversas formas. Hipertrofia La hipertrofia es un alimento del tamaiio de las clulas, lo que da Jugar a 1/11 incremel1to del tammio del rgano. Sin emhar- go, la hiperplasia (que se describe a continuacin) se caracteriza por un aumentO en el nmero de clulas. Dicho de otro modo, en la hipertrofia pura no hay nuevas clulas, slo clulas de mayor tamao, agrllldldas por una mayor canridad de protenas estructurales y organdas. La hiperplasia es una respuesta adaptativa de las clulas capaces de replicacin, mientras que la hipertrofia se da cuando las clulas son incapaces de dividirse. La hipertrofia puede ser fisiolgica o patolgica y est causada por una mayor demanda funcional o por una estimulacin hormonal especfica. La hipertrofia y la hiperplasia pueden ocurrir tambin juntas y, evidentemente, ambas dan lugar a un rgano con aumento de volumen (hipertrfi- co). As, el agrandamiento fisiolgico masivo del tero durante el embarazo se produce como consecuencia de una hipertrofia del msculo liso e hiperplasia del msculo liso estimuladas por los estrgenos (Fig. 1-3). Sin embargo, las clulas musculares estriadas, tanto en el msculo esqueltico como en el corazn, pueden sufrir slo hipertrofia en respuesta a un aumento de la demanda porque en el adulro tienen una capacidad limitada para dividirse. Por consiguiente, el levantador de pesas entusiasta puede llegar a desarrollar un fsico torneado slo por hipertrofia de las clulas musculares esquelticas individuales inducidas por un aumento del traba- ~ Hipertrofia fisiolgica del tero durante el embarazo. A, aspecto macroscpico de un tero normal (derecha) y de un tero grvido (izquier- ~ da) que fue extirpado por hemorragia posparto. B, clulas musculares lisas pequeas fusiformes de un tero normal. Comprese con (C) el clulas musculares lisas grandes, rechonchas, hipertrofiadas de un tero grvido (B y C, mismo aumento). 7. 4 CAPITULO 1 - - lesin celular. muerte celular yadaptaciones jo. Entte los ejemplos de la hipertrofia celular patolgica figura el aumento de volumen cardaco que se produce con hipertensin o valvulopata artica (v. Fig. 1-2). Los mecanismos que inducen hiperrrofia cardaca implican al menos dos tipos de seales: desencadenantes mecnicos, C0l110 la distensin, y desencadenantes trricos, como la activacin de los receptores a -adrenrgicos. Estos estmulos accionan vas de transduccin de seales que llevan a la induccin de un nmcro de genes, que a su vez estimulan la sntesis de numerosas protenas celulares, C0l110 son factores de crecimiento y protenas estructurales. El resultado es la sntesis de ms protenas y miofilamentos por clula, que consi- gue un mejor rendimiento y, por tanto, un equilibrio entre la demanda y la capacidad funcional de la clula. Tambin puede haber un cambio de las protenas contrctiles de formas adultas a fetales o neonatales. Por ejemplo, durante la hiperrrofia Jl1uscular, la cadena pesada de a-miosina es susti- tuida por la forma Bde la cadena pesada de miosina, que tiene una contraccin ms lenta yms econmica desde el punto de vista energtico. Cualesquiera que sean los mecanismos exac- tos de la hipertrofia, se alcanza un lmite y pasado ste el agrandamiento de la masa muscular no puede compensar ya la mayor carga. Cuando sucede esto en el corazn, se producen varios cambios ..degenerativos)) en las fibras miocrdicas, de los que los ms importantes son la fragmentacin y la prdida de elemenros miofibrilares contrcti les. No estn del rodo comprt:ndidas las variables que limitan la hipertrofia continuada y que causan los cambios regresivos, Puede haber lmites fin iros de la vasculatura para abastecer de modo ade- cuado a las fibras agrandadas, de las mirocondrias para producir adenosina trifosfato (ATP), O de la maquinaria biosinr- tica para proporcionar las protenas contrctiles u otros elementos citoesquelticos. El resultado neto de estos cambios es la dilatacin ventricular y, en ltimo rrmino, insuficiencia cardaca, secuencia de acontecimientos que ilustra cmo una adaptacin al estrs puede progresar a una lesin celular fun- cionalmente significativa si no se alivia el estrs. Hiperplasia Tal como se ha descrito anteriormente, se produce hiperplasia si la poblacin celular es capaz de replicacin; puede produ- drst' l'on hipertrofia y con frecuencia en respuesta a los mis- mos estmulos, I.a hiperplasia puede ser fisiolgica o patolgica. Los dos tipos de hiperplasia fisiolgica son: 1) la hiperplasia hormonal, ejemplificada por la proliferacin del epitelio glandular de la mama feJ11e~ 'na en la pubertad y du'ranre el embarazo, y 2) la hiperplasia compensadora, es decir, 1;:1 que se produce cuando un;,'! porcin del tejido se elimina o est enferma. Por ejemplo, cuando se realiza una reseccin parcial del hgado, la actividad mittica en las clulas restantes comienza ya a las 12 horas, restablecien- do a la larga el peso normal del hgado. Los estmulos para la hiperplasia en este marco son factores de crecimiento polipeptdicos producidos por los hepatocitos remanentes, as como por clulas no parenquimatosas del hgado. Des- pus de la restauracin de la masa heptica, varios inhibi- dores del crecimienro ~~desconectan ~> la proliferacin celular (captulo 3). La mayora de las formas de hifJerfJlasia patolgica estn causadas por una estimulacin excesiva de tipo hormonal o de factores de crecimiento, Por ejemplo, despus de un perodo menstrual normal hay un brote de proliferacin epitelial uterina que normalmente se halla regulada de modo muy ajustado, estimulada por hormonas hipofisa- rias y estrgenos ovricos e inhibida por la progesterona. Sin embargo, sise altera elequilibrio entre el estrgeno y la progesterona, se produce una hiperplasia cndometrial, causa comn de un sangrado menstrual anormal. La hiperplasia es tambin una respuesta importante de las clulas del tejido conjuntivo en la cicatrizacin de las heridas, en la que los fibroblastos proliferantes y los vasos sanguneos ayudan a la reparacin (Captu lo 3). En este proceso los factores de crecimiento se producen por los leucocitos en respuesta a la lesin y por las clulas de la matriz extracelular. La estimulacin por factores de crecimiento se halla tambin implicada en la hiperplasia que se asocia con ciertas infecciones vricas; por ejemplo, los papilomavirus causan verrugas cutneas y lesiones en las mucosas compuestas de masas de epitelio hiperplsico. Aqu los factores de crecimiento pueden estar producidos por el virus o por las clulas infectadas, Es importante observar que en rodas estas situaciones el proceso hiperplsico permanece con- trolado; si cede la estimulacin hormonal o de los factores de crecimiento, desaparece la hiperplasia. Es esta sensibili- dad a los mecanismos reguladores normales lo que distin- gue las hiperplasias patolgicas benignas del cncer, en el que los mecanismos del control del crecimiento se vuelven desregulados o inefectivos (caprulo 6). No obstante, la hiperplasia patolgica constituye un suelo frtil en el que, a la larga, puede surgir la proliferacin cancerosa. As, las pacientes con hiperplasia del endometrio tienen un mayor riesgo de desarrollar cncer endometrial, y ciertas infecciones por papilomavirus predisponen a cnceres cervicales (Captulo 19). Atrofia Se conoce como atrofia la reduccin en el tammio de la c4lula por la prdida de sustancia celular. Cuando se halla afectado un nmero suficiente de clulas, el tej ido o el rgano entero disminuye de tamao, volvindose atrfico (Fig. 1-4). Debe subrayarse que aunque las clulas atrficas pueden tener una funcin disminuida, no estn muertas. Las causas de atrofia incluyen una disminucin de la carga de trabajo (p. ej., inmovilizacin de un miembro para permitir la curacin de una fractura), prdida de inervacin, disminucin de la irrigacin, nutricin inadecuada, prdida de la estimulacin endocrina, y envejecimiento (atrofia senil). Aunque algunos de estos estmulos son fisiolgicos (p. ej., la prdida de la estimulacin hormonal en la menopausia) y otros patolgicos (p. ej., dcsnervacin), los cambios celulares fundamentales son idnticos. Representan una retirada de la clula a un menor tamao en el que la supervivencia es an posible; se logra un nuevo equilibrio entre el tamao celular y la disminucin de la irrigacin, nutricin o estimulacin trfica. La atrofia es el resultado de una disminucin de la sntesis de prorenas y de un aumento de la degradacin de protenas en las clulas. Disminuye la sntesis de protenas por una reduccin de la actividad metablica. La degradacin de las protenas celulares se produce principalmente por la va de la ubicuitina-proteosoma. Una deficiencia en nutrientes ye! desuso pueden activar las ubicuitina-ligasas, que unen mltiples copias de! pequeo pptido ubicuitin3 a las protenas celulares 8. o Figura 1-4 Atrofia. A, cerebro normal de un adulto joven. 8, atrofia del cerebro de un varn de 82 aos de edad con enfermedad ate- rosdertica. La atrofia del cerebro se debe al envejeci miento y a la disminucin del riego sanguneo. Obsrvese que la prdida de sustancia cerebral estrecha las circunvo- luciones y ensancha los su rcos. Se han apartado las meninges de la mitad derecha de cada muestra para dejar al descu- bierto la superficie del cerebro. y considerar como objetivo estas protenas para su degradacin en los proteasomas. Se cree tambin que esta va es res- ponsable de una protelisis acelerada observada en una variedad de estados catablicos, entre ellos la caquexia por cncer. En muchas situaciones la atrofia se acompaa tambin de un aumento de la autofagia, lo que da lugar a un aumento del nmero de vacuolas autofgicas. La autofagia ( (comerse a s mismo))}es el proceso por el cual las clulas inanes comen sus propios componentes con el fin de encontrar nutrientes y sobrevivir. Ms adelante se describe este proceso. Metaplasia La rnetaplasia es un cambio reversible en el que un tipo de clula adulea (epitelial o mcsenquimatosa ) es sustituido por otro tipo de clula adulta. En este tipo de adaptacin celular, las clulas sensibles a un estrs particular son sustituidas por Otros tipos celulares ms capaces de resistir el ambiente adver- so. Se piensa que la metaplasia surge por una rcprograma- cin gentica de las clulas madre ms que por transdiferen- ciacin de las clulas ya diferenciadas. La metaplasia epitelial se ve ejemplificada por el cambio escamoso que se produce en el epitelio respiratorio en los habituados a fumar cigarrillos (Fig. 1-5). Las clulas del epitelio columnar ciliadas normales de trquea y bronquios son sustituidas focalmente o ampliamente por clulas epiteliales escamosas estratificadas. La deficiencia en vitamina A puede inducir tambin una metaplasia escamosa en el epitelio respiratorio. El epitelio escamoso estratificado duro)) puede ser capaz de sobrevivir en circunstancias que el epitelio especiali- zado ms frgil no tolerara. Aunque el epitelio escamoso metaplsico tiene ventajas para la supervivencia, se pierden importantes mecanismos protectores, como la secreci6n de moco y la eliminacin de materias particuladas por los cilios. Por consiguiente, la metaplasia epitelial es una espada de doble filo; adems, las influencias que il/ducel/ fa transformacin metaplsica. si SOl1 persistentes. pueden predispoller a la transformacin maligna del epitelio. En efecto, en una forma comn de cncer de pulmn, la metapiasia escamosa del epitel io respiratorio coexiste con frecuencia con cnceres CQm- CAPITULO 1 - - lesin celular, muerte celular y adaptaciones 5 puestos de clulas escamosas malignas. Se piensa que fumar causa inicialmente una mctaplasia escamosa, y los cnceres surgen posteriormente en algunos de estos focos alterados. No siempre es necesario que se produzca metaplasia en la direccin del epitelio columnar a escamoso; en el reflujo gstrico crnico, el epitelio escamoso estratificado normal de la parte inferior del esfago puede sufrir una transformacin metaplsica a epitelio columnar de tipo gstrico O intestinal. Tambin puede producirse metaplasia en las clulas mesen- Membrana Epitelio basal columnar normal A Figura 1-5 Metaplasia escamosa Metaplasia de epitelio columnar (izquierda) a epitelio escamo so (derecha) en un bronquio, mostrada (A) esquemticamente y (8) histolg icamente. 9. 6 CAPITULO 1 - - Lesin celular, muerte celular y adaptaciones quimalosas, pero menos clararnt:nte C0l110 respuesta adaptativa. Por ejemplo, en ocasiones se forma hueso en tejidos blan- dos, sohre t-odo en focos de lesin. rRESUMEN Adaptaciones celulares al estrs Hipertrofia: aumento del tamao de las clulas y del rgano, con frecuencia en respuesta a una mayor carga de lrabajo; inducida por estrs mecnico y por factores de crecimiento; se produce en tejidos incapaces de divisin celular. Hiperplasia: aumento del nmero de clulas en respuesta a hormonas y otros factores de crecimienro; se produce en los tejidos cuyas clulas son capaces de dividirse. Atrofia:disminucin del ramao celular y del rgano C0l110 consecuencia de una disminucin del aporre de nutrientes o por desuso; se asocia con una disminucin de la sntesis y con una mayor degradacin proteolti- ca de las organe1as celulares. MetalJlasia:cambio en el fenotipo de clulas diferenciadas, con frecuencia en respuesta a irritacin crnica que hace que las clulas sean ms capaces de resistir el estrs; por lo general, inducida por una va de diferen- ciacin alrerada de clulas madre (isulares; puede dar lugar a una disminucin de las funciones o a una mayor propensin a la transformacin maligna. VISiN GENERAL DE LESiN YMUERTE CELULARES Tal como se describe al principio del capirulo, se produce lesin celular cuando las clulas SOI1 sometidas a estrs de modo tan intenso que ya no son capaces de adaptarse o cuando son expuestas a agentes inherentemente dainos o sufren anomalas intrnsecas. Diferentes estmulos lesivos afectan a varias vas metablicas y organclas celulares. La lesin puede progresar a travs de un estadio reversible y culminar en la muene celular (v. Fig. ]-1 )_ Tabla ,-, Caracteristicas de la necrosis y de la apoptosis Caracteristica Necrosis Tamao celular Aumentado (hinchazn) Nlkleo Picnosis - cariorrexis - carilisis Membrana plasmtica Rota Lesin celular reversible. En los estadios iniciales o en las formas leves de lesin los cambios funcionales ymorfolgicos son reversibles si se elimina el estmulo daino. En este estadio, aunque puede haber anomalas estructurales y funcionales significativas, la lesin tpicamente no ha progresado a un dao grave de la membrana ya la disolucin nuclear. .. Muerte celular. Con un dao continuado, la lesin se vuelve irreversible, y en este momento la clula ya no se puede recuperar y muere. Hay dos tipos de muerte celular, necrosis y aJoplosis, que difiere11 el1 su morfologa, meca- lIismos y fl/llciolles ellla enfermedad y fisiologa (Fig. 1-6 y Tabla 1-1). Cuando el dao en las membranas es intenso, NORMAL o(011" ~ OOO~ ~ ; ;J I'U !!i O 1, ~'_.:-..~.~ .~ ~. -.'Or:;): .f.l~, ~~ (" .;-, - . ry ' , Digestin enzimtica y fuga de los contenidos celulares NECROSIS Figura 1-6 Cuerpo apopttico Fagocitosis de clulas apopt6ticas y fragmentos APOPTOSIS Caracterlsticas celulares de necrosis (izquierda) y apoptosis (derecha). (Adaptada de Walker NI, et al: Patterns of ceU death. Methods Archiv Exp Pathol13:18-32, 1988. Con permiso de S. Karger, Basilea, Suiza.) Apoptosis Reducido (retraccin) Fragmentacin en fragmentos del tamao de nuclcosoma Intacta; estructura alterada, especialmente la orienfacin de los lpidos Contenidos celulares Inflamacin adyacente Digestin enzimtica; pueden salir de la clula Frecuente Intactos; pueden ser liberados en cuerpos apoptricos No Papel fisiolgico o patolgico Invariablemente patolgica (culminacin de la lesin celular irreversible) Con frecuencia fisiolgica, medio para eliminar clulas no deseadas, puede ser patolgica despus de algunas formas de lesin celular, especialmente dao del AD 10. ;; i las enzimas se escapan fuera de los lisosomas, penetran en elcitoplasma y digieren la clula, lo que da lugar a la necrosis. Los contenidos celulares salen tambin a travs de la membrana plasmtica daada y desencadenan una reaccin en el husped (innamacin). La necrosis es la va principal de muerte celular en las lesiones ms comunes, como las resultantes de isquemia, exposicin a toxinas, diversas infecciones y traumatismos. Cuando una clula carece de factores de crecimiento o cuando se daa el ADN de la clula o las protenas sin posibilidad de reparacin, la clula se mata a s misma mediante Otro tipo de muerte, denominada apoptosis, que se caracteriza por disolucin nuclear sin una prdida completa de la integridad de la membrana. La apoptosis es un tipo de muerte celular activa, dependiente de energa, ycon una regulacin muyajustada que se obser~ va en algunassituaciones especficas. Mieutras qtle la llecro~ sis es siempre 1m proceso patolgico. la apoptosis sirlJe en muchas fWlciolles normales y no necesariamente se asocia con tilla lesin celular patolgica. Ms adelante, en este captulo, se describen las caractersticas morfolgicas, los mecanismos y la significacin de estas dos vas de muerte. [ CAUSAS DE LESiN CELULAR Las causas de lesin celular oscilan entre el traumatismo fsi~ ca importante de un accidente automovilstico a un nico defecto gnico que da lugar a una enzima defecruosa que sirve de fundamento a una enfermedad metablica especfica. La mayora de los estmulos lesivos pueden agruparse en las siguientes categoras. Privacin de oxgeno. La hipoxia. o deficiencia de oxgeno, interfiere con la respiracin oxidativa aerobia y es una causa extraordinariamente importante y comn de lesin y muerte celulares. Debe distinguirse de la isquemia, que es una prdi~ da de la irrigacin en un tejido debida a dificultad en el nujo arterial O a disminucin del drenaje venoso. Mientras que la isquemia es la causa ms comn de hipoxia, la deficiencia de oxgeno puede ser tambin el resultado de una oxigenacin inadecuada de la sangre, como en la neumona, O una reduccin de la capacidad transportadora de oxgeno de la sangre, como en la anemia por prdida de sangre o por intoxicacin por monxido de carbono (CO). (El CO forma un complejo estable con la hemoglobina que impide la unin del oxgeno.) Agentes qumicos. Son muy numerosas las sustancias qumi~ cas que pueden lesionar lasclulas; incluso sustancias inocuas como la glucosa o la sal, si se hallan suficientemente concen- tradas, pueden alterar el ambiente osmtico de modo que se produce lesin o muerte celulares. El oxgeno a presiones par- ciales suficientemente elevadas es tambin txico. Los agentes conocidos comnmente como venenoscausan un dao intenso en la clula al alrerar la permeabilidad de la membrana, la homeostasia osmtica, o la integridad de una enzima o cofac- tor, y la exposicin a estos venenos puede culminar n la muerte de la totalidad del organismo. Orros agenres potencialmente txicos se encuentran a diario en nuestro medio ambiente; comprenden los contaminantes del aire, insectici- das, CO, asbestos y estmu los sociales, como el etanol. Incluso los medicamentos pueden causar la muerte celular o lesin tisular en un paciente susceptible o si se utilizan de modo'excesivo o inapropiado (Captulo 8). CAPITULO 1 - - lesin celular, muerte celular yadaptaciones 7 Agentes infecciosos. Van desde los virus submicroscpicos a las tenias de 1 111 de longitud; entre medias se encuentran las rickettsias, bacterias, hongos y protozoos. En el Captulo 9 S~ comentan los diversos modos por los que los patgenos inf~.c ciosos pueden causar lesin. Reacciones inmunolgicas. Aunque el sistema inmunitario defiende el organismo frente a los microbios patgenos, las reacciones inmunitarias pueden dar lugar tambin a lesin celular y tisular. Entre los ejemplos figuran las reacciones auroil1l1lunirarias frente a los propios tejidos y reacciones alr~ gicas frente a sustancias ambientales en individuos gen6tica ~ mente susceptibles (Captulo 5). Defectos genticos. Los defectos genticos pueden dar lugar a cambios patolgicos tan notables como las malformaciones congnitas asociadas con el sndrome de DoVn o tan sutiles como la sustitucin de un nico aminocido en la hem()globi~ na S, que da lugar a la anemia de clulas falciformes. Los defectos genticos pueden causar lesin celular dehido a deficiencia de protenas funcionales, como las enzimas en los errores innatos del metabulismo, o acumu!ncin de ADN daado o protenas mal plegadas, y ambas desencadenan la muerte celular cuando ya no se puede producir su reparacin. Las va riaciones en la composicin gentica pueden influir tambin sobre la suscepribilidad de las clulas a la lesin por agentes qumicos yotras agresiones ambientales. Desequilibrios nutricionales. Incluso en la era acrualde brote de prosperidad global, las deficiencias nutricionales siguen siendo una causa importante de lesin celular. La insuficiencia proteicocalrica en poblaciones desfavorecidas es slo el ejemplo ms obvio; las deficiencias vitamnicas especficas no son infrecuentes incluso en pases desarrollados con elevados estndares de vida (Captulo 8). Irnicamenre, excesos en la nutricin son tambin causas importantes de morbilidad y mortalidad; por ejemplo, la ohesidad aumenta de modo acu sado el riesgo de diabetes mellitus tipo 2. Adems, las alimen- taciones ricas en grasa animal se hallan muy implicadas en el desarrollo de aterosclerosis, as como en una mayor vulnera- bilidad a muchos trastornos, incluido el cncer. Agentes fsicos. El traumatismo, las temperaturas extremas, la radiacin, el choque elcrrico y los cambios repentinos en la presin atmosfrica tienen efectos muy variados sobre las clulas (Captulo 8). Envejecimiento. La senescencia celular lleva a alteraciones en las capacidades replicativas y de reparacin de las clulas individuales y de los tejidos. Todos estos cambios dan lugar a una menor capacidad para responder aldao y, en ltimo rrmino, a la muerte de las clulas y del organismo. Al final de este caprulo se describen los mecanismos en el envejecimiento celular. [ MORFOLOGA DE LA LESiN CELULAR y TISULAR Es til describir las alteraciones bsicas que se producen en las clulas daadas antes de describir los mecanismos bioqumicos que causan estos cambios. Todos los tipos de estrs y las influencias nocivas ejercen sus efectos primero en el mbito molecular o bioqumico. Puede perderse la funcin celular 11. 8 CAPiTULO 1 - - Lesin celular, muerte celular y adaptaciones mucho antes de que se produzca la ItlUerte celular, y los cambios morfolgicos de la lesin ce/ular (o muerte) se aprecian mucho despus (Fig. 1-7). Por ejemplo, las clulas miocrdicas se vuelven aconrrctiles despus de 1 a 2 minutos de isquemia, aunque no mueren hasta que han transcurrido de 20 a JO minutos de isquemia. Esros miociros no parece que hayan muerto por microscopia electrnica durante 2 a 3 horas, y por microscopia ptica durante 6 a J2 horas. w u. w , Lesin celularl Lesin celular reversible irreversible Cambios DURACiN DE LA LESiN Figura '-7 Cambios macroscpicos Relacin entre funcin celular, muerte celular y los cambios morfolgicos de la lesin celular. Obsrvese que las clulas pueden con- vertirse rpidamente en afuncionales despus del comienzo de la lesin, aunque se hallen aun viables, con darlo potencialmente reversible; una mayor duracin de la lesin puede llevar, a la larga, a lesin irreversible y muerte celular. Obsrvese tambin que la muerte celular precede tpicamente a los cambios morfolgicos ultraestructurales, microscpicos pticos y macroscpicos. Los trastornos celulares de la lesin reversible pueden ser reparados y, si remite el estmulo lesivo, la clula vuelve a la normalidad. La lesin persistente o excesiva, no obstante, da luga r a que las clulas pasen el nebuloso punto'de no retorno a una lesin irreversible y ttluerte celular. Siguen sin compren dersc bien los acontecimientos que dererminan cundo la lesin reversible se convierte en irreversible y progresa a la muerte celular. Ll relevancia clnica de esta cuestin es clara; cuando se pueda responder seremos capaces de idear estrategias para pre venir que la lesin celular renga ronsecuencias perjudiciales per manentes. Aunque no haycorrelatos morfolgicos o bioqufmi cos ddinitivos de irreversibilidad, dos fenmenos caracterizan de modo slido la irreversibilidlld: 111 incapacidad para revertir la disfuncin mitocondrial (ausl.:ncia de fosforilacin oxidativa y generacin de ATP) incluso despus de la resolucin de la lesin original, ytrastornos 1JTofundas en la funcin de la membrana. Tal C0l110 se ha descrito anteriormentl.:, la lesin de las memhranas lisosmicas da lugar a la disolucin enzimtica de la clula lesionada, que es caracterstica de la necrosis. Diferentes estmulos lesivos pueden inducir la l11uerte por necrosis o apoptOsis (v. Fig. 1-6 YTahla 1-1). Tal C0l110 se ha mencionado anteriormente y se detallar ms adelante, una reduccin intensa de ATP y la prdida de la integridad de la membrana SI;.' asocian tpicamente con necrosis. La apoptosis es un proceso activo y regulado que no se asocia con la reduc cin de ATP y tiene muchas caractersticas singulares, que se describen ms adelante en este captulo. Lesin reversible Los dos fenmenos principales de la lesin celular reversible son la hinchazn ce/ular y el cambio graso. La hinchazn celular es el resultado del fracaso de las bombas de iones dependientes de energa de la membrana plasmtica, lo que ,leva a la incapacidad para mantener una homeosrasia inica e hdrica. El cambio graso se produce en la lesin hipxica y en varias formas de lesin txica o metablica y se manifiesta por el aspectO de vacuolas lipdicas pequellas o grandes en el citoplasma. Se produce, principalmente, en las clulas implicadas en el metabolismo graso y dependientes de ste, como los heparocitos y las clulas miocrdicas. Ms adelame en este captulo se describen los mecanismos del cambio graso. MorfoLoga Hinchazn celular (Fig. 188), la primera manifestacin de casi todas las formas de lesin en las clulas, es difcil de apre ciar al microscopio ptiCO; puede ser ms manifiesta conside rando el rgano en su totalidad. Cuando afecta a muchas cl u las de un rgano causa una cierta palidez, aumento de la turgencia y del peso del rgano. El examen microscpico puede poner de manifiesto unas vacuolas pequeas y transpa rentes en el interior del citoplasma; representan segmentos del RE distendidos y pellizcados. Este patrn de lesin no letal se denomina en ocasiones cambio hidrpico Odegeneracin vacuolar. La hinchazn celulares reversible. El cambio graso se manifiesta por la aparicin de vacuolas lipdicas en el cito plasma. Se encuentra, principalmente, en las clulas que participan en el metabolismo graso (p. ej., hepatocitos y clulas miocrdicas) y es tambin reversible. Las clulas lesionadas pueden mostrar tambin un aumento de la tincin eosinoflica, que se vuelve mucho ms pronunciada con la progresin a la necrosis (descrita ms adelante). Los cambios ultraestructurales de la lesin celular reversi ble se ilustran esquemticamente en la Figura 19 e incluyen: 1) alteraciones de la membrana plasmtica, como formacin de vesculas, borrado o distorsin de las microvellosidades y aflojamiento de las uniones intercelulares; 2) cambios mito condriales, como hinchazn y la aparicin de densidades amorfas ricas en fosfolipidos; 3) dilatacin del RE con desprendimiento de ribosomas y disociacin de polisomas, y 4) alteraciones nucleares, con formacin de grumos de cromatina. Necrosis El trmino necrosis fue utilizado por vez primera por los mor- flogos para referirse a una serie de cambios que acompaan a la muerte celular, resultantes, en gran medida, de la accin degenerativa de enzimas sobre las clulas letalmente lesionadas. Las clulas necrticas son incapaces de mantener la integridad de la membrana y sus contenidos con frecuencia salen al exterior. Las enzimas responsables de la digestin de la clula derivan de los lisosomas de las propias clulas que se estn muriendo o de los lisosomas de los leucocitos que estn reclutados C0l110 parte de la reaccin inflamaroria frente a las clulas muertas. MorfoLoga En un patrn comn de muerte celular resultante de la ausen cia de oxigeno, las clulas necrticas muestra n un aumento 12. CAPITULO 1 - - lesin celular, muerte celular y adaptaciones 9 Figura 1-8 Cambios morfolgicos en la lesin celular reversible e irreversible (necrosis). A, tbulos renales normales con clulas epiteliales viables. B, lesin isqumica temprana (reversible) que muestra vesculas en la superficie, aumento de la eosinofilia del citoplasma, e hinchazn de algunas clulas. C, lesin necrtica (irreversible) de clulas epiteliales, con prdida de ncleos y fragmentacin de clulas y fuga de los con tenidos. En la Figura 1-9 se muestran las caractersticas ultraestructurales de estos estadios de la lesin celular. (Cortesa de los doctores Neal Pinckard y M.A. Venkatachalam, University of Texas Health Sciences Center, San Antonio.) ..J rl-nuclear ' ( ~:) ) ~G~/Mitocondrias hinchadas t " ...~ _ con densidades amorfas J I ,Clula normal y cambios en la lesin celular reversible e irreversible (necrosis). 13. 10 CAPiTULO 1 - - lesin celular, muerte celular y adaptaciones de eosinofilia (es decir, una tincin rosa por la eosina, la E en la IIH&E )I). Este hecho es, en parte, atribuible a un aumento de la unin de la eosina a las protenas citoplsmicas desnatu ralizadas y en parte, a la prdida de basofilia que normalmente est impartida por el cido ribronucleico (ARN) en el citoplas ma (basofilia es la tincin en azul por la hematoxilina, la II H en (H&E). La clula puede tener un aspecto homogneo ms vidrioso que las clulas viables, sobre todo debido a la prdida de partculas de glucgeno. Cuando las enzimas han digerido las organelas citoplsmicas, el citoplasma se vuelve vacuolado y tiene un aspecto apolillado. Las clulas muertas pueden ser sustituidas por masas fosfolipdicas grandes y espirales, deno minadas figuras de mielina, que derivan de las membranas celulares daadas. Se piensa que son el resultado de la diso ciacin de lipoprotenas con el desenmascaramiento de grupos fosftidos, lo que promueve la captacin y la intercalacin de agua entre las pilas laminares de las membranas. Estos preci pitados de fosfolipidos son fagocitados a continuacin por otras clulas o degradados an ms a cidos grasos; la calcifi cacin de tales residuos de cidos grasos da lugar a la genera cin de jabones de calcio. As, las clulas muertas pueden, a la larga, calcificarse. Por microscopia electrnica Iv. Fig. 19), las clulas necrticas se caracterizan por discontinuidades en la membrana plasmtica y de las organelas, una acusada dilata cin de mitocondrias con el aspecto de grandes densidades amorfas. rotura de lisosomas, figuras de mielina intracitopls- micas y profundos cambios nucleares que culminan en la disolucin nuclear. Los cambios nucleares adoptan uno de tres patrones, todos ellos debidos a la degradacin del AON y de la cromatina. La basofilia de la cromatina puede debilitarse (carilisis), presumiblemente secundaria a actividad desoxirribonuclesica (ONasa). Un segundo patrn es la pienosis, caracterizada por una retraccin nuclear y aumento de la basofilia; el AON se condensa en una masa retrada slida; en el tercer patrn, la cariorrexis, el ncleo picntico sufre fragmentacin. En 1 a 2 das, el ncleo de una clula muerta ha desaparecido por completo. Figura 1-10 RESUMEN Alteraciones morfolgicas en las clulas lesionadas Lesin celular reversible: hinchazn celular, cambio graso, formacin de vesculas de la membrana plasmti. ca y prdida de microvellosidades, dilatacin del RE, eosinofilia (debida a una disminucin del ARN cito- plsmico)_ Necrosis:aumento de la eosinofilia; retraccin, fragmentacin y disolucin nucleares; degradacin de la membrana plasmtica y de las membranas de las organelas; figuras de mielina; escape y digestin enzimtica de los contenidos celulares. Apoptosis:condensacin de la cromatina nuclear; formacin de cuerpos apoptticos (fragmentos de ncleos y citoplasma). Patrones de la necrosis tisular La necrosis de una coleccin de clulas en un tejido o en un rgano, por ejemplo en el miocardio isqumico, da lugar a la muerte de la totalidad del tejido y, en ocasiones, de la totalidad del rgano. Hay varios patrones morfolgicamente distintos de necrosis tisular, que pueden proporcionar indicios sobre la causa subyacente. Aunque los nombres que describen estos patrones no reflejan los mecanismos iniciales, los nombres se utilizan con frecuencia y sus implicaciones son comprendidas tamo por los anatomopatlogos como por los clnicos. Morfologa La necrosis coagulativa es una forma de necrosis tisular en la que las clulas componentes estn muertas pero la arqui- Necrosis coagulativa. A. infarto renal cuneiforme (amarillo) con preservacin de los contornos. B, vista microscpica del borde del infarto, con clulas renales normales (N) y necrticas en el infarto (l). las clulas necrticas muestran unos contornos preservados con prdida de ncleos, y se observa un infiltrado inflamatorio (dificil de discernir a este aumento). 14. I " IO tectura tisular bsica est preservada durante al menos unos das (Fig. 1-10), Los tejidos afectados adoptan una textura firme. Presumiblemente, la lesin desnaturaliza no slo las protenas estructurales, sino tambin las enzimas y, de este modo, blo- quea la protelisis de las clulas muertas; como consecuencia, pueden persistir clulas eosinoflicas anucleadas durante das a semanas. En ltimo trmino, las clulas necrticas son eliminadas de los restos celulares por fagocitosis de los leucocitos infil- trantes y por la digestin de las clulas muertas llevada a cabo por las enzimas lisosmicas de los leucocitos. La necrosis coagulativa es caracterstica de los inf art os (reas de necrosis isqumica) en todos los rganos slidos excepto el cerebro. La necrosis liquefactiva se observa en las infecciones bacterianas o, en ocasiones, fngicas focales, porque los microbios estimulan la acumulacin de clulas inflamatorias y las enzimas de los leucocitos digieren (dicuan))) el tejido. Por razones no del todo comprendidas, la muerte hipxica de las clulas en el interior del sistema nervioso central con frecuencia provoca la necrosis liquefactiva (Fig. 1-11 ). Cualquiera que sea la patogenia, la liquefaccin digiere completamente las clulas muertas, lo que da lugar a la transformacin del tejido en una masa lquida viscosa. Si el proceso fue comenzado por una inflamacin aguda, con frecuencia el material es una masa de color amarillo cremoso que se denomina pus (Captulo 2). Aunque la necrosis gangrenosa no constituye un patrn distintivo de la muerte celular, se sigue utilizando este trmino en la prctica clnica. Suele aplicarse a una extremidad, por lo general la pierna, que ha perdido su irrigacin y ha sufrido una necrosis coagulativa que afecta a mltiples capas tisulares. Cuando se superpone una infeccin bacteriana, la necrosis coagulativa se modifica por una accin liquefactiva de las bacterias y los leucocitos atrados (la denominada gangrena hmeda). Se encuentra la necrosis caseosa muy frecuentemente en los focos de infeccin tuberculosa. El trmino caseoso)) (similar a queso) deriva del aspecto blanco amarillento friable de la zona de necrosis (Fig. 1-12). En el examen microscpiCO, el foco necrtico se muestra como una coleccin de clulas fragmenta- das o lisadas con un aspecto granular amorfo. A diferencia de la necrosis coagulativa, la arquitectura tisular se halla completamente obliterada y no pueden discernirse los contornos celulares. La necrosis caseosa se rodea con frecuencia por un borde Figura 1-11 Necrosis liquefactiva. Infarto cerebral que muestra disolucin del tejido. CAPITULO 1 - - l esin celular, muerte celular y adaptaciones 11 Figura 1-12 Necrosiscaseosa. Pulmn tuberculoso con una gran zona de necrosis caseasa que contiene restosblanco-amarillentosparecidos al queso. inflamatorio distintivo; este aspecto es caracterstico de un foco de inflamacin conocido como granuloma (Captulo 2). La necrosis grasa, trmino que se halla bien fijado en la jerga mdica, hace referencia a reas focales de destruccin grasa, que tpicamente son consecuencia de la liberacin de lipasas pancreticas activadas al interior de la sustancia del pncreas y a la cavidad peritanea!. Esta situacin se produce en la urgencia abdominal dramtica conocida como pancreatitis aguda (Captulo 17). En este trastorno, las enzimas pancreticas que han escapado de las clulas acinares y de los conductos licuan las membranas de las clulas grasas en el peritoneo, y las lipasas parten los steres de triglicridos contenidos en el interior de las clulas grasas. Los cidos grasos liberados se combi- nan con el calcio y producen reas de color blanco tiza visibles a simple vista (saponificacin grasa), que permiten al cirujano y al anatomopatlogo identificar las lesiones (Fig. 1-13). En el Figura 1-13 Necrosis grasa en la pancreatitis aguda. l as zonas de depsitos de color blanco t iza representan focos de necrosis grasa con formacin de jabones de calcio (saponificacin) en los sitios de degradacin lipidica en el mesenterio. 15. 12 CAPITULO 1 - - Lesin celular, muerte celularyadaptaciones examen histolgico, los focos de necrosis contienen unos contornos sombreados de clulas grasas necrticas con depsitos de calcio basfilos, rodeados por una reaccin inflamatoria. La necrosis fibrinoide es una forma especial de necrosis observada generalmente en las reacciones inmunitarias que afectan a los vasos sanguneos. Este patrn de necrosis es pro- minente cuando se depositan complejos de antgenos y anticuerpos en las paredes de las arterias. Los depsitos de estos clinmunocomplejos)), junto con la fibrina que se ha escapado de los vasos, dan lugar a un aspecto rosa brillante y amorfo en las tinciones de H&E, denominado ccfibrinoide)) (parecido a la fibrina) por los anatomopatlogos (Fig. 1-14). En el Captulo 5 se describen las enfermedades mediadas inmnunolgicamen- te (p. ej., poliarteritis nudosa) en las que se observa este tipo de necrosis. Necrosis fibrinoide en una arteria en un paciente con poliarteritis nudosa. La pared de la arteria muestra una zona circunferencial de necrosis de color rosa brillante con acumulacin de protenas e inflamacin (ncleos oscuros de los neutrfilos). La fuga de protenas intracelulares a travs de la membrana celular daada y, en ltimo trmino, a la circulacin pro- porciona un medio para detectar a necrosis especfica de un rejido por medio del empleo de muesrras de sangre o de suero. El msculo cardaco, por ejemplo, contiene una isoforma sin- gular de la enzima crearina dnasa y de fa protena contrctil troponina, mientras que el epitelio de las vas biliares hepti- cas conrjene una jsoforma termorresistente de la enzima fos- fatasa acali.na, y tos hepatocitos contienen transaminasas. La lesr'n irreversible y la muerte celular en estos teiidos se reflejan en un aumento de las concentraciones sricas de dichas protenas, y}a determinacin de las concentraciones sricas se utiliza clnicamente para valorar el dao en estoS tejidos. Respuestas subcelulares a la lesin Hasta ahora nos hemos centrado principalmente en el tejido en su rotalidad o en la clula como unidad. Sin embargo, ciertos agentes y estmulos de estrs inducen alteraciones distinti- vas que afecran slo a las organelas subcelulares. Aunque algunas de estas alteraciones se producen en la lesin letal aguda, otras se observan en formas crnicas de lesin celular, y otras son respuestas adaptativas. En esta seccin describi- mos algunas de estas reacciones ms comunes e interesantes. Autofagia. El rrmino aurofagia hace referencia a la digesri lisosmica de los propios componentes celulares y contrast con la heterofagia, en la que una clula (por lo general u macrfago) ingiere sustancias del medio exterior para su des rruccin intracelular (Fig. 1-15). Se cree que la aurofagia es u mecalllsmo de supervivencia en tiempos de carencia d n~trientes, ?e modo que la clula inane vive comiendo sus pro pIOS con.tellldos. ~n este proceso, las organelas intracelulares I~s porcIOnes de cltosolson secuestradas, primero, a partirde citoplasma, en una vacuola autofgica formada de regione libres de ribosomas del RE rugoso (RER). La vacuola se funde con los lisosomas para formar un autofagolisosoma, y lo componentescelulares son digeridos por las enzimas lisosmi casoVarias protenas que detectan la carencia de nutrientesdan c?mienzo a laautofagia. Si no se corrige este estado, laautofa gla puede tambi~n sealizar la muerte celular por apoptosis un modo de decir a una clula estresada o inane que ya no puede arreglrselas viviendo de sus propias organelas. Lisosoma primario Vacuola autofgica Cuerpo residual Figura 1-1 5 Lisosom,a primario Digestin y exocitosis Partcula ingerida j--f-- Vacuola fagocitica Fagolisosoma (Iisosoma secundario) Cuerpo residual Autotagia (derecha) y heterofagia (izquierda). (Relisada de Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11 .- ed. Filadelfia, WB Saunders, 1986, p 17.) Las enzimas de los lisosomas pueden degradar la mayora de las prorenas e hidratos de carbono, aunque algunos lpidos permanecen sin digerir. LOS lisosomas con restos no digeridos pueden persisr en el inTerior de las clulas en forma de cuerpos residuales o pueden expusarse. Los grnuos del pig- IIImto JipofllSciflQ represenran material indigerible resultanre de la peroxidacin de lpidos mediada por radicales libres. Ciertos pigmentos indigeribles, como las partculas de carbono inhaladas de la armsfera o el pigmento inoculado en tatuajes, pueden persistir en los fagolisosomas de los macrfagos durante dcadas (descrito ms adelante). Los lisosomas son tambin depsitos en los que las clulas secuestran materiales que no pueden ser completamente degradados. Los trastornos de almacenamiento lisosmico hereditarios, causados por deficiencias enenzimas que degradan diversas macromolculas, dan lugar a colecciones anormales de merabolitos intermedios en los lisosomas de las clulas por todo el organismo; las neuronas son especialmente 16. t::; O susceptibles a sufrir una lesin letal por tales acumulaciones (Captulo 7). Induccin (hipertrofia) del RE liso. El RE liso (REL) se halla implicado en el metabolismo de varias sustancias qumicas, y las clulas expuestas a estos productos qumicos muestran hipertrofia del RE como respuesta adaptativa que puede tener importantes consecuencias funcionales. Por ejemplo, los barbitricos son metabolizados en el hgado por el sistema oxida- sa de funcin mixta del ctocromo PASO que se encuentra en el REL. El empleo prolongado de barbitricos lleva a un estado de tolerancia, con una disminucin de los efectos del frmaco y la necesidad de utilizar dosis cada vez mayores. Esta adaptacin se debe a un mayor volumen (hipertrofia) del REL de los hepatocitos y a un aumento de la actividad enzimtica P-4S0. Aunque se cree con frecuencia que la modificacin mediada por PASO es una destoxificacin , muchos compuestos se hacen ms lesivos por este proceso; un ejemplo es el tetracloruro de carbono, que se describe ms adelante. Ade- ms, los productos formados por este metabolismo oxidativo incluyen especies reactivas del oxgeno (ERO), que pueden lesionar la clula. Las clulas adaptadas a un frmaco tienen una mayor capacidad para metabolizar otros compuestos tra- tados por el mismo sistema. As, si los pacientes que toman fenobarbital para la epilepsia aumentan su ingesta de alcohol, pueden tener concentraciones subteraputicas de la medicacin antiepilptica por induccin del REL en respuesta al alcohol. Alteraciones mitocondriales. Tal como se describe ms adelame, la disfuncin mirocondrial desempea una funcin importante en la lesin celular aguda y en la muerte celular. No obstante, en algunas afecciones patolgicas no letales puede haber alteraciones en el nmero, tamao, forma y, presumiblemente, tambin en la funcin de las mitocondrias. Por ejemplo, en la hipertrofia celular hay un aumenro en el nmero de mitocondrias en las clulas; a la inversa, las mitocondrias disminuyen en nmero durante la atrofia celular (pro- bablemente por autofagia). Las mitocondrias pueden adoptar unas formas extraordinariamente grandes y anormales (megamitocondrias), como se observan en los hepatocitos en varias deficiencias nutricionales y en la hepatopata alcohlica. En ciertas enfermedades metablicas hereditarias del msculo esqueltico, las miopatas mitocondriales, los defectos en el metabolismo mitocondrial se asocian con un mayor nmero de mitocondrias anormalmente grandes que contienen crestas anormales. Anomalas citoesquelticas. El citoesqueleto consta de filamentos de actina y de miosina, microtbulos y diversas clases de filamentos intermedios; otras varias formas no polimeriza- das y no fi lamentosas de protenas contrctiles contribuyen tambin al andamiaje celular. El citoesquelero es importante en muchas funciones celulares, que comprenden: Transporte intracelular de organelas y molculas. Mantenimiento de una arquitectura celular bsica (p. ej., polaridad celular, distinguiendo elarriba yel abajo). Transmisin de las seales clula-clula y clula- matriz extracelular al ncleo. Mantenimiento de fuerza mecnica para la integridad tisular. Movilidad celular. Fagocitosis. CAPITULO 1 - - lesin celular, muerte celular yadaptaciones 13 Las clulas y los tejidos responden a los diferentes tipos de estrs medioambiental (p. ej., estrs por cizallamiento O aumento de presiones en el corazn) remodelando de modo constante su andamiaje intracelular. Se producen anomalas del ciroesquelero en una variedad de estados patolgicos. Estas anomalas pueden manifestarse por un aspecto y fun- cionamiento anormales de la clula (miocardiopata hipertr- fica; Captulo 11), movimientos aberrantes de las organelas intracelulares, locomocin celular defectuosa, o acumulaciones intracelulares de material fibrilar como en la hepatopata alcohlica (Captulo 16). Las perturbaciones en la organiza- cin de los microtbulos pueden causar esterilidad al inhibir la motilidad de los espermatozoides, as como un movimien- to ciliar defectuoso de los cilios del epitel io respiratorio, lo que da lugar a infecciones crnicas debido a una eliminacin defectuosa de las bacterias inhaladas (sndrome de Kartage- ner, o de cilios inmviles). Los microtbulos son tambin esenciales para la migracin y fagocitosis de los leucocitos. Los frmacos que previenen la polimerizacin de los microtbulos (p. ej., colchicina) son tiles para el tratamiento de la gota, en la que los sntomas se deben al movimiento de los macrfagos hacia los cristales de urato con los posteriores intentos frustrados en la fagocitosis e inflamacin. Dado que los microtbulos forman el huso mittico, los frmacos que se unen a los microtbulos (p. ej., alcaloides de la vinca) son tambin antiproliferarivos y pueden, por consiguiente, ser tiles como agentes antitumorales. [ RESUMEN Alteraciones subcelulares en la lesin celular: efectos de los agentes lesivos sobre las organelas y componentes celulares Algunas formas de lesin celular afectan a organelas particulares y tienen manifestaciones singulares. Autofagia: en las clulas con carencia de nutrientes, las organelas se hallan encerradas en vacuolas que se fusionan con los lisosomas. Las organelas son digeridas pero en algunos casos permanece pigmento indigerible (p. ej., lipofuscina). Hipertrofia del REL: las clulas expuestas a las toxinas que son metabolizadas en el REL muestran hipertrofia del RE, mecanismo compensador pata aumentar al mximo la eliminacin de toxinas. Alteraciones mitocondriales: se observan cambios en el nmero, tamao y forma de las mitocondrias en diversas adaptaciones y tespuestas a la lesin crnica. Alteraciones citoesquelticas: algunos frmacos y toxinas interfieren en el ensamblaje y fu nciones de los filamentos citoesquelticos o dan lugar a acumulaciones anormales de filamemos. MECANISMOS DE LESiN CELULAR Despus de la descripcin de las causas de lesin y necrosis celulares y sus correlatos morfolgicos y funcionales, descri- bimos con ms detalle la base molecular de la lesin celular, y a continuacin se ilustran los principios importantes con unos 17. .. 14 CAPITULO 1 - - Lesin celular, muerte celular y adaptaciones ejemplos seleccionados de tipos comunes de lesin. Los mecanismos bioqumicos que vinculan cualquier lesin con las manifestaciones celulares y tisulares resultantes son complejos, interconectados y entretejidos con muchas vas metablicas intracelulares. Por consiguieme, con frecuencia es difci l localizar con exactitud alteraciones moleculares especficas causadas por una lesin particular. No obstante, varios principios generales son relevantes en la mayora de las formas de lesin celular: La respuesta celular a los estl'Nulos lesivos depende del tipo, duracin e intensidad de la lesin. As, unas dosis bajas de toxinas o una breve duracin de la isquemia puede llevara lesin celular reversible, mientras que unas dosis de toxinas mayores o unos intervalos isqumicos ms prolon- gados pueden dar lugar a una lesin irreversible y muerte celular. Las consecuencias de WI estmulo lesivo dependen del tipo, estado, adaptabilidad y composicin gel/tica de la clula lesionada . La misma lesin tiene desenlaces muy diferentes dependiendo del tipo celular; as, el msculo esqueltico estriado de la pierna se acomoda a la isquemia completa durante 2 a 3 horas sin lesin irreversible, mientras que el msculo cardaco muere despus de slo 20 a 30 minutos. El estado nutriciona l (u hormonal) tambin puede serimportante;clarameme, un hepatocito repleto de glucgeno tolera la isquemia mucho mejor que uno que acaba de quemar su ltima molcula de glucosa. Tambin puede ser importante la diversidad determinada gentica- mente en las vas metablicas. Por ejemplo, cuando se exponen a la misma dosis de una toxina, los individuos que heredan variantes en los genes que codifican el cirocromo P-450 pueden carabolizar la roxina a diferentes velocidades, lo que lleva a desenlaces diferentes. En la actualidad se llevan a cabo grandes esfuerzos para comprender la funcin de los polimorfismos genticos en las respuestas a los frmacos y toxinas y en la susceptibilidad a la enfermedad. El estudio de tales interacciones se denomina farmacoge- nmica. La lesin celular es la consecuencia de aHoma/as funcionales y bioqumicas en l11l0 o ms de varios componentes celulares esenciales (Fig. 1-16). Las dianas ms importantes de los estmulos lesivos son: 1) las mirocondrias, los sitios de generacin de ATP; 2) las membranas celulares, de las que depende la homeostasia inica y osmtica de la clula y de sus organelas; 3) la sntesis de protenas; 4) el ciroesquelero, y 5) el apararo genrico de la clula. Deplecin de ATP El ATP, el depsiro de energa de la clula, est producido principalmente por la fosfori lacin oxidativa de la adenosina difosfaro (A DP) durante la reduccin del oxgeno en el sistema de transporte de electrones de las mitocondrias. Adems, la va glucoltica puede generar ATP en ausencia de oxgeno urilizando glucosa derivada de la circulacin o de la hidrlisis del glucgeno intracelular. Las principalescausas de deplecin de ATP son un menor aporte de oxgeno y nutrientes, dao mitocondrial, y las acciones de algunas toxinas (p. ej ., cianu- ro). Los tej idoscon una mayor capacidad glucoltica (p. ej., el hgado) son capaces tambin de sobrevivir mejor a la prdida de oxgeno y a la menorfosforilacin oxidativa que los tejidos con capacidad limitada para la gluclisis (p. ej., elcerebro). Se requiere fosfato de alta energa en forma de ATP para la prctica totalidad de los procesos sintticos y degradativos en el interior de la clula, como son el transporte a travs de la' membrana, sntesis de protenas, lipognesis y las reacciones de desacilacin-reacilacin necesarias para el recambio de fosfolpidos. La deplecin de ATP a menos deiS al l 0% de los niveles normales tiene efectos generalizados sobre muchos sistemas cellllares crticos (Fig. 1-17). Se produce una disminucin de la actividad de la bomba de sodio depelldiente de energa de la membrana plasmtica, lo que da lugar a una acumulacin intracelular de sodio ya la salida de porasio. La ganancia neta de soluto se acompaiia de ganancia isoosmtica de agua, lo que origina una hinchazn celular y la dilatacin del RE. ESTIMULO LESIVO ' ATP 1 OAO EN LA I 1 MEMBRANA 1 I 1 (ji5 ~ Li5Cr Mltiples efectos en fases posteriores 1 Figura 1-16 ! m!!Ym 1 Muerte celular Prdida de los Digestin componentes enzimtica de los celulares componentes celulares T J NECROSIS DAO I I DAO EN EL ADN, CITOESQUELETICO ACUMULACiN DE Dao en la membrana PROTEINAS MAL PLEGADAS MUERTE CELULAR (principalmente por apoptosis) Principales sitios celulares y bioqumicos de dao en la lesin celular. Obsrvese que la prdida de adenosina trifosfato (ATP) da lugar, primero, a una lesin reversible (no mostrada) y culmina en necrosis. El dao mitocondrial puede llevar a una lesin reversible y muerte por necrosis o apoptosis. 18. Mitocondria l Fosforilacin oxidativa ~ I ATP t l Bomba de Na+ t Gluclisis anaerbica Desprendimiento de ribosomas ~ t Entrada de Ca2+ H20 y Na+ , Glucgeno t Salida de K+ ~ Hinchazn del RE, hinchazn celular, prdida de microvellosidades, vesculas Figura 1-17 !t cido ----+ ' pH lctico 1 Grumos de l Sintesis de proteinas cromatina nuclear Consecuencias funcionales y morfolgicas iniciales de la disminucin de adenosina trifosfato (ATP) durante la lesin celular. RE, retculo endoplsmico. Hay un all1ue1lto compensador en lagluelisis allaerbi- ea con el fin de mantener las fuentes de energa de la clula. Como consecuencia, se consumen rpidamente los depsitos intracelulares de glucgeno, y se acumula cido lctico, lo que lleva a una disminucin del pH intracelular y a una menor actividad de muchas enzimas celulares. El fracaso de la bomba de Ca2 lleva a entrada de Ca2., con efectos dainos sobre numerosos componentes celulares, que se describen ms adelante. La deplecin de ATP prolongada o empeorada ca usa desestrueturacill delaparato sinttico de protenas, que se manifiesta en forma de desprendimiento de los ribosomas del retculo endoplsmico rugoso (RER) y disociacin de polisomas en monosomas, con la consiguiente reduccin en la sntesis de protenas. En ltimo trmino, hay un dao irreversible en las membranas mitocondriales y lisosmicas, y la clula sufre necrosis. Dao mitocondrial Las mitocondrias son los abastecedores celulares de la energa que sostiene la vida en forma de ATP, pero son tambin parti- cipantes crticos en la lesin y muerre celulares. Las mitocondrias pueden ser lesionadas por aumentos del Cah citoslico, especies reactivas deloxgeno (que se describen ms adelante), y privacin de oxgeno, y son, por ende, sensibles a prctica- mente todos los tipos de estmulos lesivos, incluidas la hipoxia y las toxinas. Hay dos consecuencias importantes del dao mirocondrial (Fig. 1-18): El dao mitocondrial da lugar con frecuencia a la formacin de un conducto de alta conductancia en la membrana mitocondrial, denom inado poro de transicin de CAPITULO 1 - - lesin celular, muerte celular y adaptaciones 15 Aumento del Ca2+ citoslico, especies reactivas del oxigeno (estrs oxidativo), peroxidacin lipidica tLesin o disfuncin mitocondrial Transicin de la permeabilidad mitocondrial +Prdida del potencial de membrana +Incapacidad para generar ATP NECROSIS Figura 1-18 Citocromo c, otras protenas proapoptticas IAPOPTOSIS I Consecuencias de la disfuncin mitocondrial, que culmi na en la muerte celular por necrosis o apoptosis. ATP, adenosina trifosfato. permeabilidad mitocondrial. La aperrura de este conducto lleva a la prdida del potencialde membrana mitocondrial y a cambios de pH, lo que da lugar al fracaso de la fosfori- laci" oxidativa y a la depleci" progresiva de ATP, cul- minando en necrosis de la clula. Las mitocondrias contienen tambin varias protenas que son capaces de activar vas apoptticas, incluido el cirocromo c (la principal protena implicada en el transporte de electrones)_ La mayor permeabilidad de la membrana mitocondrial puede dar lugar a la fuga de estas protenas alcitosol ymuerte porapoptosis. As, el citocromo e desempea una doble fu ncin en la supervivencia y muerte celulares; en su localizacin normal en el interior de las mitocondrias, es esencial para la generacin de energa y la vida de la clula, pero cuando las mitocondrias resultan daadas de modo tan intenso que se produce la fuga del citocromo e, dan la seala las clulas para que se mueran. Aflujo de calcio El calcio libre en el citosolse halla mantenido normalmenre por transportadores de calcio dependientes de ATP a concentraciones que son hasta ')0.000 veces ms bajas que la concentracin delcalcio extracelular o del calcio intracelular secuestrado en las mitocondrias y el RE. La isquemia y ciertas toxinas causan un aumento de la concentracin de calcio citoslico, inicialmente por liberacin de Ca2+ de los depsitos intracelulares, y posteriormente como consecuencia de un aumento de la entra- 19. 16 CAP[TULO 1 - - Lesin celular, muerte celular y adaptaciones ~ 1 1 ATPasa Fosfolipasa Proteasa l l l'isminucin Disminucin Rotura de de ATP de fosfolpidos la membrana Figura 119 y protenas citoesquelticas Dao en la membrana l Endonucleasa Orgenes y consecuencias del aumento de calcio ,itoslico en la lesin celular. ATP, adenosina trifosfato; ATPasa, adenosina trjfos~ fatasa. da a travs de la membrana plasmtica. El aumento del Ca2+ activa Numerosas enzimas, con efectos celulares potencialmente perjudiciales (Fig. 1-19). Estas enzimas incluyen fosfolipasas (que causan dao en las membranas), proreasas (que rompen protenas de las membranas y citoesquelticas), endonucleasas (que son responsables de la fragmentacin del ADN y de la 0 2 cromatina) yadenosina trifosfarasas (ATPasas; acelerando as la deplecin de ATP). El aumento en las concentraciones de Ca2+ intracelular da lugar tambin a la induccin de la apoprosis, por activacin direcra de caspasas y aumentando la permeabilidad mitocondrial. La importancia del Ca" en la lesin celular fue establecida por el hallazgo de que la deplecin de Ca" extracelular retrasa la muerte celular despus de la hipoxia y de la exposicin a algunas toxinas. Acumulacin de radicales libres derivados del oxgeno (estrs oxidativo) Los radicales libres son especies qumicas con un nico elec- rrn no pareado en una rbita externa. Tales estados qumicos son extraordinariamente inestables y reaccionan fcil- mente con sustancias qumicas inorgnicas y orgnicas; al ser generados en las clulas atacan vidamente los cidos nucleicos as como una variedad de protenas y de lpidos celulares. Adems, los radicales libres dan comienzo a reacciones auto- catalticas; las molculas que reaccionan con radicales libres son convertidas a su vez en radicales libres, propagando de este modo la cadena de dao. Las especies reactivas del oxgeno (ERO) son un tipo de radical libre derivado del oxgeno cuya funcin en la lesin celular est bien establecida. Son producidas normalmente en las clulas durante la respiracin mitocondrial y la generacin de energa, pero son degradadas y eliminadas por los sistemas de defensa celular. Cuando aumenta la produccin de ERO o los sistemas de limpieza son inefecrivos, el resultado es un exceso de estos radicales libres, lo que lleva a un estado denominado estrs oxidativo. La lesin celu lar en muchas circunstancias implica dao por radicales libres; estas situaciones incluyen la isquemia-reperfusin (descrita ms adelante), lesin por agentes qumicos y radiacin, toxicidad por oxgeno y otros gases, envejecimien- ro celular, destruccin microbiana por las clulas fagocticas, y lesin celular causada por las clulas inflamatorias. La acumulacin de radicales libres viene determinada por las velocidades de produccin y de eliminacin (Fig. 1-20). j' Mitocondrias Reduccin incompleta GENERACiN DE"1 ESPECIES REACTIVAS DEL OXGENO Inflamacin Radiaci~n ~ Sustancias g] ~ de Feo,onEj ~ Reacc;n} O2 -t> H202 -===P> OH' Es~ies reactivasqu(micas Lesin por reperfusin Superxido Perxido Radical del " . de hidrgeno.= . hidroxilo oxgen~ 11 . EFECTOS PATOLGICOS DE LAS ERO: LESiN y MUERTE CELULARES Las ERO reaccionan con: Acidos grasos _ oxidacin _ generacin de peroxidasas de lpidos - rotura de la membrana plasmtica, organelas Protenas _ oxidacin _ prdida de actividad enzimtica, plegamiento anormal ADN _ oxidacin _ mutaciones, roturas ~ ELIMINACiN DE RADICALES LIBRES Mecanismos antioxidantes: SOD (en mitocondrias) convierte 02 - H20 2 Glutatin peroxidasa (en mitocondrias) convierte Ol - H202 Catalasa (en peroxisomas) convierte H202 - H20 + O2 Figura 1-20 Papel de las especies reactivas del oxgeno (ERO) en la lesi~ celular. El 02 se convierte en superxido (O';) por enzimas oxidativas en el retculo endoplsmico, mitocondrias, membrana plasmtica, peroxisomas y citosol . El O~ se convierte a H202 por dismutacin y, de ste. a OW por la reaccin de Fenton cata- lizada por Cu2+JFe2+. El H20 2deriva tambin directamente de oxidasas en los peroxisomas (no mostrado). Tampoco se muestra otro radcallibre potencialmente lesivo, el oxgeno atmico. El dao resultante por radicales libres en los lpidos (por peroxidacin), protenas y cido desoxirribonucleico (AON) lleva a diversas formas de lesin celular. las principales enzimas antioxidantes son la superxido dismutasa (SOO), cata lasa y glutatin peroxidasa. 20. I o Varias reacciones son responsables de la generacin de radi cales libres. Las reacciones de reduccinoxidacin (redox) que se producen durante el metabolismo mitocondrial. Durante la respiracin normal, porejemplo, el oxgeno molecular es reducido secuencialmente en las mitocondrias al aadir cuatro electrones para generar agua. En este proceso se generan pequeas cantidades de especies intermedias txi cas por la reduccin parcial del oxgeno; en stas se inclu yen los radicales superxido (O,'), perxido de hidrgeno (H,O,), y OH'. Los metales de transicin como cobre y hierro tambin aceptan o donan electrones libres durante cierras reacciones intracelulares y caralizan as la forma cin de radicales libres, como en la reaccin de Fenton (Fe2> + H,O, ~ Fe3 + OH' + OH"). La absorcin de energa radiante (p. ej., luz ultravioleta, rayos X). La radiacin ionizante puede hidrolizar el agua en radicales libres de hidroxilo (OH") e hidrgeno (H'). El metabolismo enzimtico de sustancias qumicas ex genas (p. ej., tetracloruro de carbono; v. ms adelante). Inflamacin, porque los radicales libres son producidos por los leucocitos que penetran en los tejidos (v. Captulo 2). El xido ntrico (NO), mediador qumico importante sintetizado normalmente por una variedad de tipos celula res (Captulo 2), puede actuar como radical libre o puede serconverrido a especies de nirrito muy reactivas. Las clulas han desarrollado muchos mecanismos para eli miNar los radicales libres y de este modo reduciral mnimo la lesin. Los radicales libres son inherentemente inestables y se descomponen espontneamente. Hay tambin varios sistemas enzimticos y no enzimticos que contribuyen a la inactiva cin de las reacciones de los radicales libres (v. Fig. 1-20). La velocidad de descomposicin espontnea se ve signi fic3 rivamente aumentada por la accin de superxido dis mutasas (500 ) que se encuentran en muchos tipos celulares (que catalizan la reaccin 20,' 2H ~ H,O, + O,). La glutatin (GSH) peroxidasa protege tambin frente a la lesin al catalizar el desdoblamiento de radicales libres: 20H" + 2GSH ~ 2H,0 + GSSG (homodmero de glutatin). El cociente intracelular entre glutatin oxidado (GSSG) yglutatin reducido (GSH) es un reflejo del estado oxidativo de la clula y un aspecto importante de la capacidad celular para catabalizar radicales libres. La catalasa, presente en los peroxisomas, dirige la degra dacin de perxido de hidrgeno (2H,0, ~ 0, + 2H,O). Los antioxidantes endgenos o exgenos (p. ej., vitami nas E, A yC yel ~-caroteno) pueden bloquear la formacin de radicales libres o limpiarlos una vez se han formado. TalC01110 se ha mencionado anteriormente, el hierro yel cobre pueden catalizar la formacin de ERO. Las concentraciones de estos metales reactivos se reducen por unin de los iones a las protenas de almacenamiento y rranspor te (p. ej., transferrina, ferritina, lactoferrina y ceruloplas mina), disminuyendo de este modo la formacin de ERO. Las ERO tienen muy diversos efectos sobre las clulas y han sido implicadas incluso en la activacin de clulas por una variedad de estmulos fisiolgicos. Sin embargo, tres reac ciones son particularmente relevanres en relacincon la lesin celular mediada por radicales libres (v. Fig. 1-20): CAPITULO 1 - - lesin celular, muerte celular yadaptaciones 17 Peroxidacin Iipdica de las membrallas. Los enlaces dobles en los lpidos poliinsaturados de la membrana son vulnerables al ataque por los radicales libres derivados del oxgeno. Las interacciones de los radicales con los lpidos producen peroxidasas, que son inestables y reactivas, ya continuacin se produce una reaccin aurocataltica en cadena. Enlaces entre protenas. Los radicales libres promueven los enlaces cruzados de las protenas por mediacin de sulf- hidrilos, lo que da lugara un aumento de la degradacin o de prdida de la actividad enzimtica. Las reacciones de los radicales libres pueden tambin causar de modo direcro fragmentacin polipeptdica. Fragmentacin del ADN. Las reacciones de los radicales libres con la timina en el ADN nuclear y mitocondrial producen roturas en las cadenas sencillas. Se ha implicado este dao del ADN en la muerte, envejecimiento y transforma cin maligna de las clulas. Defectos en la permeabilidad de la membrana Una prdida temprana de la permeabilidad de la membrana selectiva que lleva, en ltimo trmino, a un daio de la mem brana manifiesto es una caracterstica consistente de la mayora de las formas de lesin celular (excepto la apoptOsis). La membrana plasmtica puede resultar daiada por isquemia, diversas toxinas microbianas, componentes lticos del com plemenro y una variedad de agentes fsicos yqumicos. Varios mecanismos bioqum icos pueden contribuir al daiio en la membrana (Fig. 1-21): Disminucin de la sntesis de fosfolpidos. La produccin de fosfo lpidos en las clulas puede verse reducida cuando se produce una disminucin de las concentraciones de ATP, lo que lleva a una disminucin de las actividades enzimticas dependientes de energa. La menor sntesis de fosfolpidos puede afectar a rodas las membranas celulares, . 0, t Ca2+ citoslico ~, IEspedes _ Ireact.ivas del Activacin Activacin oXigeno 1 de fosfolipasas de proteasas I I IPeroxidacin ~ Aeacilacin/ t Degradacin Daiio de lpidos sntesis de de fosfolpidos citoes ueltico I fosfolpidos I II I Prdida de Productos de fosfolfpidos la degradacin ~ de II idos '----...: I , - DANO DE LA MEMBRANA Figura 1-21 Mecanismos del dao de la membrana en la lesin celular. la disminucin de 02 y el aumento del Ca2+ citoslico se observan tipica- mente en la isquemia. pero pueden acompaar a otras formas de lesin celular. l as especies reactivas del oxgeno. que con frecuencia se producen en la reperfusin de los tejidos isqumicos. causan tambin dao en la membrana (no mostrado). 21. 18 CAPiTULO 1 - - lesin celular, muerte celular y adaptaciones incluidas las propias mitocondrias, exacerbando as la prdida de ATP. o Aumento de la degradacill de fosfolpidos. La lesin celular intensa se asocia con un aumento de la degradacin de los fosfolpidos de la membrana debido, probablemen- re, a activacin de fosfolipasas endgenas por un aumento de las concentraciones de Ca2+ citoslico. o ERO. Los radicales libres del oxgeno causan lesin en las membranas celulares por peroxidacin de lpidos; des- criro anteriormente. Anomalas citoesquelticas. Los filamentos citoesquelricos sirven como anclas que conecran la membrana plasmtica al interior de la clula. La activacin de proreasas por un aumento del Ca2+ citoslico puede causar dao en los elementos citoesquelricos. o Productos de la degradacin de los Ipidos. Compren- den cidos grasos libres no esterificados, acil carnitina y lisofosfolpidos, productos carablicos que se sabe que se acumulan en las clulas lesionadas como consecuencia de la degradacin de los fosfolpidos. Tienen un efecto derer- gente sobre las membranas.Tambin se insertan en el interior de la bicapa lipdica de la membrana o se intercam- bian con fosfolpidos de la membrana, pudiendo producir cambios en la permeabilidad y alreraciones electrofisiol- glcas. Los sirios ms importantes de dalia de la membrana durante la lesin celular son la membrana mirocondrial, la membrana plasmtica y las membranas de los lisosomas. Daiio en la membralla mitocolldrial. Tal como se ha descrito anteriormente, el dao en las membranas mirocondria- les da lugar a una menor produccin de ATP, que culmina en necrosis, y liberacin de protenas que desencadenan la muerte apopttica. Daiio en la membrana plasmtica. El dao en la membrana plasmtica lleva a la prdida del equilibrio osmtico y la entrada de lquidos e iones, as como a la prdida de los contenidos celulares. Tambin puede producirse en las clulas una fuga de metaboliros que son vitales para la reconstitucin de ATP, disminuyendo ms an los depsi- ros de energa. La lesin de las membranas !isosmicas da lugar a la fuga de las enzimas al citoplasma y activacin de las hidrolasas cidas en el pH cido inrracelular de la clula lesionada (p. ej., isq umica). Los lisosomas contienen RNasas, DNasas, proreasas, glucosidasas y otras enzimas. La activacin de estas enzimas lleva a la digestin enzimtica de los componentes celulares y las clulas mueren por necrOSIs. Dao en el ADN y protenas Las clulas tienen mecanismos que repara n el dalia en el ADN, pero si ste es demasiado inrenso como para ser corre- gido (p. ej., despus de una lesin por radiacin o estrs oxidativo), la clula inicia su programa de suicidio y muere por apoptOsis. Se desencadena una reaccin similar por unas protenas plegadas de modo inapropiado, que puede ser el resultado de mutaciones hereditarias o de desencadenanres exter- nos, como radicales libres. Dado que estos mecanismos de lesin celular causan tpicamente apoptosis, se describen ms ade!anre en este captulo. RESUMEN Mecanismos de la lesin celular o Deplecill de ATP: fracaso de las funciones dependientes de energa - lesin reversible -- necrosis. Dmio mitocondria/: deplecin de ATP - fracaso de las func iones celu lares dependientes de energa -- en ltimo termino, necrosis; en algunas condiciones, fuga de las protenas, lo que causa apoptosis. Aflujo de calcio: activacin de enzimas que dalian los componentes celulares y pueden rambin desencadenar la apoprosis. Acumulacin de especies reactivas del oxgeno: modificacin cavalente de las prorenas, lpidos y cidos nucleicos celulares. Amnento de la permeabilidad de las membranas celulares: puede afectar a la membrana plasmtica, membranas lisosmicas, membranas mitOcondriales; culmina rpicamenre en necrosis. o Acumulacin de ADN dGliado y de protenas mal plegadas:desencadena apoptosis. [ EJEMPLOS DE LESiN CELULAR Y DE NECROSIS Para ilustrar la evolucin y los mecanismos bioqumicos de la lesin celular, concluimos con algunos ejemplos de lesin celular reversible y de necrosis observados comnmenre. Lesin isqumica e hipxica La isquemia, o disminucin del flujo sanguneo en un tejido, es la causa ms comn de lesin celular en la medicina clnica. En contraste con la hipoxia, en la que puede continuar la generacin de energa por gluclisis anaerobia (aunque menos eficientemente que por las vas oxidarivas), la isquemia com- promete tambin la liberacin de sustratos para la gluclisis. En consecuencia, cesa rambinla generacin de energa anaerbica en los rejidos isqumicos despus de que se hayan ago- tado los susrraros potenciales o cuando la gluclisis sea inhibida por la acumulacin de metaboliros que normalmente podran ser eliminados por el fl ujo sanguneo. Por consiguiente, la isquemia lesiona los tejidos ms deprisa que la hipoxia. Los cambios bioqumicos y estrucrurales en las clulas ca rentes de oxgeno se han descrito en deta lle anteriormente y ms adelante se recapirula la secuencia de los aconte- cimientOs. La anomala bioqumica fundamental en las clulas hip- xicas que lleva a lesin celular es una menor generacin intracelular de ATP, como consecuencia de un menor aporre de oxgeno. Como se describi anteriormente, la prdida de ATP lleva al fracaso de muchos sistemas celulares dependientes de energa que ine/uyen: 1) las bombas inicas (que lleva a la hinchazn celular y entrada de Ca2+, con sus consecuencias perjudiciales); 2) agotamiento de los depsitos de glllcgello, que se manifiesta hisrolgicamente por una menor tincin de los hidratos de carbono (p. ej., por la tincin de! cido pery- dico de Schiff), con acumulacin de cido lctico, lo que disminuye el pH intracelular, y 3) reduccin ellla sntesis de protenas. 22. t; Las consecuencias funcionales pueden ser graves en este estadio. Por ejemplo, el msculo cardaco cesa de contraerse a los 60 segundos de oclusin coronaria. Sin embargo, la prdida de contractilidad no significa la muerte celular. Si contina la hipoxia, el empeoramiento de la disminucin de ATP causa un mayor deterioro, con prdida de las microvellosidades y formacin de vesculas (v. Fig. 1-9). En este momento, la totalidad de la clula y sus otganelas (mitocondrias, RE) se hallan acusadamente hinchadas, con aumento en las concentraciones de agua, sodio y cloruro y una menor concentracin de potasio. Si se restablece el oxgeno, todas estas alteraciones SOIt reversibles. En caso de persistir la isquemia, se produce a continuacin tllta lesin irreversible y necrosis. La lesin irreversible se asocia con una intensa hinchazn de las mirocondrias, dao extenso en las membranas plasmticas e hinchazn de los lisosomas (v. Fig. 1-9). Puede producirse una entrada masiva de calcio al interior celular. La muerte es, principalmente, por necrosis, pero tambin puede contribuir a ella la apoptosis; la va apopttica se activa probablememe por li beracin de molculas proapoptticas a partir de las mirocondrias con fugas. Los componenres celulares se degradan progresiva- menre yse produce una fuga generalizada de las enzimas celulares al espacio extracelular. Por ltimo, las clulas muertas pueden llegar a ser sustituidas por grandes masas compuestas de fosfolpidos en forma de figu ras de mielina. sras son luego fagocitadas por los leucocitos o degradadas an ms a cidos grasos que pueden llegarse a calcificar. Lesin por isquemia-reperfusin Si las clulas resultan lesionadas de modo reversible, el resta- blecimiento del flujo sanguneo puede dar lugar a la restauracin celular. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias, la resti- tucin del flujo de sangre a unos tejidos isqumicos, pero por lo dems viables, da lugar, paradjicamente, a una lesin exa- cerbada yacelerada. Como consecuencia, los tejidos sufren la prdida de clulas adems de las que se encuentran da fiadas irreversiblemente al final del episodio isqumico. Esta lesin, denominada lesin por isquemia-reperfusin, es un proceso clnicamente importante que puede contribuir de modo signi- ficativo al dao tisular en los infartos miocrdico y cerebral. Varios mecanismos pueden dar cuenta de la exacerbacin de la lesin celular como consecuencia de la reperfusin en los tejidos isqumicos: Puede iniciarse un nuevo dao durante la reoxigenacin por aumento de la generacin de ERO a partir de las clulas parenquimatosas y endoteliales, y de los leucocitos infil- trantes. Cuando aumenta el aporte de oxgeno, puede haber un aumento correspondiente en la produccin de ERO, especialmente porque el dai.o mirocondrial lleva a una reduccin incompleta del oxgeno, y por la accin de las oxidasas de los leucocitos, clulas endoteliales o clulas parenquimatosas. Los mecanismos de defensa celular anti- oxidante tambin pueden hallarse comprometidos por isquemia, favoreciendo as la acumulacin de radicales libres. La lesin isqumica se asocia con inflamacin, que puede aumentar con la reperfusin debido a un mayor aflujo de leucocitos y protenas plasmticas. Los productos de los leucocitos activados pueden causar una mayor lesin tisular (caprulo 2). La activacin del sistema del complemento puede contribuir tambin a la lesin por isquemia-reperfu- CAPITULO 1 - - Lesin celular, muerte celular y adaptaciones 19 sin. Algunos anticuerpos tienen propensin a depositarse en los tejidos isqumicos por razones desconocidas, ycuan- do se reanuda el Aujo sanguneo, las protenas del complemento se unen a los anticuerpos depositados, son activadas y se exacerba la lesin celular y la inflamacin. Lesin qumica (txica) Las sustancias qumicas inducen la lesin celular por lino de dos mecanismos generales. Algunos productos qumicos actan directanlente com- binndose con un componente molecular ti orgal1ela celular crtica. Por ejemplo, en la intoxicacin por cloruro de mercurio, el mercurio se une a los grupos sulfhidrilo de diversas protenas de la membrana celular inhibiendo del transporte dependiente de ATP y aumentando la permeabilidad de la membrana. Muchos agentes quimioterpicos anrineoplsicos inducen tambin dao celular por efectos citotxicos directos. En tales casos, el mayor daJlo es el sufrido por las clulas que utilizan, absorben, excretan o concentran el compuesto. Otras muchas sustancias qumicas que intrnsecameNte 110 son biolgicamente activas han de ser co1t/Jertidas !}ri- mero a metabolitos txicos reactivos que, n cOl1twacin, actan sobre las clulas diana. Esta modificacin suele lle- varse a cabo generalmente por las oxidasas de funcin mixra 1'-450 en el rerculo endoplsmico liso del hgado y de otros rganos. Aunque los metabolitos podran causar dao en la membrana y lesin celular por unirse de modo covalenre directo a las protenas y lpidos, el mecanismo de lesin celular ms importante implica la formacin de radi cales libres. El tetrac/oruro de carbollo (CCI" uril izado ampliamente en la indusrria de la limpieza en seco pero prohibido en la acrualidad) y el analgsico paracetamol pertenecen a esta categora. El CCI4, por ejemplo, es con- vertido al radical libre txico CCI3' , principalmente en el hgado. Los radicales libres causan peroxidacin alltocata- ltica de los fosfolpidos membranarios, con una rpida degradacin del RE. Menos de 30 minuros despus de la exposicin al CCI4, se produce una disminucin en la sn- resis proteica heptica de las enzimas y de las protenas plasmticas; en 2 horas se produce una hinchazn del rerculo endoplsmico liso y disociacin de los ribosomas del retcu lo endoplsmico liso. Hay una disminucin en la exportacin de Ipidos desde los hepatocitos, como consecuencia de su incapacidad para sintetizar apoprorena con el fin de formar complejos con triglicridos y facilirar de este modo la secrecin de lipoprotenas; el resultado es el hgado graso de la intoxicacin por CCI4 A continuacin se produce lesin mitocondrial, y posreriormente los depsitos de ATP disminuidos dan lugar a un transporte inico defectuoso e hinchazn celular progresiva; las membranas celulares s

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