relevancia práctica de la clasificación de subtipos...
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Relevancia práctica de la clasificación de subtipos intrínsecos en cáncer de mama
Miguel Martín
Instituto de Investigación Sanitaria
Gregorio Marañón
Universidad Complutense
Madrid
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The new technologies have changed our
understanding of breast cancer
XIX century 1980s 1990s
morphology/ histology single genes
multiple genes
XXI century
DNA/RNA arrays
SNP analysis
Multiplex PCR
NGS TECHNOLOGY
IHC FISH HE
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Molecular portraits of human breast tumors
Perou CM et al, Nature 406:747,2000
The intrinsic subtype classification
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doi:10.1038/nature11412
Comprehensive molecular portraits of human breast tumors
The Cancer Genome Atlas Network
Gen Mutado
TP53 187 (37%)
PIK3CA 180 (36%)
GATA3 54 (11%)
MAP3K1 39 (8%)
MLL3 37 (7%)
CDH1 33 (6.5%)
MAP2K4 21 (4%)
RUNX1 18 (3.5%)
PTEN 17 (3.4%)
TBX3 13 (2.5%) Integration of information across 5 platforms confirmed
the existence of 4 main breast cancer classes
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The Oncologist 2015;20:474–482
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Conclusion
Significant discordance remains between clinical assay-defined subsets and intrinsic subtype.
The Oncologist 2015;20:474–482
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Distribution of PAM50 intrinsic subtype across IHC-based biomarkers (N=1396, Both Centrally Determined)
PR
ER
Data from: TAMseries (CCR 2010), GEICAM 9906 (JCO 2013) and GEICAM 2012-09 (CMRO 2015)
N % N % N %
LumA 93 48% 378 53% 267 58%
LumB 100 52% 333 47% 196 42%
0-10% 11-90% 91-100%
N % N % N %
LumA 243 42.1% 347 58% 160 73%
LumB 334 57.9% 249 42% 59 27%
0-10% 11-90% 91-100%
30-40%??
N % N % N % N %
LumA 620 70.1% 112 34% 28 20% 4 10%
LumB 265 29.9% 219 66% 112 80% 36 90%
>30%0-10% 11-20% 21-30%Ki-67
Cortesy: A. Prat
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The Oncologist 2013;18:123–133
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Conclusions
The standard immunohistochemical panel for breast cancer (ER, PR, and HER2)
does not adequately identify the PAM50 gene expression subtypes.
Bastien et al. BMC Medical Genomics 2012, 5:44
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Plataformas Genómicas en Cáncer
de Mama
Oncotype Dx (Genomic Health, 21 genes)
Mammaprint (Agendia, 70 genes)
ProsignaTM (Nanostring, 50 genes-PAM50)
EndoPredict (Sividon, 12 genes)
Map-Quant Dx (Ipsogen, 97 genes)
Breast Cancer Index/Theros (Biotheranostics,
2 genes)
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Genomic platforms:potenial clinical
applications in breast cancer
prognostication
prediction of
response to
hormones
prediction of
response to
chemotherapy
Prediction of
response to
specific CT drugs
Prediction of
response to
targeted therapies
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Genomic platforms:potenial clinical
applications in breast cancer
prognostication
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Oncotype DX® : B-14 Results – Distant
Recurrence
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Years
P <0.001
RS <18 n = 338
RS 18-30 n = 149
RS 31 n = 181
Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.
Pro
po
rtio
n w
ith
ou
t D
ista
nt
Rec
urr
ence
Riesgo de recurrencia a los 10 años •Bajo riesgo (6.8%) •Riesgo intermedio (14.3%) •Alto riesgo (30.5%)
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78 breast tumors
Age < 55 years, Tumor size < 5 cm
Lymph node negative & No adjuvant therapy
No distant metastases
for at least 5 years
Distant metastases
within 5 years
van‘t Veer L et al., Nature, 2002; Van de Vijver M et al; N Engl J Med 347:1999,2002
CLASSIFICATION THRESHOLD
Low Risk Signature
High Risk Signature
Mammaprint
43%
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Mammaprint: TRANSBIG Validation
Results
Buyse et al (2006) J Natl Cancer Inst 17;1183-1192
15%
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Martin et al., Breast Cancer Res Treat (2016) 156:81–89
EP Score 92% MFS
EPclin Score 100% MFS
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ABCSG-8 trial
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Genomic platforms:potenial clinical
applications in breast cancer
prognostication
prediction of
response to
hormones
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Tamoxifen Benefit and Oncotype DX™
Design
Objective: Determine whether the 21-gene RS assay provides predictive information for patients who were treated with tamoxifen (likelihood of recurrence)
NSABP B-14 Tam Benefit Study in N–, ER+ Patients
Randomized
Placebo-Eligible
Tam-Eligible
Paik et al. ASCO 2004. Abstract #510.
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B-14 Benefit of Tamoxifen
By Recurrence Score Risk Category
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B-14 Benefit of Tamoxifen
By Recurrence Score Risk Category
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Prognostic value of PAM50 and risk of recurrence score in patients
with earlystage breast cancer with long-termfollow-up
Ohnstad et al. Breast Cancer Research (2017) 19:120
Observational Oslo1 study (1995–1998)
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Prognostic value of PAM50 and risk of recurrence score in patients
with earlystage breast cancer with long-term follow-up
Ohnstad et al. Breast Cancer Research (2017) 19:120
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Genomic platforms:potenial clinical
applications in breast cancer
prognostication
prediction of
response to
hormones
prediction of
response to
chemotherapy
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Prognostication and prediction are linked
in ER+/HER2- breast cancer
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Chemotherapy Benefit and Oncotype DX®
Randomized
Tam + MF
Tam + CMF
Tam
NSABP B-20
Paik et al. J Clin Oncol. 2006;24:3726-3734.
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High Recurrence Score® result correlates with
greater benefit from chemotherapy (NSABP B-20)
Overall, 4.4% absolute benefit from tamoxifen + chemotherapy
Paik S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3726-3734.
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Paik S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3726-3734.
HIGH RS (>30) INTERMEDIATE RS GROUP
Recurrence Score 18-30
High Recurrence Score® result correlates with
greater benefit from chemotherapy (NSABP B-20)
LOW RS GROUP
Recurrence Score <18
Overall, 4.4% absolute benefit from tamoxifen + chemotherapy
28% absolute benefit
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Number of Patients Needed to Treat (NNT) to Avoid a Distant
Recurrence with tamoxifen + CT vs tamoxifen alone (NSABP B-20)
Population
Distant Recurrence Rate with
tamoxifen
Distant Recurrence Rate with
tamoxifen + chemotherapy
All patients 12% 8%
High RS 40% 12%
NNT
22.7
3.6
![Page 31: Relevancia práctica de la clasificación de subtipos ...hitosoncologicos.com/wp-content/uploads/2017/07/03_M1_Dr.MiguelMartin.pdfRelevancia práctica de la clasificación de subtipos](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022052723/5f0e4fef7e708231d43ea1a5/html5/thumbnails/31.jpg)
Pathologic complete response to neoadjuvant
chemotherapy differs by subtype
T-FAC1
(N=82)
AC-T2
(n=107)
Luminal A/B 2/30 (7%) 4/62 (7%)
Normal-like 0/10 (0) NA
HER2+/ER- 9/20 (45%) 4/11 (36%)
Basal-like 10/22 (45%) 9/34 (26%)
P<0.001
1Rouzier R, Clin Cancer Res 2005; 2Carey LA, Clin Cancer Res, 2007
P=0.003
![Page 32: Relevancia práctica de la clasificación de subtipos ...hitosoncologicos.com/wp-content/uploads/2017/07/03_M1_Dr.MiguelMartin.pdfRelevancia práctica de la clasificación de subtipos](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022052723/5f0e4fef7e708231d43ea1a5/html5/thumbnails/32.jpg)
Genomic platforms: potential clinical
applications in breast cancer
prognostication
prediction of
response to
hormones
prediction of
response to
chemotherapy
Prediction of
response to
specific CT drugs
Prediction of
response to
targeted therapies
![Page 33: Relevancia práctica de la clasificación de subtipos ...hitosoncologicos.com/wp-content/uploads/2017/07/03_M1_Dr.MiguelMartin.pdfRelevancia práctica de la clasificación de subtipos](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022052723/5f0e4fef7e708231d43ea1a5/html5/thumbnails/33.jpg)
Responsiveness of Intrinsic Subtypes to Adjuvant Anthracycline
Substitution in the NCIC.CTG MA.5 Randomized Trial
Premenopausal N+
(n=710)
CMFx6
CEFx6
Levine MN, et al. J Clin Oncol. 2005;23:5166;.
![Page 34: Relevancia práctica de la clasificación de subtipos ...hitosoncologicos.com/wp-content/uploads/2017/07/03_M1_Dr.MiguelMartin.pdfRelevancia práctica de la clasificación de subtipos](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022052723/5f0e4fef7e708231d43ea1a5/html5/thumbnails/34.jpg)
Responsiveness of Intrinsic Subtypes to Adjuvant Anthracycline
Substitution in the NCIC.CTG MA.5 Randomized Trial
Premenopausal N+
(n=710)
CMFx6
CEFx6
Levine MN, et al. J Clin Oncol. 2005;23:5166; Cheang M et al, Clin Cancer Res 18:2402.
![Page 35: Relevancia práctica de la clasificación de subtipos ...hitosoncologicos.com/wp-content/uploads/2017/07/03_M1_Dr.MiguelMartin.pdfRelevancia práctica de la clasificación de subtipos](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022052723/5f0e4fef7e708231d43ea1a5/html5/thumbnails/35.jpg)
44,7%
11,7%
30,9%
12,8%
pCR
RCB-I
RCB-II
RCB-III
Respuesta global (Symmans)
Isabel Echavarría, Tesis Doctoral, UCM 2017
83%
13%
1% 3%
Distribución subtipo intrínseco
Basal
HER2E
LumB
Normal
Respuesta a quimioterapia neoadyuvante con docetaxel+carboplatino
en cáncer de mama triple negativo (n=96)
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44,7%
11,7%
30,9%
12,8%
pCR
RCB-I
RCB-II
RCB-III
Respuesta global (Symmans)
Isabel Echavarría, Tesis Doctoral, UCM 2017
83%
13%
1% 3%
Distribución subtipo intrínseco
Basal
HER2E
LumB
Normal
Respuesta a quimioterapia neoadyuvante con docetaxel+carboplatino
en cáncer de mama triple negativo
51,30%
12,50%
10,30%
18,80%
29,50%
37,50%
9,00%
31,30%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Basal No-basal
pCR RCB-I RCB-II RCB-III
p=0,007
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Genomic platforms:potenial clinical
applications in breast cancer
prognostication
prediction of
response to
hormones
prediction of
response to
chemotherapy
Prediction of
response to
specific CT drugs
Prediction of
response to
targeted therapies