RINTASYÖVÄN HORMONAALISTEN HOITOJEN

HAITTAVAIKUTUKSET JA NIIDEN HALLINTA

Hanna Laitinen

Opinnäytetyö

Lääketieteen koulutusohjelma

Itä-Suomen yliopisto

Terveystieteiden tiedekunta

Lääketieteen laitos / Syöpätaudit

Heinäkuu 2018

2

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta

Lääketieteen laitos

Lääketieteen koulutusohjelma

LAITINEN, HANNA; Rintasyövän hormonaalisten hoitojen haittavaikutukset ja niiden

hallinta

Opinnäytetyö, 81 sivua

Opinnäytetyön ohjaajat: LT Maria Tengström, LT Annamarja Lamminmäki

Heinäkuu 2018

Avainsanat: rintasyöpä, liitännäishoito, hormonaalinen hoito,

hormonireseptoripositiivisuus, tamoksifeeni, aromataasi-inhibiittori, letrotsoli,

anastrotsoli, eksemestaani, fulvestrantti, ER, PR, hormonaalisen hoidon

haittavaikutukset, haittavaikutukset

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä niin Suomessa kuin maailmallakin. Noin joka

yhdeksäs nainen Suomessa sairastuu rintasyöpään ja noin 25 % kaikista naisten syövistä

on rintasyöpiä. Rintasyövän riski on jatkuvasti suurentunut. Syitä rintasyöpään

sairastumiseen ei vielä kaikilta osin tunneta, mutta estrogeeniaineenvaihdunnalla on

merkittävä osuus. Miehilläkin esiintyy rintasyöpää, noin 20 miestä sairastuu vuosittain

Suomessa rintasyöpään. Rintasyöpä alkaa yleistyä 45. ikävuoden jälkeen ja keski-ikä

toteamishetkellä on noin 60 vuotta. Alle 35-vuotiailla rintasyöpää todetaan Suomessa

noin 50 tapausta vuodessa.

Tämä opinnäytetyö toteutetaan kirjallisuuskatsauksena. Opinnäytetyössä käsitellään

rintasyövän hormonipositiivista paikallista sekä levinnyttä rintasyöpää ja erityisesti

hormonaalisten hoitojen haittavaikutuksia ja näiden hallintaa. Rintasyövän

hormonaalisiin hoitoihin kuuluvat aromataasi-inhibiittorit ja antiestrogeenit.

Hormonaaliset hoidot aiheuttavat paljon haittavaikutuksia, joista osa on elämänlaatua

heikentäviäkin. Haittavaikutusten hyvä hallinta lisää hoitomyöntyvyyttä ja sitä kautta

pienentää taudin uusiutumisriskiä.

3

UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences

School of medicine

Medicine

LAITINEN, HANNA: Adverse effects and their management in hormonal treatment of

breast cancer

Thesis, 81 pages

Tutors: Maria Tengström MD, Annamarja Lamminmäki

July 2018

Keywords: breast cancer, adjuvant therapy, endocrine therapy, hormone receptor-

positive, tamoxifen, aromatase inhibitor, anastrotsole, letrozole, exemetase, fulvestrant,

EP, PR, adverse effects of hormonal therapy, adverse effect

Breast cancer is the most common cancer among women in Finland as well as worldwide.

Every ninth Finnish woman is diagnosed with breast cancer and breast cancer accounts

for 25% of all cancers in women. The incidence rate of breast cancer has continued to

increase. Mechanisms leading to breast cancer are not yet fully known but estrogen plays

a significant role in breast cancer pathophysiology. In men breast cancer is more

infrequent, only 20 men are diagnosed with breast cancer in Finland per year. Breast

cancer is more frequent in age groups beyond 45 years and mean age at diagnosis is 60

years. In the age group of under 35-year-olds there are approximately 50 cases of breast

cancer annually in Finland.

This thesis is carried out as a literature review. This thesis addresses the hormonal

treatment of local and advanced hormone-sensitive breast cancer and especially the

treatment and management of adverse effects caused by hormone therapy. Hormonal

treatment of breast cancer includes aromatase inhibitors and antiestrogens. Adverse

effects of hormonal treatment are abundant and some even have a diminishing effect on

the quality of life. Proper management of the adverse effects increases compliance of the

patients and therefore reduces the risk of recurrence of the disease.

4

SISÄLTÖ

1 JOHDANTO

2 KIRJALLISUUSKATSAUS

2.1 Hormonipositiivinen rintasyöpä

2.1.1 Ovariosuppressio

2.1.1.1 Kirurginen munasarjojen poisto

2.1.1.2 Munasarjojen sädehoito

2.1.1.3 Lääkkeellinen munasarjasuppressio

2.1.1.4 Kemoterapian indusoima munasarja-ablaatio

2.2 Aromataasi-inhibiittorit

2.2.1 Anastrotsoli

2.2.2 Letrotsoli

2.2.3 Eksemestaani

2.3 Antiestrogeenit

2.3.1 Tamoksifeeni

2.3.2 Fulvestrantti

2.4 Haittavaikutukset ja niiden hallinta

2.4.1 Kuumat aallot

2.4.2 Vaikutus lipideihin

2.4.3 Sydänvaikutukset

2.4.4 Aivoverenkiertohäiriöt

2.4.5 Laskimotapahtumat

2.4.6 Seksuaalitoimintojen häiriöt

2.4.7 Muskuloskeletaalioireet

2.4.8 Luukato

2.4.9 Painon muutokset

2.4.10 Kognitio

2.4.11 Mielialaongelmat

2.4.12 Lisääntynyt kohtusyövän riski

2.4.13 Muut sekundaarisyövät

2.4.14 Silmäongelmat

2.4.15 Rasvamaksa

2.5 Hormonaaliseen hoitoon sitoutuminen

3 POHDINTA

LÄHTEET

LIITTEET

1. Lääkärin raportoimat hormonaaliseen hoitoon liittyvät haittavaikutukset

kliinisissä tutkimuksissa

2. Ennalta määritetyt hoidon haittavaikutukset hoidon aikana tai 14 päivän sisällä

hoidon lopettamisesta

5

1 JOHDANTO

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä niin Suomessa kuin maailmallakin. Noin joka

yhdeksäs nainen Suomessa sairastuu rintasyöpään ja noin 25 % kaikista naisten syövistä

on rintasyöpiä. Syöpärekisterin mukaan vuosittain todetaan noin 5000 uutta

rintasyöpätapausta. Rintasyövän ilmaantuvuus on jatkuvasti noussut. Syitä rintasyöpään

sairastumiseen ei vielä kaikilta osin tunneta, mutta estrogeeniaineenvaihdunnalla on

merkittävä osuus. Miehilläkin esiintyy rintasyöpää; noin 20 miestä sairastuu vuosittain

Suomessa rintasyöpään. Rintasyöpä alkaa yleistyä 45. ikävuoden jälkeen ja keski-ikä

toteamishetkellä on noin 60 vuotta. Alle 35-vuotiailla rintasyöpää todetaan Suomessa

noin 50 tapausta vuodessa.

Vaikka rintasyövän ennuste on huomattavasti viime vuosikymmeninä parantunut,

rintasyöpään kuolee edelleen vuosittain Suomessa noin 800 naista. Aggressiiviset

rintasyövät, kuten HER2-positiivinen ja kolmoisnegatiivinen rintasyöpä uusiutuvat

yleensä n. 2-5 vuoden kuluttua diagnoosista, kun taas hormonipositiivinen rintasyöpä

uusiutuu yleensä noin 5-15 seurantavuoden kuluttua. Rintasyövän diagnoosihetkellä

etäpesäkkeitä todetaan noin 5 %:lla potilaista. Aiemmin hoidettu varhaisvaiheen

rintasyöpä uusiutuu myöhemmin etäpesäkkeisenä tautina noin 15-20 %:lla.

Tavallisimpia etäpesäkkeiden paikkoja ovat luusto (40 %), keuhkot (20 %), maksa (25 %)

sekä imusolmukkeet ja iho (15 %).

Kaikista rintasyövistä 75 % on hormonireseptoripositiivisia.

Hormonireseptoripositiivisessa rintasyövässä estrogeeni- (ER) ja/tai

progesteronireseptori (PR) ovat positiivisia. Estrogeenireseptorin ekspressio on

prediktiivinen tekijä eli ennustaa potilaan hyötymistä hormonaalisista hoidoista. Mikäli

kasvain on hormonireseptoripositiivinen, hormonaalinen liitännäishoito kuuluu aina

lääkehoitoon. Hoitoa on harkittava jo 1 %:n estrogeenireseptoripitoisuuksilla.

Rintasyövän lääkehoitona käytettävät hormonaaliset hoidot voivat aiheuttaa hankalia

haittavaikutuksia, kuten vaihdevuosivaivoja, luusto- ja nivelkipuja, seksuaalitoiminnan

häiriöitä, mielialan vaihteluita, maksa-arvojen nousua, painon muutoksia, päänsärkyä,

pahoinvointia, ripulia ja ummetusta. Tavallisimpia hormonaalisten hoitojen

6

haittavaikutuksia ovat tamoksifeenilla kohtusyövän sekä laskimotukoksen riskin

lisääntyminen, verenvuoto emättimestä, hikoilu, nesteretentio, pahoinvointi, ihottuma,

kuumat aallot ja emätinerite. Aromataasi-inhibiittorien tyypillisimpiä haittavaikutuksia

taas ovat nivelkivut, osteoporoosi, luunmurtumat, päänsärky, kuumat aallot,

pahoinvointi, ihottuma, voimattomuus, leukopenia, masennus, unettomuus, vatsakipu,

maksa-arvojen kohoaminen, lisääntynyt hikoilu, hyperkolesterolemia ja väsymys.

7

2 KIRJALLISUUSKATSAUS

2.1 HORMONIPOSITIIVINEN RINTASYÖPÄ

Hormonireseptoripositiivisia kaikista rintasyövistä on 75 %.

Hormonireseptoripositiivisessa rintasyövässä estrogeeni- (ER) ja/tai

progesteronireseptori (PR) ovat positiivisia (Pritchard K, 2018).

Estrogeenireseptorin ekspressio on sekä prediktiivinen että prognostinen tekijä eli se

ennustaa potilaan hyötymistä hormonaalisista hoidoista ja vaikuttaa myönteisesti

sairauden ennusteeseen. Potilailla, joilla myös progesteronireseptori on positiivinen, on

paremmat tulokset hoidettaessa hormonaalisilla hoidoilla. PR-status on kuitenkin

vahvasti ER-riippuvainen, eikä pelkällä PR-statuksella ole ennusteellista arvoa varsinkin,

jos ER-status tunnetaan. Kuitenkin erään tutkimuksen mukaan ER-positiivinen, mutta

PR-negatiivinen tauti vaikuttiolevan aggressiivisempi alatyyppi hormonipositiivisesta

rintasyövästä (Thakkar JP, 2011; Hammond M, 2016).

Mikäli kasvain on hormonireseptoripositiivinen, hormonaalinen liitännäishoito kuuluu

yleensä lääkehoitoon. Hoitoa on harkittava jo 1 %:n estrogeenireseptoripitoisuuksilla.

Hormonaalinen liitännäishoito aloitetaan sytostaattihoidon jälkeen, sädehoidon

yhteydessä (Suomen rintasyöpäryhmä, 2015).

Hormonaalisen lääkkeen valinta riippuu potilaan menopausaalisesta statuksesta.

Premenopausaalisilla naisilla hormonihoito valitaan sen mukaan, onko kyseessä korkean

vai matalan riskin potilas. Korkean riskin potilaille (T3 tuumori tai N2-3

kainalopositiivisuus (Suomen rintasyöpäryhmä, 2015)) suositellaan

munasarjasuppressiota yhdistettynä eksemestaaniin. Matalan riskin potilaille

suositellaan tamoksifeenia monoterapiana ainakin viiden vuoden ajaksi. ASCO:n

mukaan 10 vuoden hoitoa tulisi tarjota kaikille (Burstein HJ, 2016; Pritchard K, 2018).

Postmenopausaalisille hormonipositiivista rintasyöpää sairastaville suositellaan

ensisijaisesti aromataasi-inhibiittoria tamoksifeenin sijaan. Vaikka aromataasi-

inhibiittorit on yhdistetty tamoksifeenia parempiin tuloksiin, molemmat vähentävät

8

rintasyövän uusiutumista ja uuden primaaririntasyövän esiintymistä. Tamoksifeeni on

usein haittavaikutuksiltaan siedetympi, joten joskus voi olla aiheellista siirtyä aromataasi-

inhibiittorista tamoksifeeniin haittavaikutusten vuoksi. Kaikille postmenopausaalisille

hormonipositiivista rintasyöpä sairastaville naisille tulisi tarjota hoitoa iästä huolimatta

(Pritchard K, 2018).

Erityisesti pidennettyä hormonaalista hoitoa tulisi harkita potilaille, joilla on kookas

kasvain ja imusolmukepositiivinen tauti, mikäli kontraindikaatioita ei ole (kuten

tromboosi tamoksifeenin yhteydessä tai osteoporoosi aromataasi-inhibiittoreita

käyttävillä). Potilaskohtaisesti tulisi punnita pidennetyn hoidon hyödyt ja haitat,

erityisesti oireiset sivuvaikutukset ja elämää uhkaavat tai muuttavat haittatapahtumat,

kuten tromboosi ja endometriumsyöpä tamoksifeenilla, murtumat ja

kardiovaskulaarisairaudet aromataasi-inhibiittoreilla (Pritchard K, 2018).

Levinneessä hormonireseptoripositiivisessa rintasyövässä käytetään ensisijaisesti

hormonaalista hoitoa, mikäli tauti ei ole edennyt nopeasti eivätkä etäpesäkkeet uhkaa

välittömästi henkeä. Hormonaalista hoitoa voidaan jatkaa levinneen taudin hoitona niin

kauan kuin hoitovaste säilyy (Suomen rintasyöpäryhmä, 2015).

Levinneen taudin ensimmäisen linjan hoitona postmenopausaalisilla naisilla käytetään

aromataasi-inhibiittoria: anastrotsolia tai letrotsolia. Toisen tai kolmannen linjan

hoitovaihtoehtoja levinneessä hormonipositiivisessa rintasyövässä ovat ensilinjan

hoidosta riippuen aromataasi-inhibiittorit (letrotsoli ja anastrotsoli), antiestrogeenit

(tamoksifeeni ja toremifeeni), aromataasi-inhibiittori eksemestaani, puhdas

antiestrogeeni fulvestrantti tai progestiini medroksiprogesteroniasetaatti. Hormonaalisen

hoidon ja solunsalpaajan samanaikaista käyttöä ei suositella lisääntyneiden

haittavaikutusten vuoksi. Nämä hoidot eivät kuitenkaan sulje toisiaan pois. Potilas voi

esim. saada ensin hormonaalista hoitoa, taudin edetessä solunsalpaajahoitoa ja sen jälkeen

jälleen hormonaalista hoitoa. Ensilinjan hormonihoidon teho säilyy keskimäärin 10-12

kuukautta. Hormonaalista hoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin hoitovaste säilyy

(Mattson ja Huovinen, 2015).

9

2.1.1 OVARIOSUPPRESSIO

Premenopausaalisilla naisilla munasarjojen toiminta voidaan pysyvästi suppressoida

kirurgialla (munasarjojen poisto) tai lantion sädehoidolla (munasarjojen ablaatio).

Pysyvä suppressio tulee kyseeseen ensisijaisesti levinneessä rintasyövässä. Väliaikainen

amenorrea voidaan myös järjestää lääkkeellisin keinoin esim. GnRH-agonistilla

(Pritchard K, 2018).

2.1.1.1 Kirurginen munasarjojen poisto

Kirurginen ablaatio alentaa estrogeenipitoisuuksia postmenopausaaliselle tasolle

välittömästi ja tehokkaasti. Lopputulos on pysyvä. Kirurgisen poiston haittoja ovat

toimenpiteeseen itseensä liittyvät riskit kuten yleisanestesian aiheuttamat haitat, infektiot

ym. Lisäksi toimenpiteen peruuttamattomuutta voidaan pitää haittana myöhempi

lastensaantitoive huomioiden. Postmenopausaalinen estrogeenitaso altistaa myös

osteoporoosille sekä lisää ennenaikaista ikääntymistä (Buzdar A ja Jones K, 2007; Baeza

I, 2010).

2.1.1.2 Munasarjojen sädehoito

Sädehoidon aiheuttama munasarja-ablaatio on annos- ja ikäriippuvainen. Sädehoidolla

voidaan saada aikaan hidas vaste estrogeenipitoisuuksien laskuun. Ablaatio voi myös

olla epätäydellinen tai palautuva (NCCN, v.2.2006). Alle 35-vuotiailla naisilla on

raportoitu jopa 35 %:n epäonnistumisaste sädehoidon aiheuttamassa munasarja-

ablaatiossa (Leung SF, 1991). Toisen tutkimuksen mukaan 13 %:lle sädehoidon saaneista

munasarjojen toiminta palautui. Tyypillisiä haittavaikutuksia ovat ripuli, vatsakrampit ja

tihentynyt virtsaamistarve (NCCN, v.2.2006).

2.1.1.3 Lääkkeellinen munasarjasuppressio

LHRH-agonistit tarjoavat lääkkeellisen munasarjasuppression vaihtoehdon. Tässä

indikaatiossa käytettäviä LHRH-agonisteja ovat gosereliini (Zoladex) ja leuproreliini

10

(Procren depot). Nämä annostellaan ihon alle yleensääö 1 tai 3 kk välein. LHRH-

agonisteilla voidaan saada aikaan luotettava ja palautettavissa oleva munasarjasuppressio.

Näin pyritään rajoittamaan epätoivottuja pitkäaikaishaittavaikutuksia kuten

osteoporoosia. Tyypillisiä LHRH-agonistien haittavaikutuksia ovat injektioon liittyvät

pistokohdan reaktiot, vaihdevuosioireet, kuumat aallot ja lihaskivut (Dees EC, 2001;

Buzdar A ja Jones K 2007).

2.1.1.4 Kemoterapian indusoima munasarja-ablaatio

Kemoterapia voi aiheuttaa väliaikaista tai pysyvää munasarjojen dysfunktiota.

Kemoterapian aiheuttama amenorrea on alkyloivien aineiden hyvin tunnettu

sivuvaikutus. Arviolta 68 %:lle CMF-hoitoa (syklofosfamidi, metotreksaatti ja

fluorourasiili) saaneista potilaista aiheutuu kemoterapian indusoima amenorrea.

Tutkimuksen mukaan alle 40-vuotiaista 40 %:lle ja yli 40-vuotiaista jopa yli 90 %:lle

aiheutui pysyvä amenorrea (Prowell TM, 2004; Buzdar A, Jones K 2007).

2.2 AROMATAASI-INHIBIITTORIT

Estrogeenien synteesi on täysin riippuvainen aromataasista (Koulu M ja Perheentupa A,

2012). Aromataasi on entsyymi, joka muuttaa perifeeriset lisämunuaisen androgeenit

estroniksi ja estradioliksi. Aromataasi-inhibiittorit suppressoivat veren

estrogeenipitoisuutta inhiboimalla tai inaktivoimalla aromataasia (Duodecim,

lääketietokanta; Femar). Premenopausaalisilla naisilla aromataasiaktiivisuutta esiintyy

pääosin munasarjoissa, kun taas postmenopausaalisilla naisilla merkittävä osuus

aromataasiaktiivisuudesta on rasvakudoksessa (Koulu M ja Perheentupa A, 2012).

Postmenopausaalisilla naisilla estrogeenia muodostuu lähinnä aromataasientsyymin

välityksellä. Inhiboimalla aromataasia voidaan saavuttaa estrogeenisynteesin suppressio

ääreiskudoksessa ja syöpäkudoksessa (Duodecim, lääketietokanta; Femar).

Tiedetään, että estrogeenit ovat vahvasti mukana ihmisen rintakudoksen karsinooman

kasvussa ja että suuri osa rinnan karsinoomista ekspressoi estrogeenireseptoria.

11

Tutkimuksissa on osoitettu, että estrogeenejä tuotetaan paikallisesti rinnan

karsinoomakudoksessa. Aromataasin ajatellaan olevan avainentsyymi tuumorin

sisäisessä estrogeenin tuotannossa (Lamonte J, 2009).

Aromataasi-inhibiittoreita ovat anastrotsoli, letrotsoli ja eksemestaani. Annostukset

näille ovat anastrotsoli 1 mg päivässä, letrotsoli 2.5 mg päivässä ja eksemestaasi 25 mg

päivässä (Duodecim, lääketietokanta). Aromataasi-inhibiittoreiden on toistuvasti

osoitettu parantavan hormonipositiivista rintasyöpää sairastavien postmenopausaalisten

potilaiden ennustetta verrattuna tamoksifeeniin (Pritchard K, 2018). Lancetissa 2015

julkaistussa tutkimuksessa vertailtiin viiden vuoden aromataasi-inhibiittoreiden käyttöä

viiden vuoden tamoksifeenin käyttöön. Rintasyövän uusiutuminen väheni merkittävästi

enemmän aromataasi-inhibiittoriryhmässä ensimmäisen vuoden aikana (RR 0.64, 95 %

CI 0.52-0.78) sekä 2-4 vuotta lääkityksen aloittamisesta (RR 0.80, 0.68-0.93), tämän

jälkeen erot taudin uusiutumisessa tasoittuivat aromataasi-inhibiittori- ja

tamoksifeeniryhmien välillä. Kuolleisuus rintasyöpään oli kymmenen vuoden aikana

matalampi aromataasi-inhibiittoriryhmässä verrattuna tamoksifeeniryhmään (12.1 % vs

14.2 %; RR 0.85, 0.75-0.96; 2p=0.009) (EBCTCG, 2015).

Eri aromataasi-inhibiittoreiden välillä ei ole todettu eroja kliinisissä tuloksissa tai

siedettävyydessä. Yksittäisten ihmisten kohdalla kuitenkin jokin aromataasi-inhibiittori

saattaa olla toista siedetympi (Pritchard K, 2018). FATA-GIM3-tutkimuksessa (n>1800)

potilaat saivat randomoidusti anastrotsolia (1 mg päivässä), eksemestaania (25 mg) tai

letrotsolia (2.5 mg) viiden vuoden ajan. Viiden vuoden tautivapaa eloonjääminen (DFS)

oli anastrotsolilla 90 % (95 % CI 87.9-91.7), eksemestaanilla 88 % (95 % CI 85.8-89.9)

ja letrotsolilla 89 % (95 % CI 87.3-91.9). Suolistoon liittyvät haittavaikutukset olivat

yleisempiä eksemestaanilla kuin letrotsolilla ja hyperkolesterolemiaa esiintyi useammin

anastrotsolilla ja letrotsolilla kuin eksemestaanilla. Muiden haittavaikutusten välillä ei

ollut eroa. Hoidon keskeytti haittavaikutusten vuoksi noin 7 % potilaista jokaisessa

tutkimusryhmässä (De Placido S, 2018).

Vaikka aromataasi-inhibiittorit ovat yleisesti hyvin siedettyjä, sivuvaikutukset rajoittavat

hoitoon sitoutumista (Kidwell KM, 2014). Aromataasi-inhibiittoreita ei ole yhdistetty

vakaviin haittavaikutuksiin (Jenkins V, 2008; ATAC Trialist´ Group, 2006). Useimmin

raportoituja haittavaikutuksia ovat muskulosteletaalioireet (mukaan lukien artralgia ja

12

myalgia) (Burstein HJ, 2010). Artralgian esiintyvyys aromataasi-inhibiittoreita

käyttävillä on tutkimuksissa ollut 20-70 % (Beckwée D, 2017). Muita yleisiä välittömiä

sivuvaikutuksia ovat mielialan vaihtelut, väsymys, pahoinvointi, ripuli, selkäkipu,

päänsärky, emättimen kuivuus, hengenahdistus, kuumat aallot sekä läpivuoto (Baum M,

2003; ATAC Trialist’ Group, 2006; Sestak I, 2008). Muita raportoituja haittavaikutuksia

ovat kognitiiviset ongelmat, joista esim. väsyminen, unohtelu ja huono unihygienia

ennustavat lääkkeen käytön lopettamista vuoden kuluessa (Kidwell KM, 2014). Lisäksi

haittavaikutuksiin kuuluvat seksuaalitoiminnan häiriöt, kuten vähentynyt seksuaalinen

kiinnostus, lisääntynyt emättimen kuivuus, yhdyntäkipu, orgasmihäiriöt ja yleinen

tyytymättömyys seksielämään (Baumgart J, 2013). Aromataasi-inhibiittoreiden

pitkäaikaishaittoihin kuuluu myös osteoporoosin, osteopenian ja luunmurtumien

lisääntynyt riski (ATAC Trialist’ Group, 2006; Sestak I, 2008).

Aromataasi-inhibiittorit saattavat reaktivoida munasarjojen toimintaa, erityisesti

kemoterapian indusoimassa amenorreassa (Guerrero A, 2013; Henry NL, 2013; Krekow

LK, 2016). Munasarjojen toiminnan reaktivaation vuoksi aromataasi-inhibiittoria ei tule

käyttää monoterapiana naisilla, jotka olivat diagnoosihetkellä premenopausaalisia ja

joille amenorrea aiheutettiin kemoterapialla (Pritchard K, 2017).

Tamoksifeeniin verrattuna aromataasi-inhibiittorit liitetään korkeampaan

osteoporoosiriskiin, murtumiin, kardiovaskulaarisairauksiin ja hyperkolesterolemiaan

(Amir E, 2011; EBCTCG, 2015; Khosrow-Khavar F, 2017; Hamood R, 2018).

Aromataasi-inhibiittorit vähentävät riskiä tromboembolisiin tapahtumiin ja

aivoverenkiertohäiriöihin tamoksifeeniin verrattuna. Kardiovaskulaaritapahtumien

määrä on samalla tasolla kuin samanikäisten ei-rintasyöpää sairastavilla. Aromataasi-

inhibiittorit on myös yhdistetty tamoksifeenia matalampaan endometriumsyöpien

ilmaantuvuuteen sekä vähäisempään poikkeavaan vaginaeritteeseen. Kuumien aaltojen

esiintyvyys on myös matalampi anastrotsolilla ja letrotsolilla verrattuna tamoksifeeniin.

Sen sijaan eksemestaanilla esiintyvyys saattaa olla suurempi. Pitkäaikaisessa käytössä

luuntiheyden seuranta on aiheellista (Lamonte J, 2009).

Anastrotsolilla tai letrotsolilla ei ole androgeenisia tai estrogeenisia vaikutuksia kuten

painon nousu, akne tai lisääntynyt karvankasvu (Lamonte J, 2009). Eksemestaanilla on

13

heikko androgeeninen ominaisuus ja sen käyttöön suurilla annoksilla voi liittyä steroidien

kaltaisia sivuvaikutuksia kuten painonnousu ja akne (Michaud L, 1999; Geisler J, 2000).

Pidennettyä hormonaalista hoitoa tutkittiin postmenopausaalisilla naisilla, jotka olivat

ensin saaneet viiden vuoden tamoksifeenihoidon ja tämän jälkeen hoitoa jatkettiin viiden

vuoden letrotsolilla tai lumelääkkeellä. Letrotsoli yhdistettiin parempaan tautivapaaseen

eloonjäämiseen (DFS) verrattuna lumelääkkeeseen (HR 0.52, 95 % CI 0.45-0.61) sekä

parempaan kokonaiseloonjäämiseen (OS) (HR 0.61, 95 % CI 0.52-0.71) (Goss PE, 2003;

Goss PE, 2005; Jin H, 2012).

MA17R-tutkimuksessa minkä tahansa pituisen ensilinjan tamoksifeenihoidon jälkeen

aloitettu viiden vuoden pituinen letrotsolihoito paransi tautivapaata eloonjäämistä (DFS)

(95 % [95 % CI 93-96 %] vs 91 % [95 % CI 89-93 %]), mutta ei kokonaiseloonjäämistä

(OS) lumelääkkeeseen verrattuna. Kontralateraalisten rintasyöpien vuosittainen

ilmaantuminen pieneni letrotsoliryhmässä (0.21 vs 0.49 %; HR 0.42, 95 % CI 0.22-0.81).

Luustovaikutukset olivat yleisempiä letrotsoliryhmässä (luustokipu 18 vs 14 %;

murtumat 14 vs 9 %; uudet osteoporoosit 11 vs 6 %). Koetussa elämänlaadussa ei ollut

eroa ryhmien välillä (Goss PE, 2016).

Kuitenkaan tulokset NSABP-B42-, DATA- ja IDEAL-tutkimuksista eivät ole

vahvistaneet MA17R-tutkimuksessa nähtyä uusimisvapaata eloonjäämistä (RFS)

(Mamounas EP, 2016; Tjan-Heijnen VCG, 2017; Blok EJ, 2018). Yksikään tutkimus ei

ole osoittanut kokonaiseloonjäämisen (OS) parantuvan pidennetyllä aromataasi-

inhibiittorihoidolla (Pritchard K, 2018). Tutkimusten mukaan osteoporoottisten

murtumien sekä kardiovaskulaaritapahtumien määrä lisääntyy pidennetyllä aromataasi-

inhibiittorihoidolla verrattuna lyhyempään hoitoon (Goldvaser H, 2018).

14

2.2.1 ANASTROTSOLI (Anazol®, Arimidex®, Anastrozole®)

Anastrotsoli on erittäin selektiivinen ei-steroidaalinen aromataasi-inhibiittori. 1 mg:n

päiväannoksella saatiin mitattua yli 80 %:n estradiolipitoisuuden pieneneminen

(Duodecim, Lääketietokanta, Arimidex).

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat kuumat aallot (12-36 %), vasodilataatio

(25-36 %), edeema (7-11 %), mielialan vaihtelut (19 %), väsymys (19 %), päänsärky (9-

18 %), masennus (2-13 %), suolisto-oireet (29-34 %), hypertensio (2-13 %), pahoinvointi

(11-20 %), ihottuma (6-11 %), artralgia (2-15 %), selkäkipu (10-12 %), luustokipu (6-

12 %), osteoporoosi (11 %), artriitti (17 %), voimattomuus (13-19 %), faryngiitti (6-

14 %), hengenahdistus (8-11 %) ja lisääntynyt yskä (7-11 %). Muita raportoituja

haittavaikutuksia ovat mm. laskimotukokset (2-4 %), sydäninfarkti (1 %), unettomuus (2-

10 %), huimaus (5-8 %), rannekanavaoireyhtymä (3 %), hyperkolesterolemia (9 %),

painonnousu (2-9 %), ummetus (2-8 %), emättimen kuivuus (1-5 %), poikkeava

emätinerite (4 %), luunmurtumat (1-10 %) ja myalgia (2-6 %) (Anastrozole: Drug

information).

Anatrotsolin käyttäjillä suositellaan seurattavaksi kokonaiskolesterolia sekä luuntiheyttä

(Anastrozole: Drug information).

2.2.2 EKSEMESTAANI (Aromasin®, Exemestan®, Xemestan®)

Eksemestaani on irreversiibeli steroidaalinen aromaataasi-inhibiittori. Seerumin

estrogeenipitoisuutta pienentää jo 5 mg:n annos. Maksimaalinen suppressio (yli 90 %)

saavutetaan päiväannoksella 10-25 mg. 25 mg:n päiväannoksella koko elimistön

aromatisaatio väheni 98 % (Duodecim, lääketietokanta, Aromasin).

Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset ovat kuumat aallot (13-33 %), artralgia (15-

29 %), väsymys (8-22 %), hypertensio (5-15 %), unettomuus (11-14 %), päänsärky (7-

13 %), masennus (6-13 %), pahoinvointi (9-18 %), vatsakivut (6-11 %), ripuli (4-11 %),

lisääntynyt hikoilu (4-18 %) ja alopecia (15 %). Muita raportoituja haittavaikutuksia ovat

15

mm. huimaus (8-10 %), hengenahdistus (10 %), ahdistuneisuus (4-10 %), liikahikoilu (4-

18 %), dermatiitti (8 %), painonnousu (8 %), iskeemiset sydänsairaudet (2 %), edeema

(6-7 %), rannekanavaoireyhtymä (2 %), dermatiitti (8 %), selkäkipu (9%), myalgia (6 %),

voimattomuus (6 %), osteoporoosi (5 %), patologiset murtumat (4 %) ja yskä (6 %)

(Exemestane: Drug information).

Eksemestaanin käyttäjillä tulisi seurata luuntiheyttä sekä 25-hydroksi-D-vitamiinin

pitoisuuksia (Exemestane: Drug information).

2.2.3 LETROTSOLI (Femar®, Letrolan®, Letrozol®, Letrozole®)

Letrotsoli on ei-steroidaalinen aromataasi-inhibiittori. Se estää aromataasientsyymiä

sitoutumalla kompetitiivisesti aromataasi-sytokromi P450:n hemiin. Letrotsolia

käyttäneillä potilailla haittavaikutuksia esiintyy noin kolmasosalla levinnyttä tautia

sairastavista ja noin 80 %:lla liitännäishoidettavista. Pääosin haittavaikutukset ilmenevät

ensimmäisten hoitoviikkojen aikana (Duodecim, lääketietokanta, Femar).

Letrotsoli aiheuttaa jo terapeuttisella annoksella kortisoli- ja aldosteronitason muutoksia

(Zilembo N, 1995).

Yleisimmät raportoidut haittavaikutukset ovat punastuminen (50 %), edeema (7-18 %),

päänsärky (4-20 %), huimaus (3-14 %), väsymys (10-13 %), voimakas hikoilu (24 %),

yöhikoilu (15 %), hyperkolesterolemia (3-52 %), kuumat aallot (6-34 %), painonnousu

(2-13 %), pahoinvointi (9-17 %), ummetus (2-11 %), voimattomuus (4-34 %), artralgia

(8-25 %), artriitti (7-25 %), luukipu (5-22 %), muskuloskeletaalikipu (21 %), selkäkipu

(5-18 %), luunmurtumat (10-15 %), osteoporoosi (5-15 %), hengenahdistus (6-18 %) ja

yskä (6-13 %). Muita raportoituja haittavaikutuksia ovat mm. unettomuus (6-7 %),

masennus (<5 %), painonlasku (6-7 %), ripuli (5-8 %), aivoverenkiertohäiriöt (2-3 %),

iskeeminen sydänsairaus (≤2 %), sydäninfarkti (1-2 %) ja emättimen kuivuus (5 %)

(Letrozole: Drug information).

16

Letrotsolin käyttäjillä tulisi seurata maksa- ja kolesteroliarvoja sekä luuntiheyttä

(Letrozole: Drug information).

2.3 SELEKTIIVISET ESTROGEENIRESEPTORIEN

MUUNTELIJAT (SERM)

Selektiiviset estrogeenireseptorien muuntelijat ovat ryhmä yhdisteitä, joiden aiheuttama

vaste (agonismi/antagonismi) riippuu kohdekudoksesta ja hormonaalisesta ympäristöstä.

Yhdisteiden vaikutusprofiili määräytyy estrogeenireseptoreihin sitoutumisesta sekä

ligandi-reseptorikompleksin konformaatiosta. SERM-yhdisteen vaikutusta kutsutaan

antiestrogeeniseksi, kun sen vaikutus kudoksessa on estrogeenin vaikutusta estävä.

Tamoksifeeni, toremifeeni ja fulvestrantti ovat estrogeenipositiivisen rintasyövän

hoidossa käyettäviä SERM-yhdisteitä (Koulu M ja Perheentupa A, 2012).

2.3.1 TAMOKSIFEENI (Tamofen®, Tadex®)

Tamoksifeeni on oraalinen antiestrogeeni, jota käytettiin ensimmäisen kerran 1970-

luvulla levinneen rintasyövän hoidossa. Tämän jälkeen tamoksifeenista on tullut

standardiadjuvanttihoito varhaisen rintasyövän hoidossa (Lamonte J, 2009).

Tamoksifeeni kuuluu selektiivisiin estrogeenireseptorin modulaattoreihin (SERM). Se

inhiboi rintasyöpäsolun kasvua toimimalla kilpailevana antagonistina

estrogeenireseptorille. Tamoksifeeni on ei-steroidaalinen estrogeenin sitoutumista estävä

lääkeaine, jolla on erilaisia estrogeenin antagonistin ja agonistin kaltaisia farmakologisia

vaikutuksia kudoksissa. Rintasyövän yhteydessä tamoksifeeni vaikuttaa pääasiassa

antiestrogeenisesti. Tamoksifeenin annos on 20 mg päivässä. Tamoksifeeni vähentää

merkittävästi rintasyövän uusiutumista ja siihen kuolleisuutta 15 vuoden aikana

(Duodecim, lääketietokanta, Tadex).

17

Eräässä meta-analyysissä vertailtiin viiden vuoden tamoksifeenihoitoa ei-hormonaaliseen

hoitoon pre- ja postmenopausaalisilla rintasyöpäpotilailla. Potilaita seurattiin

keskimäärin 13 vuoden ajan. Rintasyövän uusiutumisriski 15 vuoden aikana pieneni

merkittävästi tamoksifeeniryhmässä (RR 0.61, 95 % Cl 0.64-0.75). Lisäksi

rintasyöpäkuolleisuus 15 vuoden aikana väheni merkittävästi tamoksifeeniryhmässä (RR

0.70, 95 % CI 0.64-0.75) (EBCTCG, 2011).

ATLAS-tutkimuksessa lähes 7000 pre- ja postmenopausaalista naista satunnaistettiin

joko viiden tai kymmenen vuoden tamoksifeenihoitoryhmään. Pidempi hoito yhdistettiin

pienentyneeseen uusimisriskiin (18 % vs 20.8 %, RR 0.84, 95 % CI 0.76-0.94) sekä

rintasyöpäkuolleisuuteen (9.7 % vs 11.5 %) (Davies C, 2013).

Myös aTTom-tutkimus demonstroi rintasyövän uusiutumisriskin laskevan ja

rintasyöpäkuolleisuuden pienenevän (392 vs 443 kuolemaa) 10 vuoden versus 5 vuoden

tamoksifeenihoidolla. Pidennetty tamoksifeenihoito lisäsi endometriumsyöpien ja

keuhkoembolioiden ilmaantuvuutta, mutta pienensi iskeemisten sydänsairauksien määrää

(Davies C, 2013; Gray RG, 2013).

Eräässä tutkimuksessa 66 % tamoksifeenilla hoidetuista koki sivuvaikutuksia, kun taas

58 % lumelääkkeellä hoidetuista koki sivuvaikutuksia (Fisher B, 1996).

Pitkäaikaiskäyttöön (5 vuoden käyttö) liittyviin sivuvaikutuksiin kuuluvat

laskimotroboemboliset tapahtumat, poikkeavat emätinvuodot, iskeemiset

aivotapahtumat, kohdun limakalvon ja runko-osan syövät (Lamonte J, 2009). Vakavat,

mahdollisesti henkeä uhkaavat tapahtumat kuten tromboosit, esiintyvät tyypillisimmin yli

60-vuotiailla potilailla. Endometriumin syövän todennäköisyys on 2-7 kertaa suurempi

verrattuna hoitamattomiin naisiin (Fisher B, 1994).

Yleisin tamoksifeenin sivuvaikutus on kuumat aallot, joita esiintyy 10-20 %:lla (Buckley

M; Goa K. 1989). Pahoinvointia ja oksentelua on raportoitu 10-20 %:lla. Nesteretentiota

ja painonnousua on 2-16 %:lla tamoksifeenin käyttäjistä (Lamonte J, 2009).

Sekundaarisia endometriaalisia tuumoreita taas esiintyy 0.17-1.7 %:lla (DeGregorio M,

1999).

18

Muita sivuvaikutuksia ovat rasvamaksa (Hong N, 2017), poikkeava vaginaerite,

seksuaalitoimintojen häiriöt, epäsäännölliset kuukautiset sekä kohonnut diabeteksen riski

(Hamood R, 2018).

Suurin osa tamoksifeenin sivuvaikutuksista johtuu antiestrogeenisista vaikutuksista,

mutta lääkkeellä tunnetaan myös estrogeenisia sivuvaikutuksia (Lamonte J, 2009).

Kohdun limakalvoon ja verisuoniin tamoksifeenilla on lievä agonistinen vaikutus (Koulu

M ja Perheentupa A, 2012). Lisäksi estrogeenin kaltaisia vaikutuksia on luuhun ja veren

rasva-arvoihin (Duodecim, lääketietokanta, Tamofen). Kliinisissä tutkimuksissa

tamoksifeeni on ollut pääosin hyvin siedetty; 3-4 % potilaista on lopettanut lääkityksen

akuuttien haittavaikutusten vuoksi (Heel R, 1978). Kaiken kaikkiaan

hormoniriippuvaisten sivuvaikutusten esiintyminen on huomattavasti matalampi

postmenopausaalisilla naisilla (Lamonte J, 2009). Premenopausaalisilla naisilla

tamoksifeeni saattaa aiheuttaa menopaussin kaltaisia oireita (DeGregorio M, 1999).

Tamoksifeeni metaboloituu useaksi metaboliitiksi CYP3A4- ja CYP2D6-entsyymien

avulla. Endoksifeenin on ajateltu olevan tamoksifeenin metaboliiteista se, joka on

vastuussa tamoksifeenin kliinisistä vaikutuksista (Mürdter TE, 2011). Tamoksifeenin

kliinisen vasteen vaihtelu saattaa liittyä CYP2D6:n polymorfiaan; hitailla metaboloijilla

lääkevaste saattaa olla alentunut toimimattomien CYP2D6-alleelien suhteen

homotsygooteilla potilailla. CYP2D6-entsyymin puuttuessa, endoksifeenipitoisuudet

ovat noin 75 % matalammat kuin normaalilla CYP2D6-entsyymilla. Farmakokineettinen

yhteisvaikutus CYP2D6-estäjien kanssa alentaa kirjallisuuden mukaan endoksifeenin

plasmapitoisuutta 65-75 % (Duodecim, lääketietokanta, Tadex). Geneettiset variaatiot

CYP2D6- ja CYP3A4-entsyymeissä eivät kuitenkaan ennusta kuumien aaltojen

vaikeusastetta tamoksifeenipotilailla (Jansen LE, 2018).

CYP2D6:n fenotyypit ennustavat vain osittain veren endoksifeenipitoisuuksia (r2=23-

43 %); endoksifeenikonsentraatio itsessään onkin parempi tamoksifeenivasteen ennustaja

(Jin Y, 2005; Dezentje VO, 2011). Potilaat, joilla on matala veren endoksifeenipitoisuus,

saattavat hyötyä 20 mg:n standardipäiväannosta suuremmasta tamoksifeeniannoksesta

(Dezentjé VO, 2015).

19

Tamoksifeenin käyttäjillä suositellaan seuraamaan seuraavia laboratoriarvoja: TVK,

seerumin kalsium, triglyseridit, kolesteroli sekä varfariinihoidossa olevilla myös INR ja

protrombiiniaika (Tamoxifen: Drug information).

2.3.2 FULVESTRANTTI (Faslodex®)

Fulvestrantti on kilpaileva estrogeenireseptorin antagonisti. Se sitoutuu

estrogeenireseptoreihin yhtä voimakkaasti kuin estradioli. Estrogeenien troofiset

vaikutukset salpautuvat täysin ilman estrogeenin kaltaisia agonistivaikutuksia.

Fulvestrantti vähentää estrogeenireseptoriproteiinia estrogeenireseptoripositiivisissa

kasvaimissa. Myös progesteronireseptorien ekspressio vähenee merkittävästi

(Duodecim, lääketietokanta, Faslodex).

Fulvestrantti on tarkoitettu hormonipositiivisen paikallisesti edenneen tai

metastasoituneen rintasyövän hoitoon postmenopausaalisille naisille, jotka eivät ole

aiemmin saaneet hormonaalista hoitoa tai joiden sairaus on uusiutunut liitännäishoitona

annetun antiestrogeenihoidon aikana tai sen jälkeen, tai joiden sairaus on edennyt

antiestrogeenihoidon aikana. Annostelu tapahtuu intramuskulaarisena injektiona 500 mg

kuukauden välein. Lisäksi annetaan 500 mg:n annos kahden viikon kuluttua

aloitusannoksesta (Duodecim, lääketietokanta, Faslodex).

Fulvestrantin yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat pistokohdan reaktiot,

voimattomuus, pahoinvointi ja maksaentsyymien nousu (Duodecim, lääketietokanta).

Fulvestrantin käyttäjillä suositellaan seurattavaksi maksa-arvoja sekä vuoto-oireita

(Fulvestrant: Drug information).

20

2.4 HAITTAVAIKUTUKSET JA NIIDEN HALLINTA

2.4.1 KUUMAT AALLOT

Tamoksifeenia käyttävistä naisista kuumia aaltoja on raportoinut jopa 80 % ja noin 30 %

arvioi oireet vakaviksi (Day R, 2001). Kuumat aallot esiintyvät perimenopaussin aikana

ja niitä esiintyy suhteellisen suurella osalla potilaista, oli sitten kyseessä aromataasi-

inhibiittoreita, tamoksifeenia tai lumelääkettä saava potilas (Coombes RC, 2004; Howell

A, 2005; Thürlimann B, 2005; Jakesz R, 2005; Goss PE, 2005).

Muutokset estrogeenitasoissa saattavat vaikuttaa lämmönsäätelykeskuksen toimintaan

talamuksessa (Mom CH, 2006). Kuumat aallot ovat vasomotorisia oireita, joihin sisältyy

vasodilataatiota ja kehon ytimen lämpötilan laskua. Tästä aiheutuu intensiivinen kuuman

tunne, joka alkaa usein rintakehältä ja leviää kaulaan ja kasvoihin. Kuumien aaltojen

syynä on ajateltu olevan enemmänkin estrogeenipitoisuuden lasku kuin veressä kiertävän

kokonaisestrogeenin määrä (Casper RF, 1985). Niinpä premenopausaaliset naiset ovat

suuremmassa riskissä kuumille aalloille aloitettuaan tamoksifeenin verrattuna peri- ja

postmenopausaalisiin naisiin (Day R, 2001; Biglia N, 2003; Crandall C, 2004; Jin Y,

2008).

Myös aromataasi-inhibiittoreiden käyttö voi aiheuttaa kuumia aaltoja, jotka ovat yleensä

lievempiä ja harvemmin esiintyviä kuin tamoksifeenin aiheuttamat kuumat aallot (Santen

R, 2018).

OIREIDEN HALLINTA

Menopaussissa estrogeenikorvaushoito, progestiinilla tai ilman, on tehokkain hoito

vasomotorisiin oireisiin (Mom CH, 2006). Estrogeenikorvaushoito on kuitenkin vasta-

aiheinen hormonipositiivista rintasyöpää sairastaneilla naisilla, kuten HABIT (Hormonal

replacement therapy After Breast cancer – Is iT Safe?) -trial todisti; uuden rintasyövän

riski kasvoi hormonikorvaushoitoa saaneilla (Holmberg L, 2004). Vaihtoehtoiset

steroidihoidot kuumiin aaltoihin sisältävät progestiinia, kuten

21

medroksiprogesteroniasetaatti ja megestroli, jotka tutkimuksen mukaan olivat yhtä

tehokkaita vähentämään kuumia aaltoja lähes 90 %. Pitkäaikaisdataa progestiinien

turvallisuudesta rintasyövän sairastaneilla naisilla ei ole (Bertelli G, 2002). Myös

androgeeneja on käytetty kuumien aaltojen hillitsemiseen rintasyöpäpotilailla.

Esimerkiksi dehydroepiandrosteroni (DHEA) on endogeeninen proandrogeeni, jota

tuotetaan lisämunuaisessa ja maksassa. Pienen pilottitutkimuksen mukaan DHEA

vähentää rintasyöpäpotilaiden kuumia aaltoja keskimäärin 50 % viiden viikon hoidon

jälkeen (Barton DL, 2006).

Noradrenaliini ja serotoniini ovat ensisijaisia lämmönsäätelyn välittäjäaineita (Mom CH,

2006). Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet) saattavat vähentää

kuumien aaltojen esiintyvyyttä ja oireiden vaikeutta postmenopausaalisilla rintasyövän

sairastaneilla naisilla (Loprinzi CL, 2000; Stearns V, 2000; Loprinzi CL, 2002; Barton

DL, 2003; Stearns V, 2003).

SSRI-lääkkeitä (= selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä) ovat fluoksetiini,

sitalopraami, paroksetiini, sertraliini, fluvoksamiini ja essitalopraami. SNRI-lääkkeitä

(serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjiä) ovat duloksetiini, milnasipraami ja

venlafaksiini (Duodecim, lääketietokanta). SSRI-lääkkeiden haittavaikutuksia ovat kuiva

suu, päänsärky, pahoinvointi, unettomuus. Sitalopraamilla on matala antikolinerginen

aktiivisuus ja tästä syystä se saattaa aiheuttaa vähemmän suun kuivumista ja sedaatiota

kuin muuta SSRI-lääkkeet (Barton DL, 2003).

SSRI-lääkkeet ovat CYP2D6-inhibiittoreita. Vahvat CYP2D6-inhibiittorit saattavat

vaikuttaa haitallisesti tamoksifeenin tehoon vähentämällä tamoksifeenin aktiivisen

metaboliitin, endoksifeenin muodostusta. Vahvoihin CYP2D6-inhibiittoreihin kuuluvat

paroksetiini ja fluoksetiini, kun taas keskinkertaisia inhibiittoreita ovat sertraliini ja

duloksetiini. Tutkimusten mukaan tämä tamoksifeenin tehoa heikentävä vaikutus on

enimmilläänkin hyvin heikko. Tästä huolimatta suositellaan voimakkaiden CYP2D6-

inhibiittoreiden välttämistä tamoksifeenin käytön yhteydessä (Conzen S, 2018).

Erään tutkimuksen (n=9209) mukaan tamoksifeenin ja CYP2D6-inhibiittorin

yhteiskäyttö ei ollut yhteydessä kohonneeseen rintasyövän uusiutumisen

ilmaantuvuuteen (RR 1.07, 95 % 0.88-1.30). CYP2D6-inhibiittorin tyypillä, vahvuudella

22

tai yhteiskäytön kestoajalla ei ollut vaikutusta rintasyövän uusiutumiseen (Azoulay A,

2010).

Lääkkeiden CYP2D6-inhibition voimakkuus ja annostelu (Duodecim, lääketietokanta)

Lääke-

ryhmä

Lääkeaine CYP2D6-

inhibition

voimakkuus

Kauppanimi Tavallinen

aloitusannos muilla

indikaatioilla

SSRI fluoksetiini voimakas Fluoxetin, Seromex,

Seronil

20 mg / vrk

paroksetiini voimakas Optipar, Paroxetin,

Seroxat

20 mg / vrk

sertraliini keskivahva Sertralin, Sertraline,

Zoloft

25 mg /vrk

sitalopraami heikko Citalopram, Sepram 10 mg /vrk

essitalopraami heikko Cipralex,

Escitalopram, Esipral

10 mg /vrk

fluvoksamiini heikko Fluvosol 50 mg /vrk

SNRI duloksetiini keskivahva Cymbalta, Duloxetin,

Loxentia, Yentreve

30 mg /vrk

milnasipraami - Ixel 50 mg x 2 / vrk

venlafaksiini heikko Efexor, Venlafaxin 75 mg / vrk

Muut gabapentiini - Gabapentin, Gabrion,

Neurontin

300 mg / vrk

Tamoksifeenia käyttäville keskivaikeista tai vaikeista kuumista aalloista ympäri

vuorokauden kärsiville potilaille suositellaan SSRI- tai SNRI-lääkkeitä. Venlafaksiinin

käytöstä on eniten kokemusta kuumien aaltojen hoidossa. Myös sitalopraami ja

essitalopraami ovat varteenotettavia vaihtoehtoja. Sitalopraami on usein paremmin

siedetty kuin venlafaksiini (Santen R, 2018).

Myös hermokipulääkkeeksi tarkoitettu gabapentiini on hyvä vaihtoehto kuumien aaltojen

hillitsemiseen rintasyöpäpotilailla (Pandya KJ, 2005). Erityisesti yöllisistä kuumista

aalloista kärsiville potilaille suositellaan hoidoksi gabapentiiniä iltaisin otettuna (Santen

R, 2018).

23

SSRI-lääkkeillä ei ole yhteisvaikutuksia aromataasi-inhibiittoreiden kanssa, joten näitä

voidaan turvallisesti käyttää yhdessä (Santen R, 2018).

Journal on Clinical Oncologyssa julkaistussa satunnaistetussa tutkimuksessa vertailtiin

pregabaliinin vaikutusta vaihdevuosioireisiin. Tutkimukseen osallistui 207 naista, jotka

jaettiin kolmeen yhtä suureen ryhmään. Ensimmäinen ryhmä sai pregabaliinia 75 mg

kahdesti päivässä, toinen ryhmä 150 mg kahdesti päivässä ja kolmas ryhmä sai

lumelääkettä. Kuumien aaltojen esiintymistiheyttä ja oireiden voimakkuutta seurattiin

päiväkirjojen avulla ennen hoidon aloitusta sekä kuuden viikon hoitojakson aikana.

Molemmissa pregabaliinia saaneissa ryhmissä tutkitut kokivat annoksesta riippumatta

vähemmän kuumia aaltoja lumelääkettä saaneeseen ryhmään verrattuna. Pregabaliini voi

aiheuttaa sivuvaikutuksena painonnousua, huimausta, uneliaisuutta,

keskittymisvaikeuksia ja näköhäiriöitä. Pienemmällä annostuksella haittavaikutukset

eivät kuitenkaan poikenneet merkittävästi lumelääkettä saaneiden kokemista oireista

(Loprinzi C, 2010).

Useat randomoidut kliiniset tutimukset osoittavat akupunktion tehokkuuden kuumien

aaltojen hoidossa normaalin menopaussin aikana (Cella D, 2008). Erään randomoidun

tutkimuksen mukaan elektroakupunktio vähensi kuumia aaltoja merkittävästi verrattuna

gabapentiiniin (Mao JJ, 2015).

Journal of Clinical Oncologyssa julkaistussa tutkimuksessa vertailtiin akupunktion ja

venlafaksiinin vaikutuksia kuumiin aaltoihin. 50 rintasyövän hormonaalista hoitoa

saavaa potilasta jaettiin kahteen yhtä suureen ryhmään, joista toinen ryhmä sai 12 viikkoa

akupunktiota ja toinen ryhmä 12 viikkoa venlafaksiinia. Venlafaksiiniannos oli viikon

ajan 37,5 mg 1x1 ja tämän jälkeen 75 mg 1x1. Akupunktiota annettiin ensimmäiset neljä

viikkoa kahdesti viikossa ja tämän jälkeen kerran viikossa. Molemmissa ryhmissä

koettiin kuumien aaltojen sekä masennusoireiden vähentyneen merkittävästi. Kahden

viikon kuluttua hoidon päättymisestä venlafaksiiniryhmässä koettiin kuumien aaltojen

merkittävästi lisääntyneen, kun taas akupunktioryhmässä kuumien aaltojen esiintyminen

pysyi matalalla tasolla. Venlafaksiiniryhmässä koettiin 18 tapauksessa sivuvaikutuksia

(mm. pahoinvointi, suun kuivuminen, huimaus ja ahdistuneisuus) kun taas

akupunktioryhmässä ei koettu lainkaan negatiivisia sivuvaikutuksia. Lisäksi

akupunktiolla koettiin myös seksuaalisen halukkuuden lisääntymistä joillakin naisilla.

24

Suurin osa akupunktioryhmästä raportoi energiatasojen parantuneen, ajatusten

selkeytyneen ja hyvinvoinnin tuntemuksen lisääntyneen (Walker E. 2010).

2.4.2 VAIKUTUS LIPIDEIHIN

Tamoksifeenin on osoitettu alentavan LDL-kolesterolia (6-28 %) (Mannucci PM, 1996;

Delmas PD, 1997; Herrington DM, 2001). Tamoksifeeni on myös yhdistetty

kohonneisiin triglyseridipitoisuuksiin (Mikhailidis DP, 1997). Toisin kuin

tamoksifeenilla, aromataasi-inhibiittoreilta puuttuu osittainen

estrogeeniagonistiaktiivisuus ja siten myös positiivinen vaikutus lipidipitoisuuksiin

(Pritchard K, 2006).

Eri aromataasi-inhibiittoreilla on jokseenkin erilaiset vaikutukset lipidiprofiiliin

(Lamonte J, 2009). Eräässä metastaattista rintasyöpää sairastavilla naisilla (n = 952

tutkimuksen alussa) tehdyssä tutkimuksessa anastrotsoli ei merkittävästi vaikuttanut

lipidiprofiiliin verrattuna alkutilanteeseen (Dewar J, 2000). Pienemmässä tutkimuksessa

(n = 44) alkutilanteen lipidiprofiilia verrattiin 32 viikon anastrotsolihoidon jälkeisiin

tuloksiin, eikä näillä tuloksilla ollut myöskään merkittävää eroa (Wojtacki J, 2001).

Kuitenkin ATAC-tutkimuksessa hyperkolesterolemian esiintyvyys oli anastrotsolia

saavilla potilailla suurempi kuin tamoksifeenia saavilla potilailla (9 % vs 3 %) (The

Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination Trialists’ Group, 2006).

Edennyttä rintasyöpää sairastavilla tehdyssä tutkimuksessa letrotsoli nosti merkittävästi

kokonaiskolesterolia ja LDL-kolesterolia. Tätä tutkimusta on kuitenkin kritisoitu

pienestä tutkimusjoukosta (n=20), lyhyestä seuranta-ajasta (8-16 viikkoa) sekä siitä, että

suunnilleen puolet potilaista oli aiemmin käyttänyt tamoksifeenia (Elisaf MS, 2001).

Toisessa tamoksifeenia aiemmin käyttämättömillä postmenopausaalisilla naisilla

tehdyssä tutkimuksessa 3 tai 6 kuukauden letrotsolin käyttö ei vaikuttanut merkittävästi

seerumin lipideihin (Harper-Wynne C, 2002; Heshmati HM, 2002).

25

Eksemestaanin on todettu pienentävän sekä kokonaiskolesterolia että HDL-pitoisuutta

metastaattista rintasyöpää sairastavilla 9 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa (Engan T,

1995). Toisessa 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa taas todettiin, ettei eksemestaanilla

ole vaikutusta lipidiprofiiliin (Lohrisch C, 2001).

Edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla tehdyssä eksemestaanitutkimuksessa

todettiin merkittävä lasku triglyseridipitoisuuksissa, mutta ei merkittäviä muutoksia

kokonaiskolesterolissa, HDL-pitoisuuksissa, Apo A-1- tai Apo B-pitoisuuksissa (Atalay

G, 2004). Toisessa eksemestaanitutkimuksessa (n= 23) raportoitiin myöskin merkittävä

lasku triglyseridipitoisuuksissa, kokonaiskolesterolissa sekä HDL-kolesterolissa (Engan

T, 1995).

Kaksi anastrotsolitutkimusta osoitti, ettei anastrotsolilla ole negatiivista vaikutusta

lipidiprofiiliin. Potilaita ei ollut aiemmin hoidettu tamoksifeenilla (Wojtaki J, 2002;

Sawada S, 2003; Sawada S, 2005).

2.4.3 SYDÄNVAIKUTUKSET

Tamoksifeenin on todettu alentavan seerumin lipidipitoisuuksia sekä vähentävän

sydäninfarktikuolemia (RR 0.62; 95 % CI 0.41-0.93) (Braithwaite RS, 2003).

Randomoidussa tutkimuksessa viiden vuoden tamoksifeenin käytön todettiin vähentävän

kuolleisuutta sydänsairauksiin verrattuna lumelääkkeeseen tai lääkkeettömyyteen

(p=0.06) (EBCTCG, 2005). Kardiovaskulaaritapahtumat näyttäisivät olevan aromataasi-

inhibiittoreita käyttävillä potilailla samanikäisen, ei-rintasyöpää sairastavan väestön

tasolla (Lamonte J, 2009).

Eräässä tutkimuksessa selvitettiin koronaaritaudin ja aromataasi-inhibiittoreiden välistä

yhteyttä. Tutkimuksessa oli mukana 74 paikallista rintasyöpää sairastavaa naista, jotka

saivat adjuvanttihoitona hormonaalista hoitoa. Naisille tehtiin sydämen angiografia,

jossa todettiin aromataasi-inhibiittoreiden nostavan koronaaritaudin riskiä (HR 3.23,

95 % CI 1.26-8.25, P=0.01) verrattuna tamoksifeeniin (Seruga B, 2014).

26

Vasemman puoleisen rintasyövän adjuvanttisädehoidolla on negatiivinen vaikutus

sydämen terveyteen. Aromataasi-inhibiittoreiden käytön adjuvanttisädehoidon aikana on

todettu lisäävän syöpää vähentävää vaikutusta. Tutkimuksessa selvitettiin lisääntyvätkö

sädehoidon sydänhaitat aromataasi-inhibiittoreilla. Tutkimukseen osallistui 60

paikallista vasemman puoleista rintasyöpää sairastavaa naista, joille tehtiin 2D-

ultraäänitutkimus, EKG ja sydänmerkkiaineiden mittaus ennen ja jälkeen rinnan

sädehoidon. Tutkittavat jaettiin kahteen ryhmään, joista toinen sai sädehoidon

aromataasi-inhibiittorin kanssa ja toinen ilman aromataasi-inhibiittoria. Tutkimuksessa

huomattiin merkittävä (P <0.05) oikean kammion systolisen funktion alenema TAPSE-

mittauksissa (tricuspid annular plane systolic excursion, poikkeava jos < 15 mm

(Turpeinen A, 2012)) sädehoidon aikana. TAPSE väheni 3.0 mm (95 % CI=1.9-4.1 mm)

lääkeryhmässä ja 1.4 mm (95 % CI=0.3-2.4 mm) lääkkeettömässä ryhmässä. Lisäksi

vasemman kammion diastolinen funktio aleni aromataasi-ryhmässä. Tämän tutkimuksen

perusteella aromataasi-inhibiittoreiden käyttäminen vasemman puoleisen rintasyövän

adjuvanttisädehoidon aikana johtaa voimakkaampiin muutoksiin oikean kammion

systolisessa funktiossa sekä vasemman kammion diastolisessa funktiossa verrattuna

sädehoitoon ilman aromataasi-inhibiittoria (Skyttä T, 2015).

Erääseen kohorttitutkimukseen osallistui yli 55-vuotiaita rintasyöpäpotilaita, joita

hoidettiin aromataasi-inhibiittoreilla (n=7409) tai tamoksifeenilla (n=1941).

Rintasyöpädiagnoosi oli tehty vuosina 2005-2010 ja potilaita seurattiin vuoteen 2012

saakka. Iskeemisten sydänsairauksien esiintyminen alkutilanteessa oli samankaltainen

kummassakin ryhmässä (17.0 % vs 16.9 %, p=0.96). Seurannan aikana todettiin 123

tapausta, joissa potilas joutui sairaalaan sydäninfarktin vuoksi. Syy-spesifinen riski oli

suurempi aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä (HR 2.02; 95 % CI=1.16-3.53) (Abdel-

Qadir H, 2016).

Tamoksifeenilla on seerumin lipidejä alentava vaikutus ja sen on raportoitu vähentävän

sydäninfarktin riskiä (Braithwaite RS, 2003). Toisin kuin tamoksifeenilla, aromataasi-

inhibiittoreilta puuttuu osittainen estrogeeniagonistiaktiivisuus ja siten myös positiivinen

vaikutus lipidipitoisuuksiin (Pritchard K, 2006). Aromataasi-inhibiittoreiden ei ole

myöskään osoitettu olevan yhteydessä tromboemboliariskin kohoamiseen tai

lisääntyneisiin aivoverenkiertohäiriöihin (Nordenskjold B, 2005). Meta-analyysit

preventiosta sekä hoidosta (seuranta enintään 6.7 vuotta) ovat osoittaneet, että

27

tamoksifeeni vähentää merkittävästi sydäninfarktikuolemia (RR 0.62; 95 % CL 0.41-

0.93) (Braithwaite RS, 2003). Satunnaistetuissa tutkimuksissa viiden vuoden

tamoksifeenin käytön on todettu vähentävän kuolleisuutta sydänsairauksiin verrattuna

lumelääkkeeseen (120 vs. 132 tapahtumaa, P=0.06) (EBCTCG, 2005). Viiden vuoden

tamoksifeenin käyttö vähentää sydäntapahtumia ja niihin kuolleisuutta kahden vuoden

hoitoa enemmän (Nordenskjold B, 2005).

Letrotsolin ja lumelääkkeen on raportoitu aiheuttavan sydäntapahtumia yhtä paljon

(5.8 % vs. 5.6 %) (Goss PE, 2005). Toisessa tutkimuksessa vertailtiin anastrotsolia

tamoksifeeniin ja havaittiin angina pectorista enemmän anastrotsoliryhmässä kuin

tamoksifeeniryhmässä (2.3 % vs. 1.6 %), mutta sydäninfarktia esiintyi molemmissa

ryhmissä yhtä paljon (1.2 % vs. 1.1 %) (Anastrozole. Wilmington (DE): AstraZeneca

Pharmaceuticals LP, 2005). IES-tutkimuksessa sydänsairauksien (pois lukien

sydäninfarkti) esiintyvyys oli yhtä suurta eksemestaani- ja tamoksifeeniryhmässä (42.9 %

vs. 39.2 %, p=0.11) (Coombes RC, 2004). Sydäninfarkteja esiintyi merkittävästi

enemmän eksemestaaniryhmässä tamoksifeeniryhmään verrattuna (0.9 % vs 0.4 %,

p=0.02) (Coombes RC, 2004). BIG 1-98-tutkimuksessa sydäntapahtumien määrä oli

samansuuruinen letrotsoli- ja tamoksifeeniryhmissä (4.1 % vs 3.8 %, p=0.61), mutta

vakavien tapahtumien ilmaantuvuus oli huomattavasti korkeampi letrotsoliryhmässä kuin

tamoksifeeniryhmässä (2.1 % vs 1.1 %) (Thurlimann B, 2005).

Tutkimusten mukaan estrogeenipitoisuuden aleneminen aiheuttaa endoteelin

dysfunktiota (Blaes A, 2018). Erääseen tutkimukseen osallistui 36 postmenopausaalista

aromataasi-inhibiittoria käyttävää rintasyöpäpotilasta sekä 25 tervettä

postmenopausaalista naista. Aromataasi-inhibiittoreita käyttävien ryhmässä

endoteelifunktio aleni merkittävästi verrattuna lääkkeettömään ryhmään (0.8 vs. 2.7,

p<0.001). Sekä suurten valtimoiden (p=0.12) että pienten valtimoiden (p=0.07)

elastisuus väheni aromataasi-inhibiittoriryhmässä verrattuna lääkkeettömään ryhmään

(Blaes A, 2017).

28

2.4.4 AIVOVERENKIERTOHÄIRIÖT

Tamoksifeenin yhteyttä valtimoiden tromboembolisiin tapahtumiin on tutkittu paljon.

Joissain tutkimuksissa merkittävää aivohalvauskuolemien lisääntymistä (+3/1000 15

ensimmäisen vuoden aikana) ei ole havaittu tamoksifeenia käyttävillä naisilla (EBCTCG,

2011).

Useissa tutkimuksissa on taas todettu kohonnut aivohalvausriski iäkkäillä tamoksifeenia

käyttävillä potilailla verrattuna lääkettä käyttämättömiin. Aivohalvauksien ilmaantuvuus

oli 0.05 % suurempi tamoksifeeniryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään. ≤ 49-

vuotiailla ei ollut suurentunutta aivohalvausriskiä (RR 1.13, 95 % CI 0.39-3.36) kun taas

≥ 50-vuotiailla riski oli suurentunut (RR 1.47, 95 % CI 0.97-2.22) (Fisher B, 2005).

ATAC-tutkimuksessa raportoitiin tamoksifeeniryhmässä enemmän

aivoverenkiertohäiriöitä (2.8 % vs 2.0 %, p=0.03) kuin anastrotsoliryhmässä (Howell A,

2005).

Taiwanilaisessa tutkimuksessa vertailtiin yli 65-vuotiaita rintasyöpäpotilaita, jotka olivat

joko saaneet iskeemisen aivotapahtuman (n=800) tai säästyneet miltä tahansa

aivoverenkiertohäiriöltä (n=2876). Mukautettu OR iskeemisille aivotapahtumille oli 2.5

tamoksifeenin käyttäjillä (95 % CI 2.10-2.97) verrattuna ei-tamoksifeenin käyttäjiin. OR

iskeemisille aivotapahtumille kasvaa 1.15 (95 % CI 1.10-1.21) yhtä tamoksifeenin

käyttövuotta kohden verrattuna potilaisiin, jotka eivät ole koskaan käyttäneet

tamoksifeenia. Lisäksi OR iskeemisille aivotapahtumille kasvaa 2.54 (95 % CI 2.03-

3.17) jokaista 1 mg:n tamoksifeenin annosnostoa kohden verrattuna ei-tamoksifeenin

käyttäjiin (Lai SW, 2017).

Myös muissa tutkimuksissa on todettu tamoksifeenin ja iskeemisten aivotapahtumien

yhteys (OR 1.82-1.88) (Bushnell CD, 2004; Hooning MJ, 2006).

Aromataasi-inhibiittoreiden ei ole todettu nostavan aivohalvausten riskiä. Eräässä

tutkimuksessa letrotsoliryhmässä todettiin aivohalvauksia 0.7 %:lla potilaista, kun taas

lumelääkeryhmässä niitä oli 0.6 %:lla (Goss PE, 2005).

29

2.4.5 LASKIMOTAPAHTUMAT

Tamoksifeeni lisää tromboembolisten tapahtumien riskiä erityisesti ensimmäisten parin

vuoden aikana lääkityksen aloittamisesta (Saphner T, 1991; Hernandez RK, 2009).

Kaiken kaikkiaan riski laskimotromboembolisille tapahtumille on 1-3 % (Ramot Y,

2013). Kemoterapiaan yhdistettynä tamoksifeenilla on veren hyytymistä edistävä

vaikutus (Fisher B, 1998; Cuzick J, 2002; EBCTCG, 2011).

Tamoksifeenin aiheuttamille laskimoiden tromboembolisille tapahtumille riskiä lisäävät

kirurginen toimenpide, murtuma ja immobilisaatio (Conzen S, 2018). Lisäksi riskiä

lisäävät tupakointi, obesiteetti, ateroskleroosi, protrombiinimutaatio sekä V Leiden -

mutaatio (Peverill RE, 2003; Franchini M, 2011; Hussain T, 2012). Tamoksifeenin

tauotusta useaksi päiväksi suositellaan leikkauksesta tai matkustuksesta johtuvan

pidentyneen immobilisaation vuoksi (Garber JE, 2010). Suuremmissa operaatioissa

(kuten tekonivelleikkaus) suositellaan 3 viikon taukoa preoperatiivisesti sekä

postoperatiivisesti (Hussain T, 2012).

Useat tutkimukset ovat osoittaneet tamoksifeenin käytön lisäävän laskimoiden

tromboembolisia tapahtumia (Fisher B, 1998; Cuzick J, 2002; EBCTCG, 2011).

Relatiivinen riski laskimotromboembolioille on 2-3-kertainen vanhemmilla

tamoksifeenia käyttävillä naisilla verrattuna samanikäisiin ei-tamoksifeenin käyttäjiin

(Conzen S, 2018). Mikäli tamoksifeenihoito pitenee viidestä vuodesta kymmeneen

vuoteen, keuhkoembolioiden ilmaantuvuus lisääntyy (HR 1.87, 95 % CI 1.13-3.07)

(Davies C, 2013).

Eräässä tutkimuksessa riski syville laskimotukoksille oli kaiken kaikkiaan korkeampi

tamoksifeeniryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään (RR 1.44, 95 % CI 0.91-2.30).

Samassa tutkimuksessa keuhkoembolioiden ilmaantuvuus oli merkittävästi suurempi

tamoksifeeni- kuin lumelääkeryhmässä (RR 2.15, 95 % CI 1.08-4.51) (Fisher B, 2005).

Tamoksifeenia käyttävillä potilailla todettiin lumelääkkeeseen verrattuna enemmän

flebiittejä (12 vs 2 tapausta) (Fisher B, 1989). Meta-analyysissa tamoksifeeni yhdistettiin

merkittävästi kohonneeseen keuhkoembolioiden (RR 1.88, 95 % CI 1.17-3.01) ja syvien

30

laskimotukosten (RR 1.87, 95 % CI 1.33-2.64) riskiin (Braithwaite RS, 2003). EBCTCG-

data myös osoitti hieman koholla olevan kuolleisuuden tromboembolisiin tapahtumiin

(15 vs 8) tamoksifeenin käyttäjillä verrattuna potilaisiin, jotka eivät käyttäneet lääkitystä

(EBCTCG, 2005).

Aromataasi-inhibiittoreiden ei ole todettu nostavan riskiä tromboembolisiin tapahtumiin.

Letrotsolia käyttävillä todettiin 11 (0.4 %) tromboembolista tapahtumaa, kun taas

lumelääkeryhmässä niitä oli 6 (0.2 %) (Goss PE, 2005).

ATAC-tutkimuksessa raportoitiin huomattavasti enemmän tromboembolisia tapahtumia

tamoksifeeniryhmässä verrattuna anastrotsoliryhmään (4.5 % vs 2.8 %, p=0.0004).

Tamoksifeeniryhmässä oli myös huomattavasti enemmän syviä laskimotukoksia (2.4 %

vs 1.6 %, p=0.02) kuin anastrotsoliryhmässä (Howell A, 2005).

Adjuvanttihormonaalisen hoidon aikana tulisi pyrkiä parantamaan potilaiden sydän- ja

verisuonisairauksien riskiä arvioimalla ja hoitamalla mm. verenpainetta ja lipidejä.

Potilaita tulisi kannustaa elämäntapamuutoksiin (kuten tupakoinnin lopettamiseen,

säännölliseen liikuntaan sekä terveellisen ruokavalion ja optimaalisen painon ylläpitoon),

jotka todennäköisesti vaikuttavat sydän- ja verisuonisairauksien riskiin (Pritchard K,

2006).

2.4.6 SEKSUAALITOIMINTOJEN HÄIRIÖT

Koska aromataasi-inhibiittorit blokkaavat perifeerisen estrogeenituotannon,

emätinoireiden ja seksuaalitoimintojen häiriöiden riski kasvaa aromataasi-inhibiittoreita

käyttävillä naisilla. Aromataasi-inhibiittoreiden käyttäjiä (n=35) verrattiin terveisiin

naisiin, joista osa käytti estrogeenia (n=48) ja osa ei käyttänyt estrogeenia (n=54).

Seksuaalinen halukkuus (50 % vs 28 % molemmissa kontrolliryhmissä), emättimen

kosteuden väheneminen (74 % vs 41 % molemmissa kontrolliryhmissä), yhdyntäkivut

(57 % vs 21 % ja 9 %), orgasmivaikeudet (50 % vs 31 % ja 37 %) sekä yleinen

tyytymättömyys seksielämään (42 % vs 27 % ja 14 %) olivat selvästi yleisempiä

31

aromataasi-inhibiittoriryhmässä molempiin kontrolliryhmiin verrattuna (Baumgart J,

2013).

Myös tamoksifeeni altistaa seksuaalitoiminnan häiriöille (Bachmann G, 2018).

Tamoksifeenia käyttävillä on todettu useammin poikkeavaa valkovuotoa verrattuna

aromataasi-inhibiittoreita käyttäviin (Cella D, 2008). ATAC-trialissa tamoksifeenilla

hoidetuista oli merkittävästi enemmän poikkeavaa emätineritettä kuin anastrotsolilla

hoidettavilla (13.2 % vs. 3.5 %, P < 0.0001) sekä kandidiaasia (4 % vs. 1 %, P < 0.001)

(Howell A, 2005; Buzdar A, 2006). Tamoksifeeni-ryhmässä koettiin huomattavasti

enemmän negatiivisesti vaikuttavaa poikkeavaa emätineritettä kuin eksemestaani-

ryhmässä (17.1 % vs. 7.6 %, P < 0.001) (Fallowfield LJ, 2006). Poikkeava emätinerite on

yleensä seurausta terveellisen emättimen lactobasilli-kannan heikkenemisestä ja

normaalisti aliedustettujen mikrobikantojen, kuten Gardnerellan, ylikasvusta. Tätä

edistää postmenopausaalinen estrogeenivajaus, emättimen atrofia ja emättimen

emäksisyys. Tilaa voidaan hallita antibiootein, sienilääkkein ja välttämällä liiallista

pesuaineiden käyttöä. On kuitenkin hyvä muistaa, että antibioottien ja sienilääkkeiden

liiallinen käyttö voi johtaa resistenttien kantojen kehittymiseen. Tärkeää olisikin

huolehtia emättimen normaalista happamasta pH:sta. Jokaista emättimen verenvuodosta

tai poikkeavasta eritteestä kärsivää tulisi hoitaa yksilöllisesti huomioiden potilaan

historia, laboratoriokokeet sekä oireiden vakavuus. Lääkevaihtoa voi kokeilla

tamoksifeenista aromataasi-inhibiittoriin (Cella D, 2008).

Emättimen kuivuus johtuu matalista estrogeenitasoista ja sitä on raportoitu merkittävästi

enemmän aromataasi-inhibiittorihoidon kuin tamoksifeenihoidon aikana ATAC- ja

MA.17-trialeissa (Fallowfield L, 2004; Whelan TJ, 2005; Cella D, 2006; Fallowfield LJ,

2006). Estrogeenin vähyyteen ja emättimen kuivuuteen ovat verrannollisia dyspareunia

(yhdyntäkivut) sekä seksuaalisen halukkuuden väheneminen, joita esiintyy merkittävästi

enemmän anastrotsolilla kuin tamoksifeenilla hoidetuista ATAC-trialissa (Fallowfield L,

2004; Cella D, 2006).

Erään tutkimuksen mukaan 58 % aromataasi-inhibiittoria ja 32 % tamoksifeenia

käyttävistä rintasyöpäpotilaista raportoi keskivaikeaa tai vaikeaa vaginan limakalvojen

atrofiaa. Premenopausaalisilla naisilla tamoksifeeni aiheuttaa antiestrogeenisiä

32

vaikutuksia emättimeen kun taas postmenopausaalisilla naisilla sillä on heikko

estrogeenivaikutus (Bachmann G, 2018).

Lisäksi syöpädiagnoosista johtuva psykologinen kuorma voi rasittaa parisuhdetta ja

muuttaa kehonkuvaa, mikä voi olla haitallista seksuaalitoiminnoille (Avis NE, 2004).

Seksuaalitoimintojen häiriöt on usein yhdistetty masennukseen syövästä toipuvilla (Speer

JJ, 2005).

OIREIDEN HALLINTA

Ensilinjan hoitona suositellaan ei-hormonaalisia vaihtoehtoja kuten liukuvoiteita ja

kosteuttavia tuotteita. Matalan uusimisriskin potilailla taas matala-annoksisen

vaginaalisen estrogeenin tai prasteronin (Suomessa vain oraalinen erityislupavalmiste

saatavilla) käyttö tulee harkita potilaskohtaisesti onkologia konsultoiden, mikäli ei-

hormonaalinen hoito ei tehoa (Bachmann G, 2018). Estradiolin sijaan suositellaan

estriolin (Ovestin, Pausanol, Estrokad (Duodecim)) käyttöä (Bachmann G, 2018; Ruddy

K, 2018). Useat lähteet suosittavat aromataasi-inhibiittoreita adjuvanttiterapiana

käyttäviä naisia ensisijaisesti välttämään vaginaalista estrogeenia, sillä aromataasi-

inhibiittorihoidon tavoitteena on vähentää maksimaalisesti seerumin estrogeenitasoja, ja

tämä taso nousee hieman vaginaalisen estrogeenin käytön myötä (Al-Baghdadi O, 2009;

Ruddy K, 2018). Kokemus on kuitenkin osoittanut, että hyvin hankalien oireiden

(esimerkiksi toistuvat virtsatieinfektiot tai hyvin kivulias emättimen limakalvo) hoitoon

voidaan käyttää lyhyinä jaksoina miedointa estriolia sisältävää emätinpuikkoa (Ovestin

tai Pausanol 0.5mg) (Päivi Auvinen, henkilökohtainen tiedonanto).

ASCO sekä NAMS (The North American Menopause Society) suosittavat käytettäväksi

vesi- ja silikonipohjaisia tuotteita seksuaalisen toiminnan yhteydessä (NAMS, 2013;

Runowicz CD, 2016). Paikallisesti käytettävää kosteuttavaa tuotetta tulisi taas käyttää

säännöllisesti. Kosteuttava tuote voi olla polykarbofiili-, hyaluronihappo- tai

gelatiinipohjainen (Ruddy K, 2018). Yhdyntäkivusta kärsivillä voidaan kokeilla

ulkoisesti käytettävää lidokaiinivoidetta (Goetsch MF, 2014; Goetsch MF, 2015).

33

Vesipohjaisilla liukuvoiteilla ja kosteustuotteilla voidaan helpottaa emättimen kuivuutta

ja yhdyntäkipuja, mutta ainoastaan estrogeenivalmisteet ehkäisevät emättimen

limakalvon atrofioitumista (Cella D, 2008). Lumelääkekontrolloidussa MA.17-trialissa

tutkittiin viisi vuotta kestäneen tamoksifeenihoidon jälkeistä pidennettyä letrotsolihoitoa,

eikä paikallisilla estrogeenivalmisteilla näyttänyt olevan hoidon tehoon merkitystä (Goss

PE, 2003; Whelan TJ, 2005). Toisessa tutkimuksessa todettiin aromataasi-inhibiittoreilla

hoidetuilla rintasyöpäpotilailla merkittävästi kohonneet systeemiset estradiolitasot

vaginaalisen estradiolihoidon seurauksena, ja tästä syystä paikalliset estrogeenivalmisteet

ovat vasta-aiheisia hormonipositiivista rintasyöpää sairastaneilla (Schover LR, 2005;

Kendall A, 2006). Transdermaalisen testosteronin on todettu kliinisissä tutkimuksissa

lisäävän seksuaalista halukkuutta naisilla, joille oli kirurgisesti aiheutettu menopaussi tai

terveillä premenopausaalisilla naisilla (Shifren JL, 2000; Goldstat R, 2003; Mathias C,

2006). Koska myös mieliala vaikuttaa libidoon, on masennuslääkkeitäkin käytetty

libidoa nostamaan. Venlafaksiinin on todettu olevan lumelääkettä tehokkaampi libidon

nostamisessa yhdessä kliinisessä rintasyöpäpotilailla tehdyssä trialissa (Loprinzi CL,

2000). Toisaalta kuitenkin antidepressantit (erityisesti SSRI-lääkkeet), mukaan lukien

venlafaksiini, on yhdistetty seksuaalitoiminnan häiriöihin useissa raporteissa (Gregorian

RS, 2002). Seksuaaliongelmien hoidossa on tärkeää muistaa luottamuksellisen potilas-

lääkärisuhteen merkitys (Cella D, 2008).

Eräässä tutkimuksessa vertailtiin paikallisesti emättimeen annosteltavan testosteronin ja

emättimeen asetettavan estrogeenirenkaan vaikutusta emättimen paikallisoireisiin

postmenopausaalisilla rintasyövän sairastaneilla naisilla, joilla oli liitännäishoitona

aromataasi-inhibiittori. Tutkimukseen osallistui 76 naista ja hoitoaika oli 12 viikkoa.

Molemmat hoitomuodot vähensivät emättimen paikallisoireita ja lisäsivät seksuaalista

halukkuutta ilman merkittävää veren estradiolipitoisuuden lisääntymistä (Melsiko M,

2016).

Hollantilaistutkimuksessa 169 rintasyövän sairastanutta satunnaistettiin kahteen

ryhmään, joista toinen sai internetpohjaista kognitiivisbehavioraalista virtuaaliterapiaa ja

toinen ryhmä ei saanut minkäänlaista interventiota. Virtuaaliterapiaa saaneet kokivat

seksuaalisen elämän olevan merkitsevästi parempaa sekä seksuaalinen halukkuus

suurempaa kuin toisessa ryhmässä. 45-77 % rintasyövän sairastaneista kokee vaikeuksia

seksuaalisuudessaan (Hummel S. 2016).

34

2.4.7 MUSKULOSKELETAALIOIREET

Luustolihassyndrooma (AIMSS = aromatase inhibitor-induced musculoskeletal

symptom) oireilee artralgiana, niveljäykkyytenä ja/tai luustokivulla, joka voi olla

voimakasta lähes kolmanneksella potilaista (Presant CA, 2007). AIMSS on hoidon

keskeytyksen syynä 10-20 %:ssa tapauksista. Tutkimukset tukevat liikuntaharjoittelun

merkitystä kipujen hoidossa (Crew KD, 2007; Presant CA, 2007; Henry NL, 2008;

Morales L, 2008).

Hormonaalisten tekijöiden, kuten vaihdevuosien, ajatellaan altistavan

rannekanavaoireyhtymälle. Clinical Oncology -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa

satunnaistettiin 3864 naista, joilla oli suuri riski sairastua rintasyöpään. 1920 naista sai

anastrotsolia ja 1944 naista lumelääkettä. Puolet naisista oli aiemmi käyttänyt

hormonikorvaushoitoa ja yli puolet oli ylipainoisia. Anastrotsoliryhmässä

rannekanavaoireyhtymää ilmeni 65:llä (3.4 %) naiselle ja lumeryhmässä 31:lla (1.6 %).

Anastrotsolia saaneet naiset kokivat useammin vaikeaoireista taudinkuvaa (8 vs. 2).

Heidän kohdallaan päädyttiin myös useammin leikkaushoitoon (18 vs 6). Keskimäärin

oireet alkoivat 2 vuotta lääkityksen alusta (Spagnolo F, 2016).

Artralgia on yleinen vaiva väestön keskuudessa. Sitä esiintyy 20-50 %:lla

postmenopausaalisista naisista (Hardin JG, 1990; Felson DT, 2005). Keskimäärin 25 %

aromataasi-inhibiittoreita käyttävistä postmenopausaalisista naisista raportoi lääkityksen

myötä alkaneesta artralgiasta sekä luusto- ja lihaskivuista (Morales L, 2006). Artralgian

esiintyvyys aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä on tutkimuksissa vaihdellut 20-70 %:n

välillä (Beckwée D, 2017).

Artralgia on symmetristä nivelkipua tai -jäykkyyttä, joka ei liity inflammatorisiin

prosesseihin tai artriittiin. Käsien, polvien, lonkkien, alaselän, hartioiden ja/tai jalkaterien

arkuutta, aamujäykkyyttä sekä nukkumisvaikeutta voi esiintyä. Lisäksi potilaat voivat

kuvata, ettei sormus mahdu enää entiseen tapaan sormeen (Burstein HJ, 2007). Artralgia

voi oireilla hankaluutena sulkea tai ojentaa kättä/sormia täysin, tai vaikeutena suoriutua

päivittäisistä toimista kuten pukeutumisesta, autolla ajamisesta tai koneella

kirjoittamisesta (Morales L, 2007).

35

Artralgia, kuten muutkin aromataasi-inhibiittoreiden aiheuttamat

muskuloskeletaalioireet, on ainakin osittain luukatoon liittyvää (Felson DT, 2005).

Aiempi kemoterapia ja korkea ikä ovat suurimpia altistajia rintasyöpäpotilaiden

artralgialle (Cella D, 2008). Estrogeenivajaudesta johtuva lisääntynyt kipuherkkyys voi

myös olla osatekijänä nivelkivuissa, sillä estrogeenin tiedetään muokkaavan neuraalisen

prosessin nosiseptiivistä tiedon välitystä keskushermotasolla (Felson DT, 2005).

Prospektiivisessa tutkimuksessa arvioitiin käden ja ranteen muutoksia aromataasi-

inhibiittoreita (n=12) ja tamoksifeenia (n=5) saavilla potilailla 6 kuukauden lääkkeen

käytön jälkeen. Aromataasi-inhibiittoreiden käyttäjillä oli yli kaksi kertaa

todennäköisemmin alentunut käden puristusvoima verrattuna tamoksifeenin käyttäjiin

(RR 2.08) ja >3.5 kertaa todennäköisemmin MRI:ssa näkyi tenosynoviaalimuutosten

paheneminen verrattuna tamoksifeeniin (RR 3.67). Näiden löydösten perusteella on

ajateltu, että aromataasi-inhibiittoreiden käyttäjät ovat alttiimpia uusille niveloireille sekä

vanhojen muskuloskeletaalioireden voimistumiselle (Morales L, 2008).

Toinen tutkimus vertaili artralgiaa aromataasi-inhibiittoreita käyttävien (n=92) ja

kontrolliryhmän (n=28) välillä. Uusia artralgioita tai vanhojen oireiden hankaloitumista

todettiin 33 %:lla; yleisimmät nivelet olivat polvi (70 %), ranne (70 %), ja käsien pienet

nivelet (63 %). Aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä artralgiapotilailla todettiin

enemmän nivel- ja jänne-effuusioita (69 % vs. 42 %, P<0.05) sekä elektrofysiologisia

löydöksiä mukaan lukien karpaalitunnelisyndrooma (46 % vs. 20 %, P<0.05) verrattuna

ei-artralgiapotilaisiin. Aromataasi-inhibiittoreita saavilla todettiin myös paksummat

jänteet verrattuna potilaisiin, jotka eivät ole koskaan käyttäneet aromataasi-inhibiittoreita

(P<0.001) (Dizdar O, 2009).

Menopausaalinen status näyttäisi olevan tärkeä riskitekijä muskuloskeletaalioireiden

ilmaantumisessa (Khan Q, 2010). Eräässä tutkimuksessa todettiin terveillä

perimenopausaalisilla naisilla esiintyvän eniten nivel- ja lihaskipuja (67.6 %) verrattuna

pre- (54 %) ja postmenopausaalisiin naisiin (48.8 %) (Xu J, 2005). Toisen tutkimuksen

mukaan terveet postmenopausaaliset naiset kokivat merkittävästi enemmän artralgiaa

verrattuna pre- ja perimenopausaalisiin naisiin (38.6 % vs. 29.8 % vs. 35.2 %, P=0.028)

(Fuh JL, 2003). Erään tutkimuksen mukaan terveiden naisten muskuloskeletaalioireet

36

lisääntyivät painoindeksin noustessa ja vähenivät lisääntyneen fyysisen aktiivisuuden

myötä (Bingefors K, 2004). Nämä löydökset painottavat menopausaalisen statuksen,

painon ja fyysisen aktiivisuuden merkitystä artralgiariskissä (Khan Q, 2010).

ATAC-tutkimuksessa vertailtiin anastrotsolia tamoksifeeniin. Tutkimukseen otettiin

mukaan ainoastaan potilaita, joilla ei ollut niveloireita ennen tutkimuksen aloittamista

(anastrotsoli n=2,698, tamoksifeeni n=2,735). Anastrotsoliryhmässä todettiin

tamoksifeeniryhmää enemmän niveloireita (35.2 % vs. 30.3 %, OR=1.25; 95 % CI 1.11-

1.40). Suurin osa anastrotsolin aiheuttamista oireista ilmeni kahden vuoden sisällä hoidon

aloittamisesta. Merkittävät riskitekijät niveloireille olivat edeltävä hormonikorvaushoito,

edeltävä kemoterapia, maantieteellinen sijainti (korkeampi Pohjois-Amerikassa,

matalampi UK:ssa), BMI >30 sekä positiivinen hormonireseptoristatus (Sestak I, 2008).

Toisen tutkimuksen mukaan niveloireiden ilmaantuvuus postmenopausaalisilla

aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä rintasyöpäpotilailla oli 47 % (64 % anastrotsolilla,

19 % letrotsolilla, 17 % eksemestaanilla). Ennen hoitoa alkaneet nivelvaivat pahenivat

23.5 %:lla. Aromataasi-inhibiittoreiden aiheuttamat tai pahentamat niveloireet koki

hankalina 20-25 % (Crew KD, 2007).

OIREIDEN HALLINTA

Elämäntapamuutokset voivat olla hyödyllisiä niveloireiden hallinnassa. Näihin kuuluvat

lisääntynyt fyysinen aktiivisuus, voimaharjoitteet, tupakoinnin lopettaminen sekä

liiallisen alkoholin ja kofeiinin välttäminen (Moyad MA, 2002). Muita keinoja artralgian

vähentämiseksi ovat painon pudotus, fysikaalinen terapia sekä lämpöterapia (Cella D,

2008).

Ainakin yksi randomoitu tutkimus painottaa liikunnan merkitystä aromataasi-

inhibiittoreiden aiheuttamassa muskuloskeletaalioireiden hallinnassa. HOPE-

tutkimukseen osallistui 121 postmenopausaalista aromataasi-inhibiittoreita käyttävää

naista, joilla oli lääkityksestä johtuvaa artralgiaa. Osa potilaista suoritti säännöllisiä

liikuntaharjoitteita; kahdesti viikossa valvotusti vastus- ja voimaharjoittelua sekä lisäksi

aerobista harjoittelua 150 minuuttia viikossa. Liikuntaryhmässä koettiin merkittävästi

37

suurempi alenema pahimman kivun pisteasteikolla (20 % vs 1 %:n keskimääräinen

alenema kipuasteikossa) sekä kivun vakavuudessa (21 % vs 0 %:n lasku) verrattuna

kontrolliryhmään. Lisäksi liikuntaryhmässä paino laski kontrolliryhmää enemmän

(Arem H, 2016).

Eräässä tutkimuksessa vertailtiin akupunktion, valeakupunktion ja seurannan merkitystä

postmenopausaalisten aromataasi-inhibiittoreita käyttävien rintasyöpäpotilaiden

nivelkipuihin. Akupunktion todettiin vähentävän tilastollisesti merkittävästi nivelkipuja

6 viikossa verrattuna valeakupunktioon (95 % CI 0.20-1.65; p=0.01) ja pelkkään

seurantaan (95 % CI 0.24-1.67, p=0.01) (Hershman DL, 2018).

Kipulääkkeistä lievään nivelkipuun tehokkaita ja turvallisia ovat tulehduskipulääkkeet

(NSAID) ja parasetamoli (Palmer T, 2004). Erään tutkimuksen mukaan yli puolet

potilaista, joilla oli aromataasi-inhibiittoreiden aiheuttama artralgia, käytti kipulääkkeitä.

Heistä 82 % käytti tulehduskipulääkkeitä tai parasetamolia ja 7 % tarvitsi vahvempia

kipulääkkeitä. 80 % kipulääkkeitä käyttävistä koki kivun helpottavan lääkityksellä (Crew

KD, 2007).

Glukosamiini todettiin tehokkaaksi pienessä tutkimuksessa (n=56) 15 %:lla aromataasi-

inhibiittorin aiheuttamassa artralgiassa ja luustokivussa (Presant CA, 2007). Paikalliset

hoitomuodot, kuten kapsaisiini ja metyylisalisylaatti ovat parhaimmillaan palliatiivisessa

hoidossa (Plourde P, 2005). Ei ole myöskään todisteita bisfosfonaattien nivelkipuun

auttavasta vaikutuksesta. On spekuloitu, että unihäiriöiden hoito saattaisi vähentää

nivelkipuja (Cella D, 2008).

Hankalien tai vaikeasti hallittavien oireiden hoitoon voidaan harkita myös hormonaalisen

lääkityksen vaihtamista toiseen valmisteeseen. Potilaille, joille NSAID:sta ei ole apua,

kokeillaan aromataasi-inhibiittorin vaihtoa, mikäli potilas on halukas vielä AI-hoitoa

jatkamaan (Pritchard K, 2018). Erään prospektiivisen tutkimuksen mukaan 40 %

potilaista pystyi jatkamaan vaihtoehtoisella aromataasi-inhibiittorilla (Henry NL, 2012).

Mikäli potilas ei ole halukas jatkamaan aromataasi-inhibiittorilla, vaihdetaan tilalle

tamoksifeeni. Potilaille, jotka ovat suostuvaisia jatkamaan aromataasi-inhibiittorilla tuki-

ja liikuntaelimistön haittavaikutuksista huolimatta, voidaan vaihtoehtoisena hoitona

kokeilla oireiden hallintaan rajoitettua duloksetiini-hoitojaksoa (Pritchard K, 2018).

38

SWOG S1202-tutkimuksessa duloksetiinia (1 viikko 30 mg, 11 viikkoa 60 mg, 1 viikko

30 mg) saaneet potilaat kokivat nivelkivun vähentyneen 12 viikon kohdalla duloksetiinin

aloituksesta verrattuna lumelääkkeeseen. Kuitenkin 24 viikon kohdalla ei

duloksetiiniryhmän ja lumelääkeryhmän välillä enää ollut eroa nivelkipujen suhteen

(Henry NL, 2016). Yleisesti duloksetiini on hyvin siedetty. Haittavaikutuksina voi

esiintyä väsymystä (32 %), suun kuivumista (24 %), pahoinvointia (30 %) ja päänsärkyä

(21 %) (Pritchard K, 2018).

2.4.8 LUUKATO

Estrogeeni on avainasemassa luun homeostaasissa stimuloiden luun kasvua ja inhiboiden

luun resorptiota (Cummings SR, 1998). Veren estrogeenimäärän pieneneminen

menopaussissa on yhdistetty nopeaan luumassan heikkenemiseen; jopa 3 % vuodessa

ensimmäisinä viitenä vuotena menopaussin jälkeen (Riggs BL, 1998). Menopaussin

jälkeen merkittävä osa androgeeniperäisestä estrogeenituotannosta tapahtuu muussa kuin

munasarjakudoksessa, kuten rasvakudoksessa, lihaskudoksessa, ihossa, ja maksassa

aromataasientsyymin vaikutuksesta (Lamonte, 2009). Matalatkin veren

estrogeenipitoisuudet auttavat ehkäisemään liiallista luuston heikkenemistä (Cummings

SR, 1998).

Tamoksifeenilla on kudosspefisen estrogeeniagonistin ominaisuus ja se suojaa luuta

(Powles TJ, 1996). Sitä vastoin aromataasi-inhibiittorit laskevat veren

estrogeenipitoisuutta lähes mittaamattomiin postmenopausaalisilla naisilla altistaen

luuston heikkenemiselle ja sitä seuraavalle suurentuneelle murtumariskille (Lamonte J,

2009). Mitä nopeampaa ja suurempaa estrogeenideprivaatio on, sitä suurempi on myös

luukato (Saarto T, 1997; Shapiro CL, 2001; Warming L, 2002; Eastell R, 2008). Kaikkein

nopeinta luun väheneminen on premenopausaalisilla naisilla, jotka saavat sekä

aromataasi-inhibiittoria että GnRH-agonistia (Shapiro L, 2017).

Eläinkokeissa on todettu eksemestaanin säästävän luustoa letrotsolia enemmän (Goss PE,

2004; Lønning PE, 2005). Postmenopausaalisilla, adjuvanttihoitoa saaneilla naisilla

tehdyssä tutkimuksessa verrattiin eksemestaania ja anastrotsolia (Goss PE, 2013). Vaikka

39

eksemestaaniryhmässä potilaat ilmoittivat merkittävästi vähemmän uusia

osteoporoositapauksia, uusien hauraudesta johtuvien murtumien määrässä ei ollut eroa

ryhmien välillä (Goss PE, 2013).

Useat tutkimukset ovat osoittaneet ei-steroidaalisten aromataasi-inhibiittoreiden lisäävän

luun uusiutumista, kiihdyttävän luukatoa sekä lisäävän murtumien ilmaantumista (Locker

G, 2003; ATAC Trialists' Group, 2005; Lester J, 2005). Eksemestaanilla on osoitettu

eläinkokeissa heikko, mutta potentiaalisesti tärkeä anabolinen vaikutus, joka saattaa

johtaa alentuneeseen luun resorptioon (Goss P, 2004).

Randomoidun tutkimuksen mukaan letrotsolilla, anastrotsolilla ja eksemestaanilla oli

samankaltainen vaikutus terveiden vapaaehtoista luun biokemiallisiin mittauksiin ja

kaikki lisäävät luukatoa. 24 viikon aikana ei todettu eroja aromataasi-inhibiittoreiden

välillä veren albumiinipitoisuuksissa, tai propeptidi-I-prokollageenissa. Ainoa ero

biomarkkereissa todettiin PTH:n voimakkaampi pieneneminen eksemestaanilla kuin

anastrotsolilla (P=0.04). Hoito aromataasi-inhibiittoreilla nostaa luukadon riskiä (RR

1.3; 95 % CI 1.1-1.6; p=0.01) ja murtumariskiä (RR 1.4; 95 % CI 1.2-1.6; p=0.001)

(McCloskey E, 2006).

ATAC-trialissa postmenopausaalisilla naisilla, jotka saivat anastrotsolia,

mediaaniluuntiheys väheni alkutilanteesta viidessä vuodessa lannerangassa (-6.08 %) ja

lantiossa (-7.24 %). Tamoksifeeniryhmässä luuntiheys lisääntyi (lanneranka, +2.77 %;

lantio, +0.74 %). Mikäli luuntiheys oli alkutilanteessa normaali, ei yhdestäkään potilaasta

tullut 5 vuoden seuranta-aikana osteoporoottista. Jos potilaalla on jo ennen hoidon alkua

osteopeniaa, suositellaan seurantaa ja luunsuojausstrategiaa. Ennen hoidon aloitusta

mitattuja normaaleja luuntiheyksiä ei tarvitse seurata terveillä postmenopausaalisilla

naisilla (Eastell R, 2008).

Toisessa randomoidussa tutkimuksessa 2-3 vuoden tamoksifeenihoitoa jatkettiin joko

tamoksifeenilla tai eksemestaanilla. Tutkimuksessa havaittiin luuntiheyden alentuneen

jo 6 kuukautta eksemestaanin aloituksen jälkeen sekä lannerangassa (2.7 %; 95% CI 2.0-

3.4; p<0.0001) että lonkissa (1.4 %; 95% CI 0.8-1.9; p<0.0001). Puolen vuoden jälkeen

luuntiheys väheni edelleen, mutta progressiivisesti hitaammin. 12 ja 24 kuukauden välillä

luuntiheys alentui lannerangassa 1.0 % (95 % CI 0.39-1.70, p=0.002) ja lonkissa 0.8 %

40

(95 % CI 0.29-1.39, p=0.003). Yhdellekään potilaalle, jolla oli lähtötilanteessa normaali

luuntiheys, ei kehittynyt hoidon aikana osteoporoosia (Coleman R, 2007).

OIREIDEN HALLINTA

Murtumariskin arviointiin tulisi sisällyttää osteoporoosin riskitekijät (korkea ikä, aiempi

murtumahistoria, glukokortikoidien käyttö, alhainen BMI, vanhempien lonkkamurtumat,

tupakointi ja runsas alkoholin käyttö) sekä luuston tiheysmittaus (DXA) (Shapiro L,

2017).

Naisilla, jotka aloittavat aromataasi-inhibiittoria tai joille se on jo aloitettu, saattaa olla

aromataasi-inhibiittorin lisäksi muitakin luuntiheyttä alentavia tekijöitä.

Retrospektiivisessä tutkimuksessa luustoklinikalle ohjatuista rintasyöpäpotilaista

78 %:lla oli jokin muu sekundaarinen luukadon riskitekijä kuin syöpään tai sen hoitoihin

liittyvä. Yleisin löydös oli D-vitamiinin puutos (38 %:lla pitoisuus <74.9 nmol/l (75-120

nmol/l: tavoitepitoisuus osteporoosipotilaalla, HusLab)). Muita löydöksiä olivat mm.

idiopaattinen hyperkalsiuria ja normokalseeminen hyperparatyreoosi (Camacho PM,

2008).

Luuston terveyden ylläpitämisessä on tärkeää ennen kaikkea terveelliset elämäntavat.

Liikunta vahvistaa luustoa ja lisää myös kokonaisvaltaista hyvinvointia. Tupakoinnin

lopettamiseen tulisi myös kannustaa (Demark-Wahnefried W, 2005; Demark-Wahnefried

W, 2006; Schwartz AL, 2007).

Riittävä kalsiumin ja D-vitamiinin saanti on yhteydessä positiiviseen kalsiumtasapainoon

ja vähäisempään luun menetykseen. Sen sijaan näiden vaikutus murtumariskiin on

vähäisempi (Khan AA, 2002; Hillner BE, 2003; Michaud LB, 2006; Gralow JR, 2013).

Tästä huolimatta suositellaan 1200 mg:n kokonaispäivittäismäärää (ruokavalio ja

kalsiumlisä) kalsiumia sekä 800 IU:n annosta D-vitamiinia aromataasi-inhibiittoria

saaville naisille (Shapiro C, 2017; Rosen H (1), 2018). Naisille, joilla on matalat D-

vitamiinipitoisuudet (< 20 ng/ml), suositellaan D-vitamiinia yhdistettynä bisfosfonaattiin

(Dawson-Hughes B, 2017; Rosen H (2), 2017; Shapiro C, 2017).

41

On raportoitu, että valtaosalla rintasyöpää sairastavista muskuloskeletaalioireista

kärsivistä D-vitamiinipitoisuudet ovat alakanttiset (Taylor M, 2004). D-vitamiini säätää

aromataasin ekspressiota osteoblasteissa ja on välttämätön ylläpitämään luun

mineraalitiheyttä (Taylor M, 2004). Tutkimustulokset ovat osoittaneet, että luuntiheyden

kannalta ravinnosta saatava kalsium on merkittävästi tehokkaampi kuin kalsiumlisät

(Thompson JN, 2006). On myös hyvä muistaa, että liiallinen kalsiumlisä on myös

munuaiskivien riskitekijä (Cella D, 2008).

ASCO (The American Society of Clinical Oncology) suosittelee luuntiheysmittausta

postmenopausaalisille aromataasi-inhibiittoreita käyttäville naisille sekä

premenopausaalisille naisille, joille on kehittymässä hoidosta johtuva ennenaikainen

menopaussi (Hillner BE, 2003). BBC (The Belgian Bone Club) suosittelee

luuntiheysmittausta sekä murtumariskiarviota kaikille naisille, jotka ovat aloittamassa

aromataasi-inhibiittoria tai lääketieteellistä kastraatiota (Body JJ, 2007). NCCN (The

National Comprehensive Cancer Network) taas suosittaa luuntiheyden mittaamista

alkutilanteessa ja sen seuraamista väliajoin rintasyöpää sairastavilla naisilla, jotka saavat

sukupuolisteroideja alentavaa hoitoa (Gralow JR, 2013).

Mikäli luuston tiheysmittauksessa todetaan madaltunut luuntiheys (T-score alle -2.5) ja

potilas on aloittamassa tai jo aloittanut aromataasi-inhibiittorin käytön, suositellaan

seuraavia tutkimuksia: biokemiallinen tutkimus (kalsium, fosfori, albumiini,

kokonaisproteiini, kreatiniini, maksaentsyymit ja elektrolyytit), 25-hydroksi-D-vitamiini

sekä täydellinen verenkuva. Virtsan kalsiumin erityksen mittaaminen (24:n tunnin

virtsakeräys) voi paljastaa idiopaattisen hyperkalsiurian (Shapiro C, 2017).

Luukadon ehkäisyssä voidaan käyttää myös lääkkeellisiä keinoja. Näitä ovat

bisfosfonaatit ja denosumabi. Bisfosfonaattien etuja denosumabiin nähden ovat

tehokkuus, matalampi hinta sekä pitkäaikaisdata lääkkeen turvallisuudesta. Sekä suun

kautta otettavia että suonensisäisiä muotoja voidaan käyttää. Suun kautta otettavista

suositellaan viikottaista risedronaattia tai alendronaattia. Suonensisäisistä

bisfosfonaateista suositellaan käytettäväksi tsoledronihappoa. Yleensä käytetty annos on

4 mg i.v. kuuden kuukauden välein (Shapiro C, 2017). Varteenotettava vaihtoehtoinen

annostelu tsoledronihapolle on 5 mg i.v. kerran vuodessa (Rosen H (3), 2017).

42

Denosumabi on vaihtoehto potilaille, jotka eivät siedä bisfosfonaatteja tai niillä ei ole

haluttua vaikutusta (Shapiro C, 2017).

Paikallista rintasyöpää sairastaville tulisi mahdollisesti valita hoito vähemmän potenteilla

bisfosfonaateilla, kuten alendronaatilla tai risedronaatilla, jotka näyttäisivät aiheuttavat

vähemmän haittavaikutuksia, joita ovat mm. harvinainen, mutta erittäin vakava leuan

osteonekroosi (Cella D, 2007).

Naiset, joilla on korkein murtumariski, hyötyvät eniten lääkkeellisestä preventiosta.

Suositeltavaa riskin arviossa olisi luuston tiheyden ja kliinisten riskitekijöiden arviointi.

Lääkkeellistä terapiaa suositellaan potilaille, joilla on suuri murtumariski, mukaan lukien

potilaat, joilla on osteoporoosi (T-score <-2.5 tai anamneesissa matalaenergisia

murtumia) ja potilaat, joiden T-score on välillä -1.0 ja -2.5 ja joilla jokin muu

murtumariski aromataasi-inhibiittorin lisäksi. Lisäksi käytössä on murtumariskilaskuri,

FRAX, joka arvioi 10 vuoden riskiä lonkka- ja muille suurille osteoporoottisille

murtumille. FRAX:n käyttöä suositellaan erityisesti silloin, kun T-score on välillä -1.0

ja -2.5 eikä anamneesissa ole murtumia. The National Comprehensive Cancer Network

(NCCN) suosittaa lääkkeellistä hoitoa silloin, kun FRAX:n 10-vuotismurtumariski on yli

20 % suurille murtumille tai yli 3 % lonkkamurtumille tai kun T-score on <-2.0 (<-1.5,

jos luuntiheys on alentunut merkittävästi syöpähoitojen seurauksena) (Shapiro C, 2017;

Lewiecki M, 2018; Rosen H, 2018).

UK Expert Group suosittaa bisfosfonaattihoitoa kaikille yli 75-vuotiaille naisille, joilla

on yksi tai useampi osteoporoottisen murtuman riskitekijä huolimatta

luuntiheysmittauksesta. Vaihtoehtoisesti suosituksena on bisfosfonaatin aloitus

postmenopausaalisille alle 75-vuotiaille naisille, joilla T-score on <-2.0 tai jos

osteopeniapotilaalla (T-score -1.0 - -2.0) on luukatoa ≥ 4 % vuodessa. Potilaille, joilla

on GnRH-agonistilla toteutettu munasarjasuppressio yhdistettynä aromataasi-

inhibiittoriin, suositellaan bisfosfonaattia, jos T-score on ≤ -1.0. Potilaille, jotka eivät

täytä lääkityksen aloittamisen kriteereitä, suositellaan luuston tiheysmittausta (DXA)

kahden vuoden välein (Reid DM, 2008).

31 rintasyövän sairastanutta ja aromataasi-inhibiittoreita saavaa naista randomoitiin

kahteen ryhmään; tärinähoitoa saavaan ryhmään (n = 14) sekä kontrolliryhmään (n = 17).

43

Matalataajuuksista (27-32 Hz) ja matalamagnitudista (0,3 g) tärinästimulaatiota annettiin

valvotussa ympäristössä seisten tärisevän alustan päällä 20 minuutin ajan, 3 kertaa

viikossa 12 viikon ajan. Tutkimuksessa ei todettu merkittävää eroa ryhmien välillä luun

resorptiossa tai luun uudismuodostuksessa (Baker MK, 2018).

2.4.9 PAINONMUUTOKSET

Painonnousua on raportoitu usein tamoksifeenia tai aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä

rintasyöpäpotilailla (Sestak I, 2012). Rintasyövän hoitoja läpikäyvät naiset saattavat olla

alttiimpia ahdistukselle ja masennukselle, mikä puolestaan saattaa vaikuttaa

syömiskäyttäytymiseen sekä liikuntaharrastuksiin (Knobf MT, 1986; Levine EG, 1991).

Vähentynyt fyysinen aktiivisuus, väsymys ja hormonaaliset muutokset vaikuttavat painon

muutoksiin (DeGeorge D, 1990; Winningham ML, 1994; Svendsen OL, 1995).

Painonnousu on suurinta sytostaattihoitoa saavilla (3-7 kg) (Harvie MN, 2004; Saquib N,

2007; Tredan O, 2010) ja on keskimäärin vaatimattomampi hormonaalista

liitännäishoitoa saavilla (1-2 kg) (Goodwin PJ, 1999). Kuitenkin paino nousee osalla

potilaista merkittävästi hormonaalisen hoidon aikana (Irwin ML, 2005).

Ylipaino diagnoosihetkellä (Pfeiler G, 2010; Sestak I, 2010) ja painonnousu hoidon

aikana on yhdistetty kohonneisiin relapsilukuihin ja huonompaan selviytymiseen

(Goodwin PJ, 1988; Kroenke CH, 2005; Carmichael AR, 2006; Caan BJ, 2008; Nichols

HB, 2009).

IBIS-I-tutkimuksessa verrattiin tamoksifeenia lumelääkkeeseen naisilla, joilla oli

kohonnut riski sairastua rintasyöpään. Paino mitattiin ennen lääkityksen aloitusta

(keskipaino molemmissa ryhmissä 71.7 kg, SD 13.6), 12 kuukautta lääkityksen

aloituksesta (molemmissa ryhmissä + 0.9 kg, P=0.07) sekä 5 vuotta lääkityksen

aloittamisesta. 5 vuoden kohdalla 19.9 %:lle tamoksifeeniryhmän ja 19.3 %:lle

lumelääkeryhmän naisista oli painoa kertynyt yli 5 kg (Cuzick J, 2002).

IBIS-II-trialissa verrattiin anastrotsolia ja lumelääkettä keskenään postmenopausaalisilla

naisilla, joilla oli kohonnut rintasyöpäriski. Alkutilanteessa keskipaino oli

44

anastrotsoliryhmässä 73.9 kg (SD 14.9) ja lumelääkeryhmässä 75.5 kg (SD 15.9). 12

kuukauden jälkeen anastrotsoliryhmälle oli painoa kertynyt keskimäärin 0.8 kg (SD 5.3)

ja lumelääkeryhmälle 0.5 kg (7.3) (P=0.5). 51.1 %:lla naisista paino pysyi stabiilina.

Tilastollisesti merkittävää eroa ei havaittu painonnousussa anastrotsoli- ja

lumelääkeryhmän välillä (Cuzick J, 2013).

Kaksoissokkoutetussa ATAC-trialissa taas verrattiin tamoksifeenia anastrotsoliin

postmenopausaalisilla varhaista rintasyöpää sairastavilla naisilla. Paino mitattiin

lähtötilanteessa, 6 kuukautta hoidon aloittamisesta sekä 5 vuotta hoidon aloittamisesta.

Alkutilanteessa anastrotsoliryhmän keskipaino oli 70.8 kg (SD 14.0) ja

tamoksifeeniryhmän 71.0 (SD 14.2). 12 kuukauden kohdalla paino oli noussut

anastrotsoliryhmässä keskimäärin 1.4 kg (SD 3.9) ja tamoksifeeniryhmässä 1.5 kg (SD

4.0) (P=0.4). 12 kuukauden kohdalla 45.4 %:lla naisista paino oli pysynyt stabiilina

alkutilanteeseen nähden. 5 vuoden kohdalla keskimääräinen painonlasku molemmissa

ryhmissä oli 0.35 kg, eikä merkittäviä eroja havaittu 12 kuukauden tai 5 vuoden kohdalla

kummassakaan ryhmässä. Alkutilanteen ja 5 vuoden välillä keskimäärin 31 %:lla naisista

paino pysyi stabiilina, 20 %:lla paino nousi 2-5 kg ja 20 %:lla paino nousi yli 5 kg

molemmissa ryhmissä. Merkittävää eroa ei ryhmien välillä todettu missään

mittauspisteessä (Baum M, 2003).

Tamoksifeenin aiheuttamissa raportoiduissa painonnousutapauksissa (Saquib N, 2007;

Hoskin PJ, 1992; Kumar NB, 1997; Fisher B, 1996) ei ole ollut ei-hormonaalista hoitoa

saanutta vertailuryhmää, joten painonnousua ei voi täysin luotettavasti lukea kokonaan

tamoksifeenihoidon aiheuttamaksi (Sestak I, 2012). Kuitenkin muutama tutkimus

(NSABP-P1-tutkimus ja Royal Marsden chemoprevention-tutkimus) on osoittanut, ettei

tamoksifeeni aiheuta painonnousua (Powles T, 1998; Day R, 1999). Eräässä

tutkimuksessa eksemestaanin ei todettu aiheuttavan merkittävää painonnousua, kun sitä

annettiin postmenopausaalisille naisille, jotka olivat edeltävästi saaneet 2 vuotta

tamoksifeenia (Francini G, 2006).

Näiden tutkimusten perusteella painonnousu ei eroa tamoksifeenia, anastrotsolia tai

lumelääkettä käyttävillä. Merkittävät ennustekijät yli 5 kg:n painonnousulle 12

kuukauden seurannan aikana olivat alle 60 vuoden ikä, tupakointi ja mastektomia (Baum

M, 2003). Alkutilanteessa tupakoivilla oli 29 % korkeampi relatiivinen riski yli 5 kg:n

45

painonnousuun, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä verrattuna ei-tupakoiviin (OR

1.29, 95 % CI 0.89-1.87) (Cuzick J, 2002). Rinnan laajan osapoiston jälkeen painoa

kertyi keskimäärin 0.09 kg (SD 0.29) kun taas mastektomian jälkeen 0.13 kg (SD 0.34)

(OR 1.54, 95 % CI 1.32-1.81) (Baum M, 2003).

Eräässä tutkimuksessa vertailtiin normaali- ja ylipainoisten naisten veren

estradiolipitoisuuksia ennen hoitoa sekä kolmen kuukauden anastrotsoli- tai

letrotsolihoidon jälkeen. Ennen lääkehoidon aloittamista ylipainoisten naisten veren

estradiolipitoisuus oli huomattavasti normaalipainoisia korkeampi (55 vs. 20 pmol/l).

Anastrotsolihoito laski estradiolipitoisuuksia, mutta pitoisuuksissa oli edelleen

merkittävä ero ylipainoisilla ja normaalipainoisilla (4,2 vs. 2,8 pmol/l). Letrotsolihoidon

jälkeen estradiolipitoisuudet laskivat tehokkaammin ja erot tasoittuivat enemmän (2,4 vs.

1,4 pmol/l) (Folkered E. 2012).

2.4.10 KOGNITIO

The Lancet Oncology-lehdessä julkaistussa kaksoissokkotutkimuksessa vertailtiin

anastrotsolin ja lumelääkkeen vaikutusta postmenopausaalisten naisten kognitioon.

Kognitiota arvioitiin ennen lääkitystä sekä 6 kuukauden ja 24 kuukauden kohdalla

lääkityksen aloittamisesta. 77 naista sai anastrotsolia ja 74 naista lumelääkettä. 6

kuukauden kohdalla 13 naista molemmista ryhmistä raportoi muutoksia muistissa. 24

kuukauden kohdalla näiden lisäksi lumelääkeryhmässä muistiongelmia raportoi 5 naista

ja anastrotsoliryhmästä 3 naista (Jenkins V. 2008).

Retrospektiivisessä rintasyöpätutkimuksessa todettiin kognitiivisen aleneman (erityisesti

kielellisessä oppimisessa, visuospatiaalisessa toiminnassa ja visuaalisessa muistissa)

olleen suurempaa tamoksifeenia ja kemoterapiaa saaneilla potilailla (verrattuna pelkkään

kemoterapiaan tai pelkkään kirurgiseen hoitoon) (Ahles TA, 2002; Castellon SA, 2004).

Toinen tutkimus raportoi vajavuutta sanallisessa muistissa sekä prosessointinopeudessa

rintasyöpäpotilailla, jotka saivat joko anastrotsolia tai tamoksifeenia, verrattuna terveisiin

naisiin (Jenkins V, 2004). Lisäksi aivojen kuvantamisissa (MRI ja PET) on tamoksifeenia

käyttävillä osoitettu hypometabolismia inferiorisessa ja dorsaalisessa lateraalisessa

46

otsolohkossa, pienemmän hippokampuksen volyymit sekä merkittävästi huonompi

suoriutuminen tietomuistitehtävissä (Eberling JL, 2004).

Yhdysvalloissa tehdyn katsauksen mukaan liikunta parantaa elämänlaatua syövästä

toipuneilla potilailla vähentäen sairauteen liittyvää ahdistusta ja parantaen kehonkuvaan

liittyviä ajatuksia. Liikunnalla on myös positiivisia vaikutuksia tunne-elämän hallintaan,

seksuaalisuuteen, unihäiriöihin ja sosiaaliseen toimintakykyyn. Tutkimuksessa liikunta

vähensi väsymystä, ahdistuneisuutta ja kipua (Mishra S, 2012).

2.4.11 MIELIALAONGELMAT

Estrogeenilla on suojaava vaikutus aivoihin ja kognitiivisiin toimintoihin (Tralongo P,

2005; Schilder CM, 2007). Estradiolin on todettu vaikuttavan oppimiseen ja muistiin

sekä ahdistuneisuuteen ja masennuksen oireisiin (Moura PJ, 2010). Useat tutkimukset

raportoivat ahdistuneisuuden ja masennuksen olevan yleisempää rintasyövästä

selviytyneiden kuin muun naisväestön keskuudessa (Aukst-Margetić B, 2005; Burgess C,

2005). Paikallista rintasyöpää sairastavat potilaat ovat alttiimpia ahdistukselle, erityisesti

diagnostisen prosessin ja alkuvaiheen hoitojaksojen (kuten kirurginen hoito, kemoterapia

ja sädehoito) aikana. Potilaiden ahdistus jatkuu vielä jopa vuoden kuluttua diagnoosista

sekä hoitojen päättymisestä (Hughson AV, 1986; Lee MS, 1992).

Pitkäaikaisen ahdistuksen tiedetään olevan yhteydessä aiempiin mielenterveysongelmiin,

sosiaalisen tuen puutteeseen, nuorempaan ikään sekä vakaviin stressaaviin syöpään

liittymättömiin elämäntapahtumiin. Tutkimusten mukaan syöpään liittyvät seikat kuten

tuumoriluokitus, histologia tai liitännäishoidon tyyppi, eivät ole yhteydessä

ahdistuneisuuteen tai masennukseen (Moyer A, 1999; Burgess C, 2005; Kim SH, 2008;

Wang F, 2014).

Nopea estrogeenitason lasku yhdistettynä LHRH-analogiin saattaa myötävaikuttaa

ahdistuneisuuden ja masennuksen kehittymiseen (Kus T, 2017).

47

Erääseen tutkimukseen osallistui 154 hormonipositiivista rintasyöpää sairastavaa naista,

joilla ei ollut diagnosoituja psykologisia häiriöitä tai kognitiivisia vajavuuksia ja joiden

hormonaalinen hoito oli kestänyt vähintään 6 kuukautta. Potilaat oli hoidettu kirurgisesti

ja he olivat saaneet sytostaatti- ja/tai sädehoidon. Tutkimuksessa määritettiin

potentiaalisten riskitekijöiden vaikutus masennukseen ja ahdistuneisuuteen kolmen

periodin aikana alkaen sytostaattihoidon päättymisestä: 6 kuukautta – 2 vuotta, 2-5 vuotta

ja yli 5 vuotta. Potilaat jaettiin kolmeen ryhmään hormonaalisen hoidon mukaan:

tamoksifeenin käyttö yhdessä LHRH-analogin kanssa, pelkkä tamoksifeeni tai

aromataasi-inhibiitori. Masennusta ja ahdistuneisuutta mitattiin standardoitujen

kyselylomakkeiden (BDI=Beck Depression Inventory, BAI=Beck Anxiety Inventory,

FSS=Functional Social Support) avulla (Kus T, 2017).

Premenopausaalisilla naisilla todettiin enemmän ahdistuneisuutta verrattuna

postmenopausaalisiin naisiin (p=0.025). Sosiaalisen tuen määrä oli yhteydessä

alhaisempaan ahdistuneisuuteen ja masennukseen (r=-0.323, p<0.01; r=0.306, p<0.01).

Iän ja masennuksen sekä ahdistuneisuuden välillä oli merkittävä yhteys (r=-0.159,

p=0.048; r=-0.168, p=0.037) siten, että nuoremmilla oli enemmän ahdistuneisuutta ja

masennusta (Kus T, 2017).

Kun tamoksifeenin ja LHRH-analogin yhdistelmää verrattiin muihin hoitoihin,

ahdistuneisuudessa todettiin tilastollisesti merkittävä ero ryhmien välillä (p=0.011).

Masennuksessa ero ei ollut merkittävä (p=0.239). Tamoksifeeniryhmässä oli

korkeammat masennuspisteet verrattuna aromataasi-inhibiittoriryhmään (p=0.019).

Huomioitavaa kuitenkin on, että tamoksifeeniryhmän keski-ikä oli aromataasi-

inhibiittoriryhmää alhaisempi. Eri aikajaksojen välillä ei ollut tilastollista merkitsevyyttä

ahdistuneisuuden ja masennuksen suhteen (Kus T, 2017).

48

Taulukko 1. Potilaan demografisten piirteiden/kliinisten ominaisuuksien yhteys BDI- ja

BAI-pisteisiin (Kus T, 2017)

Toisessa tutkimuksessa vertailtiin tamoksifeenia ja aromataasi-inhibiitoreita vuosi

sytostaattihoitojen päättymisen jälkeen postmenopausaalisilla naisilla eikä merkittävää

eroa ahdistuneisuudessa tai masennuksessa todettu näiden kahden ryhmän välillä (Rhun

EL, 2015). Myöskään toisessa pidemmässä seurantatutkimuksessa ei todettu

masennuspisteissä eroja tamoksifeeni- ja aromataasi-inhibiitoriryhmien välillä

postmenopausaalisilla naisilla (Takei H, 2012; Ohsumi S, 2011). Tamoksifeenin

osittainen estrogeenivaikutus ei näyttäisi suojaavan masennukselta (Kus T, 2017).

ATAC-tutkimuksessa mielialahäiriöitä todettiin 19,3 %:lla anastrotsolin ja 17,9 %:lla

tamoksifeenin käyttäjistä (OR 1.10, 95 % CI 0.97-1.25, p=0.2) (ATAC Trialists´ Group,

2005).

Rintasyöpäpotilaiden masennusta ja ahdistuneisuutta hoidetaan kuten muunkin väestön

vastaavia mielenterveysongelmia. On kuitenkin muistettava mielialalääkkeiden ja

hormonaalisessa hoidossa käytettävien lääkkeiden yhteisvaikutukset.

49

2.4.12 LISÄÄNTYNYT KOHTUSYÖVÄN RISKI

Tamoksifeenilla on heikko estrogeenivaikutus endometriumiin ja sen pitkäaikaiskäyttö

voi lisätä endometriumsyövän riskiä (Tamoxifen. IARC, 1996). Tamoksifeeni on

yhdistetty kohonneeseen riskiin kohdun patologioille, mukaan lukien

endometriumpolyypit, endometriumkarsinooma, hyperplasia, kohdusarkooma ja kohdun

karsinosarkooma (Goldstein S, 2017). Tamoksifeenin käyttöä ei ole yhdistetty

muunlaisiin kohdun patologioihin (esim. neoplasia, fibroidit, adenomyoosi) (Goldstein S,

2017). Tarkka mekanismi tamoksifeenin karsinogeenisille endometriumvaikutuksille on

kuitenkin edelleen epäselvä (Yasue A, 2011).

Endometriumkarsinoomat voidaan jakaa kahteen ryhmään (tyyppi I ja tyyppi II)

kliinispatologisten ominaisuuksien perusteella (Matias-Guin X, 2001; Lax SF, 2004).

Tyyppi I on estrogeeniriippuvainen, endometriumhyperplasiaan yhdistetty, suhteellisen

hyväennusteinen tauti. Runsas estrogeenipitoisuus stimuloi endometriumin

hyperplastisia muutoksia, joka voi johtaa hyvin erilaistuneeseen endometriumin

adenokarsinoomaan. Tyyppi II on estrogeenista riippumaton, yleensä huonoennusteinen

tauti, joka voi kehittyä ilman endometriumin hyperplasiaa (Yasue A, 2011).

On raportoitu, että emättimen verenvuotoa ja poikkeavaa valkovuotoa esiintyy enemmän

tamoksifeenia kuin aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä. Erityisesti anastrotsoli ja

letrotsoli on yhdistetty merkittävästi vähäisempään emättimen verenvuotoon kuin

tamoksifeeni ATAC-trialissa (5.4 % vs. 10.2 %) sekä BIG 1-98-trialissa (3.3 % vs. 6.6 %).

Kuitenkin ABCSG-trialin (the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) sekä

ARNO-trialin (Arimidex-Nolvadex 95) yhdistetyssä analyysissä ei todettu merkittävää

eroa anastrotsolin ja tamoksifeenin välillä emättimen verenvuodossa tai poikkeavassa

valkovuodossa (18 % vs. 17 %) (Jakesz R, 2005). Emättimen verenvuoto oli myös

hieman yleisempää lumelääkettä saavilla verrattuna letrotsoliin MA.17-trialissa (8 % vs.

6 %) (Goss PE, 2005). Emättimen verenvuoto on elämänlaatuun vaikuttava tekijä, mutta

lisäksi se on myös varoitusmerkki mahdollisesta endometriumin hyperplasiasta tai

neoplasiasta menopaussin jälkeen ja vaatii jatkotutkimuksia (Cella D, 2008). ATAC-

trialissa tamoksifeeni-ryhmässä tehtiin enemmän hysterektomioita ja todettiin enemmän

hoitoon liittyvää endometriumin syöpää kuin anastrotsoli-ryhmässä (5 % vs. 1 %, P <

50

0.0001) (Buzdar A, 2006). Tamoksifeenin on raportoitu paljastavan kohdun

poikkeavuuksista (mm. endometriumin kystat ja polyypit) jopa kolmen kuukauden

kuluttua lääkityksen aloittamisesta, kun taas aromataasi-inhibiittorit aiheuttavat kohdun

atrofiaa ja voivat jopa vähentää edeltävästä tamoksifeenin käytöstä johtuvia kohdun

poikkeavuuksia (Morales L, 2005). Sen vuoksi tamoksifeenia käyttävät syöpäpotilaat,

joilla on emättimen verenvuotoa sekä epänormaaleja endometriumin muutoksia, voisivat

hyötyä aromataasi-inhibiittoriin siirtymisestä (Cella D, 2008).

Poikkeava kohdun verenvuoto on tavallista premenopausaalisilla tamoksifeenia

käyttävillä naisilla (Cheng WF, 1997; Buijs C, 2009). Arviolta puolelle tamoksifeenia

käyttävistä naisista aiheutuu oligomenorrea (kuukautisten harvalukuisuus) tai amenorrea

(kuukautisten puuttuminen) (Sunderland MC, 1991). Premenopausaalisilta potilailta,

joilla on tamoksifeenin aiheuttamaa poikkeavaa verenvuotoa, jopa 23 %:lta löytyy jokin

endometriumin patologia, yleisimmin polyyppi ja harvemmin hyperplasia (Goldstein S,

2017).

Postmenopausaalisilla naisilla tamoksifeeni voi stimuloida endometriumin hyperplasiaa

(Goldstein S, 2017). Poikkeavaa kohdun verenvuotoa esiintyy postmenopausaalisista

tamoksifeenia käyttävistä naisista jopa 25 %:lla (Runowicz CD, 2011). Poikkeava

verenvuoto vaatii jatkotutkimukseksi endometriumnäytteen ja/tai lantion

ultraäänitutkimuksen (Goldstein S, 2017).

Erääseen tutkimukseen osallistui 115 rintasyöpäpotilasta, joilla oli poikkeavaa kohdun

verenvuotoa. Tamoksifeenilla hoidetuilla potilailla todettiin kohonnut endometriumin

patologioiden riski verrattuna tamoksifeenilla hoitamattomiin potilaisiin

postmenopausaalisilla (67 % vs 30 %) ja premenopausaalisilla naisilla (24 % vs 12 %)

(Cheng WF, 1997).

Neljän vuoden tamoksifeenin käytön on todettu aiheuttavan jopa 67 %:lle endometriumin

patologioita, joista yleisimpiä ovat hyvänlaatuiset polyypit (Cohen I, 1996; Chang J,

1998; Wickerham DL, 2002). Endometriumin polyyppeja kehittyy yli 11 %:lle

postmenopausaalisista ≥4 vuotta tamoksifeenia käyttävistä potilaista (Cohen I, 1996;

Neven P, 1998; Machado F, 2005; Runowicz CD, 2011). Jopa 5 % postmenopausaalisten

tamoksifeenipotilaiden polyypeista liittyy maligniteettiin (Schlesinger C, 1998; Cohen I,

51

1999; Ricciardi E, 2014). Postmenopausaaliset naiset ovat suurentuneessa riskissä

endometriumin hyperplasialle tai karsinoomalle (Goldstein S, 2017).

Keskimäärin vuosittain tamoksifeenin käyttäjistä 2.25/1000 naista saa endometriumin

syövän, 4.4/1000 endometriumin hyperplasian ja 21.06/1000 endometriumin polyypin

(Runowicz CD, 2011). Endometriumsyövän riski viiden vuoden tamoksifeenihoidolla on

lisääntynyt sekä pre- että postmenopausaalisilla naisilla lumelääkkeeseen verrattuna (<

50-vuotiailla 1.32/1000 vs 1.09/1000, RR 1.21, 95 % CI 0.41-3.60 ja ≥ 50-vuotiailla

3.05/1000 vs 0.76/1000, RR 4.01, 95 % CI 1.70-10.90) (Fisher B, 1998). Riski on

edelleen olemassa ja näyttäisi jopa kasvavan seitsemän vuoden kohdalla viisi vuotta

tamoksifeenia käyttäneillä naisilla (< 50-vuotiailla RR 1.42, 95 % CI 0.55-3.81 ja ≥ 50-

vuotiailla RR 5.33, 95 % CI 2.47-13.17) (Fisher B, 2005). ATLAS-tutkimuksessa

todettiin kymmenen vuoden tamoksifeenihoidon lisäävän endometriuminsyövän riskiä

merkittävästi viiden vuoden hoitoa enemmän (RR 1.74, 95 % CI 1.30-2.34) (Davies C,

2013).

Endometriumkarsinooman riskiä lisäävät tamoksifeenin lisäksi mm. ylipaino, diabetes ja

aiemmat kuukautishäiriöt (Chen LM, 2017). Riski endometrimsyövälle on tamoksifeenin

käyttäjillä 2-3 kertaa normaaliväestöä korkeampi. Viisi vuotta tamoksifeenihoitoa

saaneista postmenopausaalista naisista 0.3 % saa endometriumkarsinooman ja vastaavasti

premenopausaalisilla naisilla luku on 0.1 %. (Fisher B, 1994; Cohen I, 1996; Machado

F, 2005; Committee Opinion No. 601, 2014).

OIREIDEN HALLINTA

Postmenopausaalisille naisille suositellaan endometriumbiopsiaa ja transvaginaalista

ultraäänitutkimusta. ACOG:n (American College of Obstetricians and Gynecologists)

ohje suosittaa postmenopausaalisten kohtuvuotojen tutkimiseksi keskimääräisen riskin

potilailla joko endometriumbiopsiaa tai transvaginaalista ultraäänitutkimusta (ACOG,

2009). Mikäli endometriumin paksuus on näillä naisilla ≤4 mm transvaginaalisessa

ultraäänitutkimuksessa, voi endometriumkarsinooman hyvin todennäköisesti poissulkea

(Goldstein S, 2017). Mikäli fokaalista patologiaa epäillään, tulisi tehdä hysteroskopia

(ACOG, 2009).

52

Endometriumbiopsiaa suositellaan tehtäväksi kaikille postmenopausaalisille

tamoksifeenia käyttäville naisille, joilla on poikkeavaa verenvuotoa. Mikäli biopsia on

benigni ja endometriumin paksuus on ≤ 4 mm, jatkotoimia ei tarvita. Mikäli

endometriumin paksuus on yli 4 mm, suositellaan sonohysteroroskopiaa tai

hysteroskopiaa (Goldstein S, 2017).

Premenopausaalisilla tamoksifeenia käyttävillä naisilla uuden amenorrean (=

kuukautisten puuttuminen) tai oligonorrean (= harvat kuukautiset) ilmaantuessa

menopausaalinen status tulisi selvittää. Mikäli potilas on pre- tai perimenopausaalinen

eikä muita endometrimsyövän riskitekijöitä ole, ei endometriumbiopsiaa tarvita.

Premenopausaalisille naisille, joilla on uusi runsas kuukautisvuoto, välivuoto tai

epäsäännöllinen vuoto, suositellaan endometriumbiopsiaa. Lisäksi suositellaan

transvaginaalista ultraäänitutkimusta, mikäli epäillään kohdun patologiaa (Goldstein S,

2017). Endometriumin paksuuden mittaus ei ole luotettava endometriumin hyperplasian

tai karsinooman arvioimisessa premenopausaalisilla naisilla (Feldman S, 2017). Mikäli

biopsialöydös on benigni, suositellaan hysteroskopiaa tai sonohysteroskopiaa (Goldstein

S, 2017).

Aina endometriumin patologia ei oireile poikkeavalla verenvuodolla. Endometriumin

poikkeavuus voi tulla esiin myös sattumalöydöksenä lantion kuvantamisessa. Polyyppien

poistoa suositellaan kaikille tamoksifeenia käyttäville naisille (Goldstein S, 2017).

Tamoksifeenia käyttävillä oireettomille naisille ei suositella endometriumkarsinooman

rutiiniseulontaa (Goldstein S, 2017).

2.4.13 MUUT SEKUNDAARISYÖVÄT

Meta-analyysi on osoittanut tamoksifeenin ja gastrointestinaalisyöpien välillä olevan

vaatimattoman, mutta tilastollisesti merkittävän riskin suurenemisen (relatiivinen riski

1.31; 95 % Cl, 1.01, 1.69) pääosin postmenopausaalisilla naisilla (Braithwaite RS, 2003).

Vaikka syövän ja aromataasi-inhibiittoreiden välillä ei ole havaittu, eräs

turvallisuusanalyysi (The Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination Trialists’

53

Group, 2006) osoitti pään ja kaulan alueen syöpien ilmaantuvuuden lisääntyneen

anastrotsolia käyttäneillä verrattuna tamoksifeenia käyttäneisiin (10/3092 vs. 3/3094)

(Lamonte J, 2009).

2.4.14 SILMÄONGELMAT

Tamoksifeenin käyttö on yhdistetty lisääntyneeseen kaihiriskiin (3.7 %) (Pyrhönen S,

1999). Koska kaihia voidaan nykypäivänä hoitaa tehokkaasti leikkaushoidolla, ei

lääkitystä tarvitse välttämättä keskeyttää kaihin vuoksi (Liu K, 2017).

Tamoksifeenin käyttö lisää myös makulaturvotuksen ja verkkokalvomuutosten riskiä.

Makulaturvotus saattaa lääkityksen lopettamisen jälkeen palautua, mutta

verkkokalvomuutokset ovat pysyviä. Mikäli potilaalla esiintyy näköhäiriöitä, lähete

silmälääkärille on aiheellinen (Liu K, 2017).

2.4.15 RASVAMAKSA

Tamoksifeenin käyttö on yhdistetty rasvamaksaan yli kolmasosalla potilaista (Hong N,

2017). Kliinisesti merkittävä steatohepatiitti on kuitenkin harvinainen. Pelkän

tamoksifeenin käytön takia ei ole syytä monitoroida maksa-arvoja. Mikäli rasvamaksa

todetaan sattumalöydöksenä, tamoksifeenin käyttöä voidaan yleensä jatkaa. Arvojen

noustessa kaksi kertaa viitearvoja korkeammiksi on suositeltavaa konsultoida

hepatologia. Lievemmissä maksa-arvojen nousuissa riittää maksa-arvojen kontrollointi

3-6 kuukauden välein (Conzen S, 2018).

Kohorttitutkimuksessa tamoksifeenia käyttävillä todettiin enemmän rasvamaksaa kuin

aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä (37 % vs 25 % potilaista) ensimmäisten kahden

vuoden aikana lääkityksen aloittamisesta (Hong N, 2017). Rasvamaksan riskitekijöitä

ovat korkea BMI ja triglyseridipitoisuus sekä matala HDL-kolesteroli (Conzen S, 2018).

54

2.5 HORMONAALISEEN HOITOON SITOUTUMINEN

On tärkeää jatkaa suunniteltua hormonaalista hoitoa loppuun saakka vähentääkseen sekä

syövän uusimista että syöpäkuolleisuutta hormonipositiivisessa rintasyövässä sekä pre-

että postmenopausaalisilla naisilla (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group,

2005). Keskeyttämisluvut tamoksifeenille ja aromataasi-inhibiittoreille ovat noin 7-10 %

vuodessa (Partridge AH, 2002; Chlebowski RT, 2006; Lash TL, 2006; Barron TI, 2007;

McCowan C, 2008; Partridge AH, 2008; Kimmick G 2009; Ziller V, 2009;). Kliinisissä

tutkimuksissa 8-28 % potilaista jatkaa hoidon sovitusti loppuun saakka (Goss PE, 2003;

Coombes RC 2004; Howell A, 2005). On raportoitu, että 13-20 % lopettaisi lääkityksen

vuoden kuluttua ja 31-73 % viiden vuoden kuluttua hoidon aloittamisesta (Murphy C,

2012).

Potilaiden hormonaaliseen hoitoon sitoutumiseen vaikuttavat useat tekijät kuten ikä,

haittavaikutukset, potilaan uskomukset hoidon hyödyistä ja riskeistä, lääkityksen historia

ja hyvä potilas-lääkärisuhde (Chlebowski RT, 2006; Monnier A, 2007; Cella D, 2008;

Hadji P, 2010; Dent SF, 2011). Hyvä potilas-lääkärisuhde sisältää kysymyksiä

terapiamotivaatiosta, lääkityksen jatkamisen tärkeydestä ja avointa keskustelua

lääkityksen sivuvaikutuksista. On tärkeää, että potilaalle tulee tunne, että hänen vaivansa

otetaan tosissaan ja tarjotaan potilaan vaivoihin lääkkeettömiä ja lääkkeellisiä keinoja

tilanteen helpottamiseksi (Güth U, 2011). Lääkityksen vaihto voi myös olla tehokas

keino potilaan hoidon jatkamiseksi (Cella D 2008; Hadji P 2008).

Lääkkeen keskeyttäminen tamoksifeenia käyttävillä oli merkittävästi korkeampi kuin

anastrotsolilla (14.3 % vs. 11.1 %, P = 0.0002) ATAC-trialissa (Howell A, 2005). Toisen

tutkimuksen mukaan sivuvaikutusten vuoksi tehtiin enemmän keskeytyksiä

eksemestaani- kuin tamoksifeeni-ryhmässä (Coombes RC, 2004).

Erääseen tutkimukseen osallistui 427 hormonipositiivista paikallista rintasyöpää

sairastavaa naista. Heistä 400:lle aloitettiin hormonaalinen hoito; tamoksifeeni 265:lle

(66.3 %), anastrotsoli 73:lle (18.3 %), letrotsoli 42:lle (10.5 %), eksemestaani kolmelle

(0.7 %), fulvestrantti yhdelle (0.2 %) tai sokkoutetun tutkimuksen (BIG 1-98 trial) lääke

16:lle (4.0 %). Näistä 400:sta potilaasta hormonaalinen hoito toteutui kokonaisuudessaan

55

299:lla potilaalla (37.3 %:lla suunnitellut 5 vuotta, 11.0 %:lla hormonaalista hoitoa

pidennettiin yli viiden vuoden ja 26.5 % käytti hormonaalista hoitoa vähintään 30

kuukautta). 13 potilaalla hoito keskeytyi kuoleman vuoksi, 40 potilaalla rintasyövän

uusiutumisen vuoksi, 5 lääketieteellisistä syistä, 37 lopetti lääkityksen ja 6 potilasta

lopetti seurannat (Güth U, 2011).

Näistä 37:stä lääkityksen lopettaneesta 24 (64.9 %) lopetti lääkityksen lääkkeestä

johtuneiden haittavaikutusten vuoksi ja 13 (35.1 %) muista syistä. Hormonaalisen hoidon

sivuvaikutusten vuoksi hoitoa muutettiin 78 potilaalla. 14 (17.9 %) potilasta lopetti

hoidon ilman lääkityksen vaihdon kokeilua. 64:ssa tapauksessa tapahtui lääkevaihto ja

näistä 52 (81.3 %) jatkoi hormonaalisen hoidon loppuun vaihdon jälkeen. 37:ssa (71.2

%) tapauksessa lääkettä vaihdettiin kerran, 12:ssa (23.1 %) tapauksessa kahdesti ja

kolmessa (5.7 %) tapauksessa lääkettä vaihdettiin kolmesti (Güth U, 2011).

Toiseen tutkimukseen osallistui 1531 rintasyöpää sairastavaa ja anastrotsolia, letrotsolia

tai tamoksifeenia käyttävää naista. Alkuperäinen hormonaalinen hoito jatkui keskimäärin

2.2 vuotta ja mikä tahansa hormonaalinen hoito keskimäärin 4.8 vuotta. Kumulatiivinen

keskeyttämisen todennäköisyys millä tahansa hoidolla oli vuoden aloituksen jälkeen 17 %

ja viiden vuoden jälkeen 58 %. Tamoksifeenihoito ensisijaisena hoitona, ennen hoidon

aloitusta todettu tules-kipu (merkittävästi todennäköisempi hoidon keskeyttäminen

verrattuna muihin naisiin HR =1.3, 95 % CI=1.1-1.5) sekä tuore hoidettu ahdistuneisuus

ennustivat lyhyempää alkuperäistä hoitoa, mutta ei minkään hoidon keskeyttämistä.

Varhainen minkä tahansa terapian keskeyttäminen yhdistettiin vastahoidettuihin kuumiin

aaltoihin (HR = 2.1, 95% CI = 1.3-3.3), ei-kemoterapiaan (HR=1.4, 95% CI=1.1-1.8) ja

ei-mastektomiaan (HR =1.5, 95% CI 1.2-1.8) (Kemp A, 2014).

Toinen tutkimus vertaili alkuperäisen hoidon kestoa naisilla, jotka käyttivät joko

tamoksifeenia tai aromataasi-inhibiittoreita. Tutkimus raportoi enemmän keskeytyksiä

tamoksifeeniryhmässä verrattuna aromataasi-inhibiittoriryhmään viiden vuoden aikana

(31 % vs. 19 %) (Huiart L, 2011).

Kliiniset kokeet ovat demonstroineet viisi vuotta tai enemmän kestäneen hormonaalisen

hoidon puolittavan syövän uusimisen riskin sekä vähentävän syöpään liittyvää

kuolleisuutta (ATAC-trialists’ Group, 2005; Coates A, 2007; Forbes JF, 2008; Bliss JM,

56

2012; Davies C, (ATLAS) 2013; Gray RG, 2013). Naiset, jotka käyttävät hormonaalista

hoitoa lyhyempiä aikoja, ovat suurentuneessa syövän uusimisriskissä sekä heidän

kuolleisuutensa on suurempi (Swedish Breast Cancer Cooperative Group, 1996; Yood

MU, 2008; McCowan C, 2008; Hsieh KP, 2014).

Japanilaiseen tutkimukseen osallistui 128 hormonipositiivista rintasyöpää sairastavaa

naista, joista 12 (9.4 %) keskeytti hormonaalisen hoidon ja 116 (90.6 %) jatkoi

hormonaalisen hoidon loppuun saakka. Heistä 69 (59.4 %) käytti tamoksifeenia, 33

(28.4 %) aromataasi-inhibiittoreita, 11 (9.4 %) perimenopausaalista naista vaihtoi

tamoksifeenista aromataasi-inhibiittoriin menopaussin jälkeen ja 3 (2.6 %) vaihtoi

aromataasi-inhibiittorista tamoksifeeniin nivelkipujen vuoksi. Keskeyttämisen syyt

olivat lääkkeiden haittavaikutukset (5 tapausta, 41.7 %), toive raskaaksi tulosta (2,

16.7 %), riippuvuus Qigongista (= kiinalainen oppi ruumiin energian ylläpidosta,

vahvistamisesta ja elvyttämisestä liikunnan ja henkisten harjoitteiden avulla (Wikipedia,

Qigong, 2016)) (1, 8.3 %) ja ei erityistä syytä (4, 33.3 %). Alle 40-vuotiaat lopettivat

hoidon kesken yli 40-vuotiaita todennäköisemmin (p=0.001). OS-luvuissa ei ollut

merkittävää eroa hoidon loppuun asti jatkaneiden ja hoidon keskeyttäneiden välillä. Sen

sijaan RFS-luvut olivat merkitsevästi matalammat keskeyttäneiden ryhmässä (kts. kuva

1, p = 0.025) (Taketani K, 2014).

Taulukko 2. RFS-lukujen vertailu hoidon loppuun asti jatkaneiden ja hoidon

keskeyttäneiden välillä (Taketani K, 2014).

2013 julkaistussa tutkimuksessa oli mukana 9325 rintasyövän sairastanutta hormonaalista

liitännäishoitoa saavaa naista. Naisilla, jotka olivat saaneet sytostaattihoitoa, oli

57

enemmän haittavaikutuksia hormonaalisesta hoidosta kuin naisilla, jotka eivät olleet

saaneet sytostaattihoitoa (56.3 vs. 43.7 %). Vasomotorisista (riskikerroin 0,583) oireista

sekä emättimen kuivuudesta (riskikerroin 0,570) kärsivien naisten elossaolo oli

huomattavasti oireettomia parempi. Tuki- ja liikuntaelimistön haittavaikutuksilla oli

vähäisempi merkitys elossaoloon (Fontein D, 2013).

58

3 POHDINTA

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä; Suomessa 5000 naista sairastuu rintasyöpään

vuosittain ja 91 % heistä on elossa 5 vuoden kuluttua (Syöpärekisteri). Rintasyövän

sairastaneiden määrä lisääntyy jatkuvasti, jolloin seurannan ja kuntoutumisen tuen tarve

myös lisääntyy. Suurin osa rintasyövistä on hormonipositiivisia. Näin ollen myös

rintasyövän hormonaalista hoitoa saavien määrä lisääntyy. Useiden tutkimusten mukaan

hormonaalinen hoito parantaa rintasyövästä selviytymistä ei-metastaattista,

hormonipositiivista rintasyöpää sairastavilla naisilla (Pritchard K, 2018). Myös

levinnyttä hormonipositiivista rintasyöpää sairastavilla voidaan hormonaalisilla hoidoilla

saada hyvä vaste.

Hormonaaliseen hoitoon liittyvien haittavaikutusten ja -tapahtumien ennaltaehkäisy ja

hoito ovat tärkeitä pitkäaikaisessa hormonaalisessa hoidossa ja erityisen tärkeitä ne ovat

liitännäishoidossa, kun potilaat ovat kliinisesti syöpävapaita. Tässä tilanteessa lääkkeen

hyödyt voivat jäädä potilaalta huomaamatta, kun taas haittavaikutuksilla saattaa olla

negatiivinen vaikutus jokapäiväiseen elämään.

Suurin osa haittavaikutuksista on vaarattomia, mutta silti elämänlaatua heikentäviä.

Hoidon jatkumisen kannalta onkin tärkeää, että potilaat ovat tietoisia hormonaalisen

hoidon mahdollisista sivuvaikutuksista sekä haittavaikutusten hallintakeinojen olemassa

olosta. Hormonaalisen hoidon hyödyt ja haitat on aina punnittava potilaskohtaisesti.

Luottamuksellinen potilas-lääkärisuhde on tärkeässä asemassa hormonaalista hoitoa

saavan potilaan seurannassa. Potilasta tulee motivoida hoitoon ja haittavaikutuksista

tulee keskustella jo ennen hoidon aloittamista kattavasti. Potilasta tulee myös kannustaa

ottamaan yhteyttä haittavaikutusten ilmaantuessa. Hoitoon pääsyn tulisi olla vaivatonta.

Potilaan sekä hoitohenkilökunnan tulisi myös muistaa, etteivät kaikki hormonaalisen

hoidon aikana ilmaantuvat oireet liity hormonaaliseen hoitoon.

Hormonaalista hoitoa saavat potilaat hakeutuvat vaivoineen myös usein

terveyskeskuslääkärin vastaanotolle. Osa rintasyöpäkontrolleistakin tapahtuu

perusterveydenhuollossa, joten on tärkeää lisätä perusterveydenhuollon

59

hoitohenkilökunnan tietämystä rintasyövän hormonaalisesta hoidosta, sen

haittavaikutuksista ja niiden hallinnasta.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää rintasyövän hormonaalisten hoitojen

tyypillisimmät haittavaikutukset ja niiden hallintakeinot. Hormonaaliset hoidot

aiheuttavat paljon haittavaikutuksia, joista osa heikentää potilaan elämänlaatua.

Haittavaikutusten hyvä hallinta lisää hoitomyöntyvyyttä ja sitä kautta pienentää taudin

uusiutumisriskiä.

Useimmiten haittavaikutuksiin on olemassa tehokkaita hallintakeinoja. Tässä

tutkimuksessa esitellyt hoitokeinot ovat sekä lääkkeellisiä että lääkkeettömiä. Useiden

haittavaikutusten yhteydessä suositellaan seurantaa tai erikoislääkärin konsultaatiota.

Moneen vaivaan voi saada helpotusta elämäntapamuutoksilla, kuten liikunnan

lisäämisellä, painon hallinnalla ja tupakoinnin lopettamisella. Akupunktio on

osoittautunut hyödylliseksi erityisesti kuumien aaltojen ja aromataasi-inhibiittoreihin

liittyvien nivelkipujen hallinnassa. Usein myös hormonaalista lääkitystä vaihtamalla

voidaan haittavaikutuksia yrittää minimoida.

60

LÄHTEET

Abdel-Qadir H, Amir E, Fischer HD, Fu L, Austin PC, Harvey PJ, Rochon PA, Lee DS, Anderson

GM. The risk of myocardial infarction with aromatase inhibitors relative to tamoxifen in post-

menopausal women with early stage breast cancer. Eur J Cancer. 2016 Nov;68:11-21. doi:

10.1016/j.ejca.2016.08.022. Epub 2016 Sep 30.

Ahles TA, Saykin AJ (2002) Breast cancer chemotherapy-related cognitive dysfunction. Clin

Breast Cancer 3(Suppl 3):S84–S90

Al-Baghdadi O, Ewies AA. Topical estrogen therapy in the management of postmenopausal

vaginal atrophy: an up-to-date overview. Climacteric 2009; 12:91.

American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee Opinion No. 440: The

Role of Transvaginal Ultrasonography in the Evaluation of Postmenopausal Bleeding. Obstet

Gynecol. 2009 Aug;114(2 Pt 1):409-11.

Amir E, Seruga B, Niraula S, Carlsson L, Ocaña A. 2011. Toxicity of adjuvant endocrine therapy

in postmenopausal breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer

Inst. 2011;103(17):1299. Epub 2011 Jul 9.

Anastrozole: Drug information. UpToDate.

Anastrozole [package insert]. Wilmington (DE): AstraZeneca Pharmaceuticals LP, 2005.

Arem H, Sorkin M, Cartmel B, et al. 2016. Exercise adherence in a randomized trial of exercise

on aromatase inhibitor arthralgias in breast cancer survivors: The Hormones and Physical

Exercise (HOPE) study. J Cancer Surviv. 2016;10(4):654. Epub 2016 Jan 19.

ATAC Trialists’ Group: Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination)

trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005, 365: 60-62.

Atalay G, Dirix L, Biganzoli L, et al. The effect of exemestane on serum lipid profile in

postmenopausal women with metastatic breast cancer: a companion study to EORTC Trial 10951,

randomised phase II study in first line hormonal treatment for metastatic breast cancer with

exemestane or tamoxifen in postmenopausal patients. Ann Oncol 2004; 15: 211–7.

Aukst-Margetić B, Jakovljević M, Margetić B et al. 2005. Religiosity, depression and pain in

patients with breast cancer. Gen Hosp Psychiatry. 2005;27:250-255.

Avis NE, Crawford S, Manuel J. Psychosocial problems among younger women with breast

cancer. Psychooncology 2004; 13:295.

Azoulay L, Dell’Aniello, Huiart L, et al. 2010. Concurrent use of tamoxifen with CYP2D6

inhibitors and the risk of breast cancer recurrence. Breast Cancer Research and Treatment. April

2011, Volume 126, Issue 3, pp 695–703

Bachmann G, Santen R. Treatment of genitourinary syndrome of menopause (vulvovaginal

atrophy). 2018. UpToDate.

Baeza I, DeCastro NM, Giménez-Llort L, De la Fuentea M. 2010. Ovariectomy, a model of

menopause in rodents, causes a premature aging of the nervous and immune systems. Journal of

Neuroimmunology. Volume 219, Issues 1–2, 26 February 2010, Pages 90-99.

Baker MK, Peddle-McIntyre CJ, Galvão DA, Hunt C, Spry N, Newton RU. Whole Body

Vibration Exposure on Markers of Bone Turnover, Body Composition, and Physical Functioning

in Breast Cancer Patients Receiving Aromatase Inhibitor Therapy: A Randomized Controlled

Trial. Integr Cancer Ther. 2018 Jun 1:1534735418781489. doi: 10.1177/1534735418781489.

[Epub ahead of print]

Barron TI, Connolly R, Bennett K, et al. Early discontinuation of tamoxifen: a lesson for

oncologists. Cancer. 2007;109:832–9.

61

Barton DL, Loprinzi CL, Novotny P et al (2003) Pilot evaluation of citalopram for the relief of

hot flashes. J Support Oncol 1:47–51

Barton DL, Loprinzi C, Atherton PJ et al (2006) Dehydroepiandrosterone for the treatment of hot

flashes: a pilot study. Support Canc Ther 3:91–97

Baum M, Buzdar A, Cuzick J, et al. 2003. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen

versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast

cancer: results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and

safety update analyses. Cancer 98(9):1802–1810

Baumgart J, Nilsson K, Evers AS, Kallak TK, Poromaa IS. 2013. Sexual dysfunction in women

on adjuvant endocrine therapy after breast cancer. Menopause. 2013;20(2):162.

Beckwée D, Leysen L, Meuwis K, Adriaenssens N. 2017. Prevalence of aromatase inhibitor-

induced arthralgia in breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer.

2017;25(5):1673. Epub 2017 Feb 15.

Bertelli G, Venturini M, Del Mastro L et al (2002) Intramuscular depot medroxyprogesterone

versus oral megestrol for the control of postmenopausal hot flashes in breast cancer patients: a

randomized study. Ann Oncol 13:883–888

Biglia N, Cozzarella M, Cacciari F, et al. Menopause after breast cancer: a survey on breast cancer

survivors. Maturitas 2003; 45:29.

Bingefors K, Isacson D. 2004. Epidemiology, co-morbidity, and impact on health-related quality

of life of self-reported headache and musculoskeletal pain—a gender perspective. European

Journal of Pain, vol. 8, no. 5, pp. 435–450, 2004.

Blaes A, Beckwith H, Florea N, Hebbel R, Solovey A, Potter D, et al. 2017. Vascular function in

breast cancer survivors on aromatase inhibitors: a pilot study. Breast Cancer Res Treat. 2017.

Endothelial function and the use of aromatase inhibitors in breast cancer survivors.

Blaes, A.H., van Londen, G.J., Sandhu, N. et al. 2018. Cardiovascular Risk in Breast Cancer

Patients Receiving Estrogen or Progesterone Antagonists. Curr Treat Options Cardio Med (2018)

20: 48.

Bliss JM, Kilburn LS, Coleman RE, et al. 2012. Disease-related outcomes with long-term follow-

up: an updated analysis of the Intergroup Exemestane Study. J Clin Oncol 2012, 30(7):709-717.

Blok EJ, Kroep JR, Meershoek-Klein Kranenbarg E, et al. Optimal Duration of Extended

Adjuvant Endocrine Therapy for Early Breast Cancer; Results of the IDEAL Trial (BOOG 2006-

05). J Natl Cancer Inst 2018; 110.

Boccardo F, Rubagotti A, Puntoni M et al (2005) Switching to anastrozole versus continued

tamoxifen treatment of early breast cancer: preliminary results of the Italian Tamoxifen

Anastrozole trial (ITA). J Clin Oncol 23:5138–5147

Body JJ, Bergmann P, Boonen S, et al. 2007. Management of cancer treatment-induced bone loss

in early breast and prostate cancer -- a consensus paper of the Belgian Bone Club. Osteoporos Int.

2007;18(11):1439.

Braithwaite RS, Chlebowski RT, Lau J, et al. 2003. Meta-analysis of vascular and neoplastic

events associated with tamoxifen. J Gen Intern Med 2003; 18: 937–47

Buckley M, Goa K. 1989. Tamoxifen: A reappraisal of its pharmacodynamic and pharmacokinetic

properties, and therapeutic use. Drugs 37: 45.

Buijs C, Willemse PH, de Vries EG, Ten Hoor KA, Boezen HM, Hollema H, Mourits MJ. Effect

of tamoxifen on the endometrium and the menstrual cycle of premenopausal breast cancer

patients. Int J Gynecol Cancer. 2009 May;19(4):677-81.

Burgess C, Cornelius V, Love S, et al. 2005. Depression and anxiety in women with early breast

cancer: five year observational cohort study. BMJ. 2005;330(7493):702.

62

Burstein HJ. 2007. Aromatase inhibitor-associated arthralgia syndrome. Breast, vol. 16, no. 3, pp.

223–234, 2007.

Burstein HJ, Prestrud AA, Seidenfeld J, et al. 2010. American Society of Clinical Oncology

clinical practice guideline: update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone

receptor‐positive breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28:3784‐3796.

Burstein HJ, Lacchetti C, Anderson H, et al. 2016. Adjuvant Endocrine Therapy for Women With

Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical

Practice Guideline Update on Ovarian Suppression. J Clin Oncol 2016; 34:1689.

Bushnell CD, Goldstein LB. 2004. Risk of ischemic stroke with tamoxifen treatment for breast

cancer: a meta-analysis. Neurology. 2004 Oct 12; 63(7):1230-3.

Buzdar A, Jones K, Forbes J. Endocrine Therapies in Breast Cancer. 2007. Oxford University

Press USA – OSO

Buzdar AU (2006) Clinical features of joint symptoms observed in the ‘Arimedex’, Tamoxifen,

Alone or in Combination (ATAC) trial (abstr 551). J Clin Oncol 24:15s

Caan BJ, Kwan ML, Hartzell G, et al. 2008. Pre-diagnosis body mass index, post-diagnosis

weight change, and prognosis among women with early stage breast cancer. Cancer Causes

Control 19(10):1319–1328

Camacho PM, Dayal AS, Diaz JL, et al. 2008. Prevalence of secondary causes of bone loss among

breast cancer patients with osteopenia and osteoporosis. J Clin Oncol. 2008;26(33):5380.

Carmichael AR. 2006. Obesity and prognosis of breast cancer. Obes Rev 7(4):333–340

Casper RF, Yen SS. 1985. Neuroendocrinology of menopausal flushes: a hypothesis of flush

mechanism. Clin Endocrinol (Oxf), 22 (1985), pp. 293-312

Castellon SA, Ganz PA, Bower JE et al (2004) Neurocognitive performance in breast cancer

survivors exposed to adjuvant chemotherapy and tamoxifen. J Clin Exp Neuropsychol 26:955–

969.

Cella D, Fallowfield LJ, Barker P, et al. 2006. Quality of Life of Postmenopausal Women in the

ATAC (“Arimidex”, Tamoxifen, Alone or in Combination) Trial after Completion of 5 years'

Adjuvant Treatment for Early Breast Cancer. Breast Cancer Res Treat (2006) 100: 273.

Cella D, Fallowfield LJ. 2008. Recognition and management of treatment-related side effects for

breast cancer patients receiving adjuvant endocrine therapy. Breast Cancer Res Treat 107(2):167-

180, 2008.

Chang J, Powles TJ, Ashley SE, et al. 1998. Variation in endometrial thickening in women with

amenorrhea on tamoxifen. Breast Cancer Res Treat. 1998;48(1):81.

Chen LM, Berek J. 2017. Endometrial carcinoma: Epidemiology and risk factors. UpToDate.

Cheng WF, Lin HH, Torng PL, Huang. 1997. Comparison of endometrial changes among

symptomatic tamoxifen-treated and nontreated premenopausal and postmenopausal breast cancer

patients. SC Gynecol Oncol. 1997;66(2):233.

Chlebowski RT, Geller ML. 2006. Adherence to endocrine therapy for breast cancer. Oncology.

2006;71:1–9.

Coates AS, Keshaviah A, Thurlimann B et al. 2007. Five years of letrozole compared with

tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early

breast cancer: update of study BIG 1–98. J Clin Oncol 25:486–492

Cohen I, Altaras MM, Shapira J, et al. 1996. Time-dependent effect of tamoxifen therapy on

endometrial pathology in asymptomatic postmenopausal breast cancer patients. Int J Gynecol

Pathol. 1996;15(2):152.

63

Cohen I, Bernheim J, Azaria R, et al. 1999. Malignant endometrial polyps in postmenopausal

breast cancer tamoxifen-treated patients. Gynecol Oncol. 1999 Oct;75(1):136-41.

Coleman R, Banks L, Girgis S, et al. Skeletal effects of exemestane on bone-mineral density,

bone biomarkers, and fracture incidence in postmenopausal women with early breast cancer

participating in the Intergroup Exemestane Study (IES): a randomised controlled study. The

Lancet Oncology. Volume 8, Issue 2, February 2007, Pages 119-127.

Committee Opinion No. 601: Tamoxifen and uterine cancer. Obstet Gynecol. 2014;123(6):1394.

Conzen S. 2018. Managing the side effects of tamoxifen. UpToDate.

Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. 2004. The Intergroup Exemestane Study. A randomized

trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with

primary breast cancer [published erratum appears in N Engl J Med 2004; 351: 2461]. N Engl J

Med 2004; 350:1081–92

Coombes RC, Hall E, Snowdon CF, et al. 2004. The Intergroup Exemestane Study: a randomized

trial in postmenopausal patients with early breast cancer who remain disease-free after two to

three years of tamoxifen-updated survival analysis [abstract no. 3]. Breast Cancer Res Treat 2004;

88: S

Crew KD, Greenlee H, Capodice J, et al. 2007. Prevalence of joint symptoms in postmenopausal

women taking aromatase inhibitors for early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25(25):3877-

3883.

Cummings SR, Browner WS, Bauer D, et al. 1998. Endogenous hormones and the risk of hip and

vertebral fractures among older women. N Engl J Med. 1998a; 339: 733–738.

Cuzick J, Forbes J, Edwards R, et al. 2002. First results from the International Breast Cancer

Intervention Study (IBIS-I): a randomised prevention trial. Lancet 360(9336):817–824.

Cuzick, J, et al. 2013. Anastrozole for prevention of breast cancer in high-risk postmenopausal

women (IBIS-II): an international, double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet,

doi:10.1016/S0140-6736(13)62292-8.

Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years

versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a

randomised trial. Lancet 2013; 381:805.

Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS)

Collaborative Group. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus

stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a

randomised trial. Lancet. 2013;381(9869):805.

Day, R. 2001. Quality of life and tamoxifen in a breast cancer prevention trial: a summary of

findings from the NSABP P-1 study. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. Ann

N Y Acad Sci. 2001 Dec;949:143-50.

Day R, Ganz PA, Costantino JP, et al. 1999. Health-related quality of life and tamoxifen in breast

cancer prevention: a report from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1

Study. J Clin Oncol 17(9):2659–2669

Dawson-Hughes B. 2017. Vitamin D deficiency in adults: Definition, clinical manifestations, and

treatment. UpToDate.

De Placido S, Gallo C, De Laurentiis M, et al. Adjuvant anastrozole versus exemestane versus

letrozole, upfront or after 2 years of tamoxifen, in endocrine-sensitive breast cancer (FATA-

GIM3): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19:474.

Dees EC, Davidson NE. 2001. Ovarian ablation as adjuvant therapy for breast cancer. Seminars

in Oncology,28, 322–31.

64

DeGregorio M, Wiebe V. 1999. Tamoxifen and Breast Cancer. Yale University Press 1999. 2nd

ed.

DeGeorge D, Gray JJ, Fetting JH, Rolls BJ (1990) Weight gain in patients with breast cancer

receiving adjuvant treatment as a function of restraint, disinhibition, and hunger. Oncol Nurs

Forum 17(3 Suppl):23–28 discussion 28-30

Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al.1997. Effects of raloxifene on bone mineral density,

serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J

Med 1997; 337: 1641–7

Demark-Wahnefried W, Aziz NM, Rowland JH, Pinto BM. 2005. Riding the crest of the teachable

moment: promoting long-term health after the diagnosis of cancer. J Clin Oncol.

2005;23(24):5814. Epub 2005 Jul 25.

Demark-Wahnefried W, Pinto BM, Gritz ER. 2006. Promoting health and physical function

among cancer survivors: potential for prevention and questions that remain. J Clin Oncol.

2006;24(32):5125.

Dent SF, Gaspo R, Kissner M, Pritchard KI. 2011. Aromatase inhibitor therapy: toxicities and

management strategies in the treatment of postmenopausal women with hormone-sensitive early

breast cancer. Breast Cancer Res Treat 126(2):295–310

Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA. 2004. Comprehensive evaluation of tamoxifen

sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for

CYP3A and CYP2D6. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Sep; 310(3):1062-75.

Dewar J, Nabholtz J-M, Bonneterre J. 2000. The effect of anastrozole (Arimidex) on serum lipids:

data from a randomized comparison of anastrozole (AN) versus tamoxifen (TAM) in

postmenopausal (PM) women with advanced breast cancer (ABC). Breast Cancer Res. Treat.

2000; 64: 51.

Dezentjé VO, Hartigh de J, Guchelaar H, et al. 2011. Association between endoxifen serum

concentration and predicted CYP2D6 phenotype in a prospective cohort of patients with early-

stage breast cancer. J Clin Oncol 29, 15(suppl; abstr 562):60s.

Dezentjé VO, Opdam FL, Gelderblom H, et al. 2015. CYP2D6 genotype- and endoxifen-guided

tamoxifen dose escalation increases endoxifen serum concentrations without increasing side

effects.

Dizdar O, Özçakar L, Özçakar L. Sonographic and electrodiagnostic evaluations in patients with

aromatase inhibitor-related arthralgia. Journal of Clinical Oncology, vol. 27, no. 30, pp. 4955–

4960, 2009.

Donneyong MM, Bykov K, Bosco-Levy P. Risk of mortality with concomitant use of tamoxifen

and selective serotonin reuptake inhibitors: multidata cohort study. 2016. PubMed.

Duodecim lääketietokanta; Femar [verkkosivu]

Duodecim lääketietokanta; Faslodex [verkkosivu]

Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). 2005. Effects of chemotherapy

and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of

the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1687–717.

Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), Davies C, Godwin J, Gray R, et

al. 2011. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of

adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet.

2011;378(9793):771.

Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), Dowsett M, Forbes JF, Bradley

R, et al. 2015. Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-

analysis of the randomised trials. Lancet. 2015;386(10001):1341. Epub 2015 Jul 23.

65

Eastell R. Aromatase inhibitors and bone. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;106(1-5):157.

Eastell R, Adams J, Coleman R, et al. Effect of Anastrozole on Bone Mineral Density: 5-Year

Results From the Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination Trial 18233230. DOI:

10.1200/JCO.2007.11.0726 Journal of Clinical Oncology 26, no. 7 (March 1 2008) 1051-1057.

Eberling JL, Wu C, Tong-Turnbeaugh R et al (2004) Estrogen- and tamoxifen-associated effects

on brain structure and function. NeuroImage 21:364–371

Exemestase: Drug information, UpToDate

Elisaf MS, Bairaktari ET, Nicolaides C, et al. Effect of letrozole on the lipid profile in

postmenopausal women with breast cancer. Eur J Cancer 2001; 37: 1510–3

Engan T., Krane J., Johannessen D. C., Kvinnsland S. Plasma changes in breast cancer patients

during endocrine therapy: lipid measurements and nuclear magnetic resonance (NMR)

spectroscopy. Breast Cancer Res. Treat. 1995; 36: 287-297.Engen T, Krane J, Johannessen DC,

et al. Plasma changes in breast cancer patients during endocrine therapy: lipid measurements and

nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy. Breast Cancer Res Treat 1995; 36: 287–97.

Fallowfield L, Cella D, Cuzick J. 2004. Quality of life of postmenopausal women in the Arimidex,

Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Adjuvant Breast Cancer Trial. Journal of Clinical

Oncology. Vol 22, Issue 21, 2004, Pages 4261-4271

Fallowfield LJ, Bliss JM, Porter LS, et al. 2006. Quality of Life in the Intergroup Exemestane

Study: a randomized trial of exemestane versus continued tamoxifen after 2 to 3 years of

tamoxifen in postmenopausal women with primary breast cancer. J Clin Oncol. 24:910–917.

Feldman, S. 2017. Evaluation of the endometrium for malignant or premalignant disease.

UpToDate.

Felson DT, Cummings SR (2005) Aromatase inhibitors and the syndrome of arthralgias with

estrogen deprivation. Arthritis Rheum 52:2594–2598

Fisher B, Costantino J, Redmond C, et al. 1989. A randomized clinical trial evaluating tamoxifen

in the treatment of patients with node-negative breast cancer who have estrogen-receptor-positive

tumors. N Engl J Med 1989; 320: 479–84

Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, et al. 1994. Endometrial cancer in tamoxifen-treated

breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project

(NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst. 1994;86:527–537.

Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al. 1996. Five versus more than five years of tamoxifen therapy

for breast cancer patients with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumors. J Natl

Cancer Inst.1996;88:1529–1542.

Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. 1998. Tamoxifen for prevention of breast cancer:

report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst.

1998;90(18):1371.

Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. 2005. Tamoxifen for the prevention of breast

cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J

Natl Cancer Inst. 2005;97(22):1652.

Folkered E, Dixon M, Renshaw R, Dowsett M. Suppression of plasma estrogen levels by letrozole

and anastrozole is related to body mass index in patients with breast cancer. J Clin Oncol

2012;30:2977-80.

Fontein D, Seynaeve C, Hadji P ym. Specific events predict survival benefit in patients treated

with tamoxifen or aromatase inhibitors: An international Tamoxifen Exemestane Adjuvant

Multinational Trial analysis. J Clin Oncol 2013;31:2257-64.

66

Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, Howell A, Tobias JS, Baum M: Effect of anastrozole and

tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC

trial. Lancet Oncol 2008, 9(1):45-53.

Franchini M, Lippi G. 2011. Factor V Leiden in women: a thrombotic risk factor or an

evolutionary advantage? Semin Thromb Hemost, 37(3)(2011), pp.275-279.

Francini G, Petrioli R, Montagnani A, et al. 2006. Exemestane after tamoxifen as adjuvant

hormonal therapy in postmenopausal women with breast cancer: effects on body composition and

lipids. Br J Cancer 95(2):153–158

Fuh JL, Wang SJ, Lee SJ, Lu SR, Juang KD. Quality of life and menopausal transition for middle-

aged women on Kinmen island. Quality of Life Research, vol. 12, no. 1, pp. 53–61, 2003.

Fulvestrant: Drug information, UpToDate

Garber JE, Halabi S, Tolaney SM, et al. Factor V Leiden mutation and thromboembolism risk in

women receiving adjuvant tamoxifen for breast cancer. J Natl Cancer Inst 2010; 102:942.

Geisler J, Anker G, Dowsett M, Lonning P. 2000. Letrozole suppresses plasma estrogen levels in

postmenopausal breast cancer patients more completely than anastrozole. Proc. Am. Soc. Clin.

Oncol. 2000; 19:102a.

Gnant MF, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, et al. 2006. Austrian Breast and Colorectal

Cancer Study Group. Zoledronic acid prevents cancer treatment-induced bone loss in

premenopausal women receiving adjuvant endocrine therapy for hormone-responsive breast

cancer: a report from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. J Clin Oncol.

2007;25(7):820. Epub 2006 Dec 11.

Goetsch MF, Lim JY, Caughey AB. A Practical Solution for Dyspareunia in Breast Cancer

Survivors: A Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol 2015; 33:3394.

Goetsch MF, Lim JY, Caughey AB. Locating pain in breast cancer survivors experiencing

dyspareunia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2014; 123:1231.

Goldstat R, Briganti E, Tran J et al (2003) Transdermal testosterone therapy improves well-being,

mood, and sexual function in premenopausal women. Menopause 10:390–398

Goldstein, S. Bakkum-Gamez J. 2017. Abnormal uterine bleeding and uterine pathology in

women on tamoxifen therapy. UpToDate.

Goldvaser H, Barnes TA, Šeruga B, et al. Toxicity of Extended Adjuvant Therapy With

Aromatase Inhibitors in Early Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. J Natl

Cancer Inst 2018; 110.

Goodwin PJ, Panzarella T, Boyd NF. 1988. Weight gain in women with localized breast cancer—

a descriptive study. Breast Cancer Res Treat 11(1):59–66

Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI, et al. 1999. Adjuvant treatment and onset of menopause

predict weight gain after breast cancer diagnosis. J Clin Oncol 17(1):120–129

Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. 2003. A randomized trial of letrozole in postmenopausal

women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med.

2003;349:1793–802.

Goss PE, Qi S, Josse RG, et al. 2004. The steroidal aromatase inhibitor exemestane prevents bone

loss in ovariectomized rats. Bone. 2004;34(3):384.

Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. 2005. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as

extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG

MA.17. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1262–1271

67

Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al. 2013. Exemestane versus anastrozole in postmenopausal

women with early breast cancer: NCIC CTG MA.27--a randomized controlled phase III trial. J

Clin Oncol. 2013;31(11):1398. Epub 2013 Jan 28.

Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al. 2016. Extending Aromatase-Inhibitor Adjuvant Therapy

to 10 Years. N Engl J Med 2016; 375:209.

Gralow JR, Biermann JS, Farooki A, et al. 2013. NCCN Task Force Report: Bone Health In

Cancer Care. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11 Suppl 3:S1.

Gray RG, Rea D, Handley K, et al. 2013. aTTom: Long-term effects of continuing adjuvant

tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer. J Clin

Oncol 2013; 31 suppl; abstract 5.

Gregorian RS, Golden KA, Bahce A et al (2002) Antidepressant-induced sexual dysfunction. Ann

Pharmacother 36:1577–1589

Guerrero A, GaviláJ, Folkerd E, et al. 2013. Incidence and predictors of ovarian function recovery

(OFR) in breast cancer (BC) patients with chemotherapy-induced amenorrhea (CIA) who

switched from tamoxifen to exemestane. Ann Oncol. 2013;24(3):674. Epub 2012 Oct 28.

Güth U, Myrick M, Schötzau A, Kilic N, Schmid S. 2011. Drug switch because of treatment-

related adverse side efects in endocrine adjuvant breast cancer therapy: how often anf how often

does it work? Breast Cancer Research and Treatment. October 2011, 129:799.

Hadji P. 2008. Menopausal symptoms and adjuvant therapy-associated adverse events. Endocr

Relat Cancer 15:73–90

Hadji P. 2010. Improving compliance and persistence to adjuvant tamoxifen and aromatase

inhibitor therapy. Crit Rev Oncol Hematol 73(2):156–166

Hammond M. 2016. Hormone receptors in breast cancer: Clinical utility and guideline

recommendations to improve test accuracy. UpToDate.

Hamood R, Hamood H, Merhasin I, Keinan-Boker L. 2018. Diabetes After Hormone Therapy in

Breast Cancer Survivors: A Case-Cohort Study. J Clin Oncol. 2018;36(20):2061. Epub 2018 Apr

24.

Hardin JG (1990) Arthralgia. In: Walker KH, Hall WD, Hurst JW (Eds) Clinical methods, 3rd

edn. Butterworth Publishers, New York

Harper-Wynne C, Ross G, Sacks N, et al. Effects of the aromatase inhibitor letrozole on normal

breast epithelial cell proliferation and metabolic indices in postmenopausal women: a pilot study

for breast cancer prevention. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11: 614–21

Harvie MN, Campbell IT, Baildam A, Howell A (2004) Energy balance in early breast cancer

patients receiving adjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 83(3):201–210

Heel, R. C., Brogden, R. N., Spreight, T. M., and Avery, G. S. Tamoxifen: A review of its

pharmacological properties and therapeutic use in the treatment of breast cancer. Drugs 16: 1

(1978).

Henry NL, Giles JT, Ang D, Mohan M, et al. 2008. Prospective characterization of

musculoskeletal symptoms in early stage breast cancer patients treated with aromatase inhibitors.

Breast Cancer Res Treat. 2008;111(2):365.

Henry NL, Azzouz F, Desta Z, et al. 2012. Predictors of aromatase inhibitor discontinuation as a

result of treatment-emergent symptoms in early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2012

Mar;30(9):936-42. Epub 2012 Feb 13.

Henry NL, Xia R, Banerjee M, Gersch C, et al. 2013. Predictors of recovery of ovarian function

during aromatase inhibitor therapy. Ann Oncol. 2013;24(8):2011. Epub 2013 Apr 23.

68

Henry NL, Unger JM M, Schott AF F, et al. 2016. Randomized, placebo-controlled trial of

duloxetine for aromatase inhibitor (AI)-associated musculoskeletal symptoms. SABCS.

2016;#S5-06 .

Hernandez RK, Sørensen HT, Pedersen L, et al. Tamoxifen treatment and risk of deep venous

thrombosis and pulmonary embolism: a Danish population-based cohort study. Cancer 2009;

115:4442.

Herrington DM, Klein KP. Effects of SERMs on important indicators of cardiovascular health:

lipoproteins, hemostatic factors, and endothelial function. Womens Health Issues 2001; 11: 95–

102

Hershman DL, Unger JM, Greenlee H, et al. 2018. Effect of Acupuncture vs Sham Acupuncture

or Waitlist Control on Joint Pain Related to Aromatase Inhibitors Among Women With Early-

Stage Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Jul 10;320(2):167-176. doi:

10.1001/jama.2018.8907.

Heshmati HM, Khosla S, Robins SP, et al. Role of low levels of endogenous estrogen in regulation

of bone resorption in late postmenopausal women. J Bone Miner Res 2002; 17: 172–8.

Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. 2003. American Society of Clinical Oncology 2003

update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin

Oncol. 2003; 21:4042–4057.

Holmberg L, Anderson H, for the HABITS Steering, Data Monitoring Committees (2004)

HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer—is it safe?), a randomised

comparison: trial stopped. Lancet 363:453–455

Hong N, Yoon HG, Seo DH, et al. 2017. Different patterns in the risk of newly developed fatty

liver and lipid changes with tamoxifen versus aromatase inhibitors in postmenopausal women

with early breast cancer: A propensity score-matched cohort study. Eur J Cancer. 2017;82:103.

Epub 2017 Jun 23.

Hooning MJ, Dorresteijn LD, Aleman BM, et al. 2006. Decreased risk of stroke among 10-year

survivors of breast cancer.. J Clin Oncol. 2006 Dec 1; 24(34):5388-94.

Hoskin PJ, Ashley S, Yarnold JR. 1992. Weight gain after primary surgery for breast cancer—

effect of tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 22(2):129–132

Hoskins JM, Carey LA, McLeod HL. 2009. CYP2D6 and tamoxifen: DNA matters in breast

cancer. Nat Rev Cancer. 2009 Aug; 9(8):576-86.

Howell A, Cuzick J, Baum M et al. 2005. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or

in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet

365:60–62

Hsieh K-P, Chen L-C, Cheung K-L, Chang C-S, Yang Y-H: Interruption and non-adherence to

long-term adjuvant hormone therapy is associated with adverse survival outcome of breast cancer

women - an Asian population-based study. PLoS One 2014, 9(2):e87027. doi:

10.1371/journal.pone.0087027 10.1371/journal.pone.0087027

Hughson AV, Cooper AF, McArdle CS et al. Psychological impact of adjuvant chemotherapy in

the first two years after mastectomy. Br Med J (Clin Res Ed). 1986;293(6557):1268-1271.

Huiart L, Dell'Aniello S, Suissa S. 2011. Use of tamoxifen and aromatase inhibitors in a large

population-based cohort of women with breast cancer. Br J Cancer. 2011 May 10;104(10):1558-

63. doi: 10.1038/bjc.2011.140. Epub 2011 Apr 26.

Hummel S, van Lankveld J, Oldenburg H ym. 2016. Efficacy of internet-based cognitive

behavioral therapy in improving sexual functioning of breast cancer survivors: results of a

randomized controlled trial. J Clin Oncol, verkossa ensin 27.2.2017. doi:

10.1200/JCO.2016.69.6021.

69

Hussain T, Kneeshaw P. 2012. Stopping tamoxifen peri-operatively for VTE risk reduction: A

proposed management algorithm. International Journal of Surgery. Volume 10, Issue 6, 2012,

Pages 313-316.

Irwin ML, McTiernan A, Baumgartner RN, et al. 2005. Changes in body fat and weight after a

breast cancer diagnosis: influence of demographic, prognostic, and lifestyle factors. J Clin Oncol

23(4):774–782

Jakesz R, Jonat W, Gnant M et al, on behalf of the ABCSG and the GABG. 2005. Switching of

postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2

years’ adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet

366:455–462

Jansen LE, Teft WA, Rose RV, et al. 2018. CYP2D6 genotype and endoxifen plasma

concentration do not predict hot flash severity during tamoxifen therapy. Breast Cancer Res Treat.

2018 Jul 6.

Jenkins V, Shilling V, Fallowfield L et al. 2004. Does hormone therapy for the treatment of breast

cancer have a detrimental effect on memory and cognition? A pilot study. Psycho-Oncology

13:61–66

Jenkins, V et al. 2008. Effects of anastrozole on cognitive performance in postmenopausal

women: a randomised, double-blind chemoprevention trial (IBIS II). The Lancet Oncology,

Volume 9 , Issue 10 , 953 – 961.

Jin H, Tu D, Zhao N, et al. 2012. Longer-term outcomes of letrozole versus placebo after 5 years

of tamoxifen in the NCIC CTG MA.17 trial: analyses adjusting for treatment crossover. J Clin

Oncol 2012; 30:718.

Jin Y, Desta Z, Stearns V, Ward B, Ho H, Lee KH et al. 2005. CYP2D6 genotype, antidepressant

use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst 97:30–

39.

Jin Y, Hayes DF, Li L, et al. 2008. Estrogen receptor genotypes influence hot flash prevalence

and composite score before and after tamoxifen therapy. J Clin Oncol 2008; 26:5849.

Jones SE, Seynaeve C, Hasenburg A et al. 2008. Results of the first planned analysis of the TEAM

(tamoxifen exemestane adjuvant multinational) prospective randomized phase III trial in hormone

sensitive postmenopausal early breast cancer (abstr 15). In: 31st Annual San Antonio Breast

Cancer Symposium, San Antonio, TX

Kemp A, Preen D, Saunders C, et al. 2014. Early discontinuation of endocrine therapy for breast

cancer: who is at risk in clinical practice? Springerplus. 2014 Jun 4;3:282.

Kendall A, Dowsett M, Folkerd E et al. 2006. Caution: vaginal estradiol appears to be

contraindicated in postmenopausal women on adjuvant aromatase inhibitors. Ann Oncol 17:584–

587

Kidwell KM, Harte SE, Hayes DF, et al. 2014. Patient-reported symptoms and discontinuation of

adjuvant aromatase inhibitor therapy. Cancer. 2014 Aug;120(16):2403-11. Epub 2014 May 6.

Khan AA, Brown JP, Kendler DL, et al. The 2002 Canadian bone densitometry recommendations:

take-home messages. CMAJ 2002; 167:1141.

Khan Q, O’Dea A, Sharma P. 2010. Musculoskeletal Adverse Events Associated with Adjuvant

Aromatase Inhibitors. J Oncol. 2010; 2010: 654348.

Khosrow-Khavar F, Filion KB, Al-Qurashi S, Torabi N, et al. 2017. Cardiotoxicity of aromatase

inhibitors and tamoxifen in postmenopausal women with breast cancer: a systematic review and

meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol. 2017;28(3):487.

70

Kim SH, Son BH, Hwang SY et al. 2008. Fatigue and depression in disease-free breast cancer

survivors: prevalence, correlates, and association with quality of life. J Pain Symptom Manage.

2008;35:644-655.

Kimmick G, Anderson R, Camacho F, et al. Adjuvant hormonal therapy use among insured, low-

income women with breast cancer. J Clin Oncol. 2009;27:3445–51.

Knobf MT (1986) Physical and psychologic distress associated with adjuvant chemotherapy in

women with breast cancer. J Clin Oncol 4(5):678–684

Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J, Perheentupa A. 2012. Farmakologia ja toksikologia. Medicina

Kuopio. 8. painos;763-771.

Krekow LK, Hellerstedt BA, Collea RP, et al. 2016. Incidence and Predictive Factors for

Recovery of Ovarian Function in Amenorrheic Women in Their 40s Treated With Letrozole. J

Clin Oncol. 2016;34(14):1594.

Kroenke CH, Chen WY, Rosner B, Holmes MD (2005) Weight, weight gain, and survival after

breast cancer diagnosis. J Clin Oncol 23(7):1370–1378

Kumar NB, Allen K, Cantor A, Cox CE, Greenberg H, Shah S, Lyman GH (1997) Weight gain

associated with adjuvant tamoxifen therapy in stage I and II breast cancer: fact or artifact? Breast

Cancer Res Treat 44(2):135–143

Kus T, Aktas G, Ekici H, Elboga G. 2017. Comparison of distress in breast cancer survivors

treated with different adjuvant endocrine therapies: a single-centre cross-sectional study.

Psychiatry and Clinical Psychopharmacology, 27:3;271-277.

Lai SW, Lin CL, Liao KF. 2017. Tamoxifen Use Correlates with Increased Risk of the First

Episode of Ischemic Cerebrovascular Disease in Older Women with Breast Cancer: A Case-

Control Study in Taiwan. Front Pharmacol. 2017; 8: 742.

Lamonte, Jean R. 2009. Aromatase Inhibitors: Types, Mode of Action and Indications. Nova

Science Publishers, Inc, 2009. Cancer Etiology, Diagnosis and Treatments Series. EBSCOhost.

Lash TL, Fox MP, Westrup JL, et al. Adherence to tamoxifen over the five-year course. Breast

Cancer Res Treat. 2006;99:215–20.

Lax SF. Molecular genetic pathways in various types of endometrial carcinoma: from a

phenotypical to a molecular-based classification. Virchow Arch. 2004;444:213–23.

Lee MS, Love SB, Mitchell JB, et al. Mastectomy or conversation for early breast cancer:

psychological morbidity. Eur J Cancer. 1992;28A(8-9):1340-1344.

Letrozole: Drug information, UpToDate

Leung SF, Tsao SY, Teo PM ym. 1991. Ovarion ablation failures by radiation: a comparison of

two dose schedules. British Journal of Radiology, 64, 537-538.

Levine EG, Raczynski JM, Carpenter JT (1991) Weight gain with breast cancer adjuvant

treatment. Cancer 67(7):1954–1959

Lester J, Coleman RE. Bone loss and the aromatase inhibitors. Br J Cancer, 93 (suppl 1) (2005),

pp. S16-S22.

Liu K, Francis J, Pulido J, Abrahamson D. Ocular side effects of systemically administered

chemotherapy. 2017. UpToDate.

Locker G, Eastell R. The time course of bone fractures observed in the ATAC (Arimidex,

Tamoxifen, Alone or in Combination) Trial. Proc Am Soc Clin Oncol, 22 (2003). (abstr 98).

Lohrisch C., Paridaens R., Dirix L. Y., Beex M., Nooij M., Cameron D. No adverse impact on

serum lipids of the irreversible aromatase inactivator Aromasin [Exemestane (E)] in first-line

treatment of metastatic breast cancer (MBC): companion study to a European Organization of

71

Research and Treatment of Cancer (Breast Group) Trial with Pharmacia Upjohn. Proc. Am. Soc.

Clin. Oncol. 2001; 20: 43a.

Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA et al (2000) Venlafaxine in management of hot flashes in

survivors of breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 356:2059–2063

Loprinzi CL, Sloan JA, Perez EA et al (2002) Phase III evaluation of fluoxetine for treatment of

hot flashes. J Clin Oncol 20:1578–1583

Loprinzi C, Qin R, Baclueva E, Flynn K, et al. 2010. Phase III, Randomized, Double-Blind,

Placebo-Controlled Evaluation of Pregabalin for Alleviating Hot Flashes, N07C1. Journal of

Clinical Oncology 2010 28:4, 641-647.

Lønning PE, Geisler J, Krag LE, et al. 2005. Effects of exemestane administered for 2 years versus

placebo on bone mineral density, bone biomarkers, and plasma lipids in patients with surgically

resected early breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23(22):5126. Epub 2005 Jun 27

Lewiecki M. 2018. Osteoporotic fracture risk assessment. UpToDate.

Machado F, Rodríguez JR, León JP, Rodríguez JR, Parrilla JJ, Abad L. Tamoxifen and

endometrial cancer. Is screening necessary? A review of the literature. Eur J Gynaecol Oncol.

2005;26(3):257.

Machado F, Rodríguez JR, León JP, Rodríguez JR, Parrilla JJ, Abad L. Tamoxifen and

endometrial cancer. Is screening necessary? A review of the literature. Eur J Gynaecol Oncol.

2005;26(3):257.

Mamounas EP, Bandos H, Lembersky BC, Geyer CE. A randomized, double-blinded, placebo-

controlled clinical trial to evaluate extended adjuvant endocrine therapy (5 years of letrozole) in

postmenopausal women with hormone-receptor positive breast cancer who have completed

previous adjuvant endocrine therapy: Initial results of NRG oncology/NSABP B-42. San

Antonio Breast Cancer Symposium 2016; S1-05.

Mannucci PM, Bettega D, Chantarangkul V, et al. Effect of tamoxifen on measurements of

hemostasis in healthy women. Arch Intern Med 1996; 156: 1806–10

Mao JJ, Bowman MA, Xie SX, et al. 2015. Electroacupuncture Versus Gabapentin for Hot

Flashes Among Breast Cancer Survivors: A Randomized Placebo-Controlled Trial. J Clin Oncol

2015; 33:3615.

Matias-Guin X, Catasus L, Bussaglia E, et al. Molecular pathology of endometrial hyperplasia

and carcinoma. Hum Pathol. 2001;32:569–77.

Mathias C, Cardeal MC, Ponde de SE et al (2006) An open-label, fixed-dose study of bupropion

effect on sexual function scores in women treated for breast cancer. Ann Oncol 17:1792–1796

Mattson J, Huovinen R. 2015. Levinneen rintasyövän hoito. Duodecim 2015;131:1033-40

McCloskey E. 2006. Effects of third-generation aromatase inhibitors on bone. Eur J Cancer

42:1044–1051

McCloskey E, Hannon R, Lakner G, Clack G, Miyamoto A, Eastell R. The letrozole (L),

exemestane (E), and anastrozole (A) pharmacodynamics (LEAP) trial: a direct comparison of

bone biochemical measurements between aromatase inhibitors (Ais) in healthy postmenopausal

women. J Clin Oncol. 2006;24:16s.

McCowan C, Shearer J, Donnan PT, et al. Cohort study examining tamoxifen adherence and its

relationship to mortality in women with breast cancer. Br J Cancer. 2008;99:1763–8.

Melsiko M, Coldman M, Hwang J ym. Vaginal testosterone cream vs estradiol vaginal ring for

vaginal dryness or decreased libido in women receiving aromatase inhibitors for early-stage breast

cancer. JAMA Oncol.

72

Michaud LB, Goodin S. 2006. Cancer-treatment-induced bone loss, part 2. Am J Health Syst

Pharm 2006; 63:534.

Michaud L. B., Buzdar A. U. Risks and benefits of aromatase inhibitors in postmenopausal breast

cancer. Drug Saf. 1999; 21:297-309.

Michaud L, Buzdar A. Risks and benefits of aromatase inhibitors in postmenopausal breast

cancer. Drug Saf. 1999;1:297-309

Mikhailidis DP, Ganotakis ES, Georgoulias VA, et al. Tamoxifen-induced hypertriglyceridemia:

seven case reports and suggestions for remedial action. Oncol Rep 1997; 4: 625–8

Mishra SI, Scherer RW, Geigle PM ym. Exercise interventions on health-related quality of life

for cancer survivors. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 8. Art. No.:

CD007566. DOI: 10.1002/14651858.CD007566.pub2.

Mom CH, Buijs C, Willemse PHB et al. 2006. Hot flushes in breast cancer patients. Crit Rev

Oncol Hematol 57:63–77

Monnier A. 2007. Clinical management of adverse events in adjuvant therapy for hormone-

responsive early breast cancer. Annals of Oncology. September 2007, Vol. 18(8), pp.viii36-viii44.

Morales L, Neven P, Paridaens R. 2005. Choosing between an aromatase inhibitor and tamoxifen

in the adjuvant setting. Curr Opin Oncol 17:559–565

Morales L, Pans S, Westhovens R, et al. 2006. Importance of synovial fluid retention and

thickening in patients with severe musculoskeletal pains treated with letrozole or exemestane: a

case series describing the impact of symptoms, clinical findings and magnetic resobabce imaging.

Breast Cancer Res Treat. 2006;100(suppl 1).

Morales L, Pans S, Pans S. 2007. Debilitating musculoskeletal pain and stiffness with letrozole

and exemestane: associated tenosynovial changes on magnetic resonance imaging. Breast Cancer

Research and Treatment, vol. 104, no. 1, pp. 87–91, 2007.

Morales L, Pans S, Verschueren K, et al. 2008. Prospective study to assess short-term intra-

articular and tenosynovial changes in the aromatase inhibitor-associated arthralgia syndrome. J

Clin Oncol. 2008;26(19):3147.

Moura PJ, Petersen SL. Estradiol acts through nuclear- and membrane-initiated mechanisms to

maintain a balance between GABAergic and glutamatergic signaling in the brain: implications

for hormone replacement therapy. Rev Neurosci. 2010;21:363-380.

Moyad MA. 2002. Complementary therapies for reducing the risk of osteoporosis in patients

receiving luteinizing hormone-releasing hormone treatment/orchiectomy for prostate cancer: a

review and assessment of the need for more research. Urology, vol. 59, no. 4, supplement 1, pp.

34–40, 2002.

Moyer A, Salovey P. Predictors of social support and psychological distress in women with breast

cancer. J Health Psychol. 1999;4:177-191.

Mürdter TE, Schroth W, Bacchus-Gerybadze L, et al. 2011. Activity levels of tamoxifen

metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II

enzymes on their concentration levels in plasma. Clin Pharmacol Ther. 2011 May; 89(5):708-17.

Murphy CC, Bartholomew LK, Carpentier MY, et al. 2012. Adherence to adjuvant hormonal

therapy among breast cancer survivors in clinical practice: a systematic review. Breast Cancer

Res Treat. 2012;134:459–78.

NAMS: Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The

North American Menopause Society. Menopause 2013; 20:888.

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) v.2.2006. Breast cancer

73

Neven P, De Muylder X, Van Belle Y, Van Hooff I, Vanderick G. Longitudinal hysteroscopic

follow-up during tamoxifen treatment. Lancet. 1998;351(9095):36.

Nichols HB, Trentham-Dietz A, Egan KM, Titus-Ernstoff L, Holmes MD, Bersch AJ, Holick CN,

Hampton JM, Stampfer MJ, Willett WC, Newcomb PA (2009) Body mass index before and after

breast cancer diagnosis: associations with all-cause, breast cancer, and cardiovascular disease

mortality. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18(5):1403–1409

Nordenskjold B, Rosell J, Rutqvist LE, et al. Coronary heart disease mortality after 5 years of

adjuvant tamoxifen therapy: results from a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1609–

10

Ohsumi S, Shimozuma K, Ohashi Y et al. Health-related quality of life and psychological distress

of breast cancer patients after surgery during a phase III randomized trial comparing continuation

of tamoxifen with switching to anastrozole after adjuvant tamox for 1-4 years: N-SAS BC 03.

Breast Cancer Treat. 2011;127:143-152.

Palmer T, Toombs JD. 2004. Managing joint pain in primary care. Journal of the American Board

of Family Practice, vol. 17, no. 1, supplement, pp. S32–S42, 2004.

Pandya KJ, Morrow GR, Roscoe JA et al (2005) Gabapentin for hot flashes in 420 women with

breast cancer: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet 366:818–824

Partridge AH, Avorn J, Wang PS, et al. 2002. Adherence to therapy with oral antineoplastic

agents. J Natl Cancer Inst. 2002;94:652–61.

Partridge AH, LaFountain A, Mayer E, et al. 2008. Adherence to initial adjuvant anastrozole

therapy among women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26:556–62.

Perez EA. Safety of aromatase inhibitors in the adjuvant setting. Breast Cancer Res Treat.

2007;105 Suppl 1:75. Epub 2007 Oct 3.

Peverill RE. 2003. Hormone therapy and venous thromboembolism. Best Pract Res Clin

Endocrinol Metab, 17(1)(2003), pp.149-164.

Pfeiler G, Konigsberg R, Fesl C, et al. 2010. Impact of body mass index on the efficacy of

endocrine therapy in premenopausal patients with breast cancer: an analysis of the prospective

ABCSG-12 trial. J Clin Oncol 29(19): 2653–2659

Plourde P, Locker G, Hoctin-Boes G et al (2005) Arthralgia in postmenopausal breast cancer

patients on adjuvant endocrine therapy: a risk-benefit analysis. Poster presented at: 7th Annual

Lynn Sage Breast Cancer Symposium; October 6–9 2005; Chicago, Illinois

Powles T, Eeles R, Ashley S, Easton D, Chang J, Dowsett M, Tidy A, Viggers J, Davey J (1998)

Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen

randomised chemoprevention trial. Lancet 352(9122):98–101

Powles TJ, Hickish T, Kanis JA et al. 1996. Effect of tamoxifen on bone mineral density measured

by dual-energy x-ray absorptiometry in healthy premenopausal and postmenopausal women. J

Clin Oncol 14:78–84

Presant CA, Bosserman L, Young T, et al. 2007. Aromatase inhibitor-associated arthralgia and/

or bone pain: frequency and characterization in non-clinical trial patients. Clin Breast Cancer.

2007;7(10):775.

Pritchard K, Abramson B. 2006. Cardiovascular Health and Aromatase Inhibitors. Drugs (2006)

66: 1727.

Pritchard K. 2018. Adjuvant endocrine therapy for non-metastatic, hormone receptor-positive

breast cancer. UpToDate.

Prowell TM, Davidson NE. 2004. What is the role of ovarion ablation in the management of

primary and metastatic breast cancer today? The Oncologist, 9, 507-517.

74

Pyrhönen S, Ellmén J, Vuorinen J, et al. 1999. Meta-analysis of trials comparing toremifene with

tamoxifen and factors predicting outcome of antiestrogen therapy in postmenopausal women with

breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1999; 56:133.

Ramot Y, Nyska A, Spectre G. 2013. Drug-induced thrombosis: an update. Drug Saf 2013;

36:585.

Reid DM, Doughty J, Eastell R, et al. 2008. Guidance for the management of breast cancer

treatment-induced bone loss: a consensus position statement from a UK Expert Group. Cancer

Treat Rev. 2008;34 Suppl 1:S3. Epub 2008 Jun 2.

Renshaw L, McHugh R, Williams L, et al. 2007. Comparison of joint problems reported by

patients in a randomized adjuvant trial of anastrozole and letrozole. Breast Cancer Research and

Treatment, vol. 106, supplement 1, pp. S108–S109, 2007, abstract no. 2072.

Rhun EL, Delbeuck X, Lefeuvre-Plesse C et al. 2015. A phase III randomized multicenter trial

evaluating cognition in post-menopausal breast cancer patients receiving adjuvant

hormonotherapy. Breast Cancer Res Treat. 2015;152:569-580.

Ricciardi E, Vecchione A, Marci R, Schimberni M, Frega A, Maniglio P, Caserta D, Moscarini

M. Clinical factors and malignancy in endometrial polyps. Analysis of 1027 cases. Eur J Obstet

Gynecol Reprod Biol. 2014 Dec;183:121-4. Epub 2014 Oct 30.

Riggs BL, Khosla S, Melton III LJ. A unitary model for involutional osteoporosis: estrogen

deficiency causes both type I and type II osteoporosis in post-menopausal women and contributes

to bone loss in aging men. J Bone Miner Res. 1998; 13: 763– 773

Rintasyövän valtakunnallinen diagnostiikka- ja hoitosuositus. Suomen rintasyöpäryhmä ry. 2015.

Rosen H (1). 2018. Calcium and vitamin D supplementation in osteoporosis. UpToDate.

Rosen H (2). 2017. Risks of bisphosphonate therapy in patients with osteoporosis. UpToDate.

Rosen H (3). 2017. The use of bisphosphonates in postmenopausal women with osteoporosis.

UpToDate.

Rosen H. 2018. Overview of the management of osteoporosis in postmenopausal women.

UpToDate.

Rosen LS, Gordon DH, Dugan W Jr et al (2004) Zoledronic acid is superior to pamidronate for

the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion.

Cancer 100:36–43

Ruddy K, Partridge A. 2018. Approach to the patient following treatment for breast cancer.

UpToDate.

Runowicz CD, Costantino JP, Wickerham DL, et al. 2011. Gynecologic conditions in participants

in the NSABP breast cancer prevention study of tamoxifen and raloxifene (STAR). Am J Obstet

Gynecol. 2011 Dec;205(6):535.e1-5. Epub 2011 Jun 24.

Runowicz CD, Leach CR, Henry NL, et al. American Cancer Society/American Society of

Clinical Oncology Breast Cancer Survivorship Care Guideline. J Clin Oncol 2016; 34:611.

Saad F, Adachi JD, Brown JP, et al. 2008. Cancer treatment-induced bone loss in breast and

prostate cancer. J Clin Oncol. 2008;26(33):5465.

Saarto T, Blomqvist C, Välimäki M, et al. 1997. Chemical castration induced by adjuvant

cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil chemotherapy causes rapid bone loss that is

reduced by clodronate: a randomized study in premenopausal breast cancer patients. J Clin Oncol.

1997;15(4):1341.

Santen R, Loprinzi C, Casper R. 2018. Menopausal hot flashes. UpToDate

75

Saquib N, Flatt SW, Natarajan L, et al. 2007. Weight gain and recovery of pre-cancer weight after

breast cancer treatments: evidence from the women’s healthy eating and living (WHEL) study.

Breast Cancer Res Treat 105(2):177–186

Sawada S, Sato K, Kusuhara M, et al. 2005. Effect of anastrozole and tamoxifen on lipid

metabolism in Japanese postmenopausal women with early breast cancer. Acta Oncol 2005; 44:

134–41.

Sawada S, Sato K. 2003. Effect of anastrozole and tamoxifen on serum lipid levels in Japanese

postmenopausal women with early breast cancer [abstract no. 143]. 26th Annual San Antonio

Breast Cancer Symposium; 2003 Dec 3–6; San Antonio (TX) [online].

Saphner T, Tormey DC, Gray R. Venous and arterial thrombosis in patients who received

adjuvant therapy for breast cancer. J Clin Oncol 1991; 9:286.

Schover LR (2005) Sexuality and fertility after cancer. Hematology (Am Soc Hematol Educ

Program) 1:523–527

Schwartz AL, Winters-Stone K, Gallucci B. 2007. Exercise effects on bone mineral density in

women with breast cancer receiving adjuvant chemotherapy. Oncol Nurs Forum. 2007;34(3):627.

Schilder CM, Schagen SB. Effects of hormonal therapy on cognitive functioning in breast cancer

patients: a review of the literature. Minerva Ginecol. 2007;59:387-401.

Schlesinger C, Kamoi S, Ascher SM, Kendell M, Lage JM, Silverberg SG. Endometrial polyps:

a comparison study of patients receiving tamoxifen with two control groups. Int J Gynecol Pathol.

1998;17(4):302.

Seruga B, Zadnik V, Kuhar CG, Marinko T, Cufer T, Zakotnik B, Zorman D, Ocana A, Amir E.

Association of aromatase inhibitors with coronary heart disease in women with early breast

cancer. Cancer Invest. 2014 May;32(4):99-104. doi: 10.3109/07357907.2014.880452. Epub 2014

Feb 18.

Sestak I, Cuzick J, Sapunar F, et al. 2008. Risk factors for joint symptoms in patients enrolled in

the ATAC trial: a retrospective, exploratory analysis. The Lancet Oncology, vol. 9, no. 9, pp.

866–872, 2008.

Sestak I, Distler W, Forbes JF, et al. 2010. Effect of body mass index on recurrences in tamoxifen

and anastrozole treated women: an exploratory analysis from the ATAC trial. J Clin Oncol

28(21):3411–3415

Sestak, I., Harvie, M., Howell, A. et al. 2012. Weight change associated with anastrozole and

tamoxifen treatment in postmenopausal women with or at high risk of developing breast cancer.

Breast Cancer Res Treat (2012) 134: 727.

Shapiro CL, Manola J, Leboff M. 2001. Ovarian failure after adjuvant chemotherapy is associated

with rapid bone loss in women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2001;19(14):3306.

Shapiro C. 2017. Evaluation and management of aromatase inhibitor-induced bone loss.

UpToDate.

Shifren JL, Braunstein GD, Simon JA et al (2000) Transdermal testosterone treatment in women

with impaired sexual function after oophorectomy. N Engl J Med 343:682–688

Skyttä T, Tuohinen S, Virtanen V, Raatikainen P, Kellokumpu-Lehtinen PL. 2015. The

concurrent use of aromatase inhibitors and radiotherapy induces echocardiographic changes in

patients with breast cancer. Anticancer Res. 2015 Mar;35(3):1559-66.

Spagnolo F, Sestak I, Howell A, et al. 2016. Anastrozole-induced carpal tunnel syndrome: results

from the International Breast Cancer Intervention Study II Prevention Trial. J Clin Oncol

2016;34:139–43.

Speer JJ, Hillenberg B, Sugrue DP, et al. Study of sexual functioning determinants in breast cancer

survivors. Breast J 2005; 11:440.

76

Stearns V, Johnson MD, Rae JM, et al. 2003. Active tamoxifen metabolite plasma concentrations

after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine. J

Natl Cancer Inst 95:1758–1764

Stearns V, Beebe KL, Iyengar M et al (2003) Paroxetine controlled release in the treatment of

menopausal hot flashes: a randomized controlled trial. JAMA 289:2827–2834

Stearns V, Isaacs C, Rowland J et al (2000) A pilot trial assessing the efficacy of paroxetine

hydrochloride (Paxil) in controlling hot flashes in breast cancer survivors. Ann Oncol 11:17–22

Suomen syöpärekisteri [verkkosivu].

Sunderland MC, Osborne CK. 1991. Tamoxifen in premenopausal patients with metastatic breast

cancer: a review. J Clin Oncol. 1991;9(7):1283.

Stavros C. 2018. Pathogenesis of osteoporosis. UpToDate.

Svendsen OL, Hassager C, Christiansen C. 1995. Age- and menopause-associated variations in

body composition and fat distribution in healthy women as measured by dual-energy X-ray

absorptiometry. Metabolism 44(3):369–373.

Swedish Breast Cancer Cooperative Group: Randomized trial of two versus five years of adjuvant

tamoxifen for postmenopausal early stage breast cancer. J Natl Cancer Inst 1996, 88(21):1543-

1549. doi: 10.1093/jnci/88.21.1543

Takei H, Ohsumi S, Shimozuma K et al. Health-related quality of life, psychological distress, and

adverse events in postmenopausal women with breast cancer who receive tamoxifen, exemestane,

or anastrozole as adjuvant endocrine therapy: national surgical adjuvant study of breast cancer 04

(N-SAS BC). Breast Cancer Treat. 2012;133:277-236.

Taketani K, Tokunaga E, Yamashita N, et al. 2013. The early discontinuation of adjuvant

hormone therapy is associated with a poor prognosis ja Japanese breast cancer patients. Surgery

Today. Oct 2014, Volume 44, Issue 10, pp 1841-1846.

Tamoxifen: Drug information, UpToDate

Tamoxifen. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 1996;66:253–365.

Taylor M, Rastelli A, Civitelli R et al (2004) Incidence of 25-OH vitamin D deficiency in patients

with a history of breast cancer who have musculoskeletal symptomatology. Abstract presented at

the 27th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8–11, 2004; San Antonio,

TX.

Tjan-Heijnen VCG, van Hellemond IEG, Peer PGM, et al. Extended adjuvant aromatase

inhibition after sequential endocrine therapy (DATA): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol

2017.

Thakkar JP, Mehta DG. 2011. A review of an unfavorable subset of breast cancer: estrogen

receptor positive progesterone receptor negative. Oncologist. 2011;16(3):276. Epub 2011 Feb 21.

The Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination Trialists’ Group, Buzdar A, Howell A,

Cuzick J, Wale C, Distler W, Hoctin-Boes G, Houghton J, Locker GY, Nabholtz JM.

Comprehensive side-effect profile of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-

stage breast cancer: long-term safety analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 2006; 7:633–643.

Thompson JN, Napoli N, Civitelli R et al (2006) Effects of dietary calcium vs. calcium

supplements on estrogen metabolism and bone density. Osteoporos Int 17:S205 (abstract

P696MO).

Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS et al for the Breast International Group (BIG) 1-98

Collaborative Group (2005) A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women

with early breast cancer. N Engl J Med 353:2747–2757

77

Tralongo P, Di Mari A, Ferrau’ . Cognitive impairment, aromatase inhibitors, and age. J Clin

Oncol. 2005;23:4243.

Tredan O, Bajard A, Meunier A, et al. 2010. Body weight change in women receiving adjuvant

chemotherapy for breast cancer: a French prospective study. Clin Nutr 29(2):187–191

Turpeinen A, Tuohinen S, Ylitalo K. 2012. Sydämen vajaatoiminta – miten käytän ultraääntä.

Sydänääni 23:1A Teemanumero. 37-44.

Viale PH (2005) Aromatase inhibitor agents in breast cancer: evolving practices in hormonal

therapy treatment. Oncol Nurs Forum 32:343–353

Wagner LI, Zhao F, Goss PE, et al. Patient-reported predictors of early treatment discontinuation:

treatment-related symptoms and health-related quality of life among postmenopausal women with

primary breast cancer randomized to anastrozole or exemestane on NCIC Clinical Trials Group

(CCTG) MA.27 (E1Z03). Breast Cancer Res Treat 2018; 169:537.

Walker E, Rodriguez A, Kohn B, et all. 2010. Acupuncture Versus Venlafaxine for the

Management of Vasomotor Symptoms in Patients With Hormone Receptor–Positive Breast

Cancer: A Randomized Controlled Trial. Journal of Clinical Oncology 2010 28:4, 634-640.

Wang F, Liu J, Liu L et al. 2014. The status and correlates of depression and anxiety among breast

cancer survivors in eastern China: a population-based, cross-sectional case-control study. BMC

Public Health. 2014;14:438.

Warming L, Hassager C, Christiansen C. 2002. Changes in bone mineral density with age in men

and women: a longitudinal study. Osteoporos Int. 2002;13(2):105.

Whelan TJ, Goss PE, Ingle JN, et al. 2005. Assessment of quality of life in MA.17: a randomized,

placebo-controlled trial of letrozole after 5 years of tamoxifen in postmenopausal women. J Clin

Oncol 23:6931–6940.

Wickerham DL, Fisher B, Wolmark N, Bryant J, Costantino J, Bernstein L, Runowicz CD.

Association of tamoxifen and uterine sarcoma. J Clin Oncol. 2002;20(11):2758.

Wikipedia. 2016. Qigong. Verkkosivu: https://fi.wikipedia.org/wiki/Qigong

Winningham ML, Nail LM, Burke MB, et al. 1994. Fatigue and the cancer experience: the state

of the knowledge. Oncol Nurs Forum 21(1):23–36

Wojtacki J, Kruszewski WJ, Les’niewski-Kmak K, et al. 2001. Short-term effects of anastrozole

therapy on serum lipid profile in patients with breast cancer, previously treated with tamoxifen.

Preliminary report. Nowotwory, 2001; 51: 43-47.

Wojtaki J, Lesniewski-Kmak K, Kruszewski J. Anastrozole therapy does not compromise lipid

metabolism in breast cancer patients treated with tamoxifen [abstract no.262]. 25th Annual San

Antonio Breast Cancer Symposium; 2002Dec 11–14; San Antonio (TX).

Xu J, Bartoces M, Neale AV, Dailey RK, Northrup J, Schwartz KL. Natural history of menopause

symptoms in primary care patients: a MetroNet study. Journal of the American Board of Family

Practice, vol. 18, no. 5, pp. 374–382, 2005.

Yasue A, Hasegawa K, Udagawa Y. Effects of tamoxifen on the endometrium and its mechanism

of carcinogenicity. Human Cell (2011) 24: 65.

Yood MU, Owusu C, Buist DSM, Geiger AM, Field TS, Thwin SS, Lash TL, Prout MN, Wei F,

Quinn VP, Frost FJ, Silliman RA: Mortality impact of less-than-standard therapy in older breast

cancer patients. J Am Coll Surg 2008, 206(1):66-75.

http://dx.doi.org/10.1016/j.jamcollsurg.2007.07.015 10.1016/j.jamcollsurg.2007.07.015

Ziller V, Kalder M, Albert US, et al. Adherence to adjuvant endocrine therapy in postmenopausal

women with breast cancer. Ann Oncol. 2009;20:431–6.

78

Zilembo N., Noberasco C., Bajetta E., Martinetti A., Mariani L., Orefici S. Endocrinological and

clinical evaluation of exemestane, a new steroidal aromatase inhibitor. Br. J. Cancer. 1995; 72:

1007-1012.

79

LIITTEET

1. Lääkärin raportoimat hormonaaliseen hoitoon liittyväät haittavaikutukset kliinisissä

tutkimuksissa (Boccardo F, 2005. Howell A, 2005. Coombes RC, 2004. Jakesz R, 2005.

Thürlimann B 2005. Cella D, 2007)

Haittavaikutus Haittavaikutuksen

insidenssi (%)

P-arvo Lääke,

jonka

eduksi

tutkimus oli

Kliininen

tutkimus

AI Tamoksi-

feeni (tai

lumelää-

ke)

Laskimosairaus 2.5 (ANA) 6.0 0.08 – ITA

Tromboemboliset

tapahtumat

2.8 (ANA) 4.5 0.0004 ANA ATAC

1.0 (EKS) 1.9 0.003 EKS IES

Syvien laskimoiden

tromboemboliset

tapahtumat

1.6 (ANA) 2.4 0.02 ANA ATAC

Iskeemiset

aivotapahtumat

2.0 (ANA) 2.8 0.03 ANA ATAC

Gynekologiset

muutokset

1.0 (ANA) 11.3 0.0002 ANA ITA

5.8 (EKS) 9.0 <0.001 EKS IES

Endometriumin

syöpä

0.2 (ANA) 0.8 0.02 ANA ATAC

Emättimen

verenvuoto

5.4 (ANA) 10.2 <0.0001 ANA ATAC

18.0

(ANA)

17.0 0.93 ANA ABCSG

8/ARNO 95

3.3 (LET) 6.6 <0.001 LET BIG 1-98

4.0 (EKS) 5.5 0.05 EKS IES

6.0 (LET) 8.0 (PLA) 0.005 LET MA.17

Poikkeava

emätinvuoto

3.5 (ANA) 13.2 <0.0001 ANA ATAC

Sydäninfakrti 0.8 (LET) 0.4 0.01 TAM BIG 1-98

Muut

kardiovaskulaaritap

ahtumat

0.5 (LET) 0.2 0.04 TAM BIG 1-98

80

Haittavaikutus Haittavaikutuksen

insidenssi (%)

P-arvo Lääke,

jonka

eduksi

tutkimus oli

Kliininen

tutkimus

AI Tamoksi-

feeni (tai

lumelää-

ke)

Lipidimetabolian

häiriöt

9.3 (ANA) 4.0 0.04 TAM ITA

Muskuloskeletaalio

ireet

8.4 (ANA) 12.0 0.2 ANA ITA

Osteoporoosi 7.4 (EKS) 5.7 0.05 TAM IES

Murtumat 11.0

(ANA)

7.7 <0.0001 TAM ATAC

5.7 (LET) 4.0 <0.001 TAM BIG 1-98

Luustokipu 19.0

(ANA)

16.0 0.055 TAM ABCSG

8/ARNO 95

5.0 (LET) 6.0 (PLA) 0.67 LET MA.17

Nivelkipu 35.6

(ANA)

29.4 <0.0001 TAM ATAC

20.3 (LET) 12.3 <0.001 TAM BIG 1–98

5.4 (EKS) 3.6 0.01 TAM IES

25.0 (LET) 21.0 (PLA) <0.001 PLA MA.17

Kuumat aallot 35.7

(ANA)

40.9 <0.0001 ANA ATAC

48.0

(ANA)

50.0 0.32 ANA ABCSG

8/ARNO 95

33.5 (LET) 38.0 <0.001 LET BIG 1–98

42.0 (EKS) 39.6 0.28 TAM IES

58.0 (LET) 54.0 (PLA) 0.003 PLA MA.17

Yöhikoilu 13.9 (LET) 16.2 0.004 LET BIG 1-98

Lyhenteet: ANA = anastrotsoli; EKS = eksemestaani; LET = letrotsoli; PLA = lumelääke;

TAM = tamoksifeeni

81

2. Ennalta määritetyt hoidon haittavaikutukset hoidon aikana tai 14 päivän sisällä

hoidon lopettamisesta (ATAC, 2005)