referat, nurul
TRANSCRIPT
Referat
Isoflurane Activates Intestinal Sphingosine Kinase to Protect
Against Renal Ischemia
Oleh
Nurul Fatimah
H1A 009 032
Pembimbing
dr. Hj. Elya Endriani, Sp.An
Dalam Rangka Mengikuti Kepniteraan Klinik Madya SMF Anestesi dan
Reaminasi Rumah Sakit Umum Provinsi Nusa Tenggara Barat
Fakultas Kedokteran Universitas Mataram
2013
BAB I
PENDAHULUAN
Hampir semua tindakan pembedahan dilakukan dibawah pengaruh
anestesi, dan diantaranya dilakukan dengan anestesi umum. Anestesi umum
adalah suatu keadaan reversible yang mengubah status fisiologis tubuh, yang
ditandai dengan hilangnya kesadaran (sedasi), hilangnya persepsi nyeri (analgesi),
hilangnya memori (amnesia) dan relaksasi. Sevofluran dan Isofluran merupakan
dua agent inhalasi yang sering digunakan sebagai maintenance anestesi umum
selama operasi, selain enfluran dan halotan.1
Renal ischemia-reperfusion injury (IRI) merupakan penyebab utama dari
kerusakan ginjal akut. Kerusakan ginjal akut dapat menjadi masalah selama
periode perioperatif, perkembangan dari kerusakan ginjal akut dapat
menyebabkan disfungsi multiorgan dan iflamasi sistemik, dan yang paling sering
adalah disfungsi hepatik, disfungsi sistem pencernaan, pernafasan dan sering
disertai dengan komplikasi sepsis.2
Anestesi inhalasi memiliki efek antiinflamasi dan antinekrotik langsung
terhadap tubulus ginjal proksimal dengan mengaktivasi hidrolisis spingomielin
pada korteks ginjal dan menyebabkan aktivasi enzim spingosin kinase sehingga
terjadi mekanisme perlindungan dari IRI pada jantung hati dan ginjal.2,3
BAB II
TINJUAN PUSTAKA
Anestesi umum
Anestesi umum terjadi karena adanya perubahan neurotransmisi
diberbagai bagian SSP. Kerja neurotransmiter dipasca sinaps yang diikuti dengan
perubahan transmisi pada neuron yang dibantu oleh cAMP. Eurotransmiter lain
adalah katekolamin, serotonin, GABA, adenosin serta berbagai asam amino
peptida endogen lainnya.4
Anestetik inhalasi terbukti mengubah ambang ragsangan neuron di
berbagai bagian SSP yang sangat peka terhadap anestetik. Di otak, anestesi
inhalasi menghambat transmisi retikularis asenden korteks serebri dan
hipokampus. Dimedula spinalis, anetetik erubah respon sensoris dari kornu
dorsalis terhadap rangsangan nyeri maupun rangsangan lain yang tidak
menimbulkan nyeri. 4
Dengan bekerjanya substansi anestesi umum, dapat terjadi perubahan-
perubahan pada sistem seluler, seperti perubahan pada ligand gate ion channel,
fungsi second messenger, atau reseptor neurotransmitter. Sebagai contoh terjadi
peningkatan inhibisi pada γ-aminobutyric acid (GABA) pada sistem saraf pusat.
Seperti diketahui reseptor agonis GABA akan memperdalam anestesi, sedangkan
antagonis GABA akan menghilangkan aksi anestesi.1
Anestesi Inhalasi
Obat-obat anastesi inhalasi merupakan obat-obat anestesi yang berupa gas
atau cairan mudah menguap, yang diberikan melalui pernafasan pasien.5
Campuran gas atau uap obat anestesi masuk mengikuti aliran udara
inspirasi, mengisi seluruh rongga paru selanjunya mengalami difusi dari alveoli
kekapiler paru sesuai dengan sifat masing-masing gas. Konsentrasi minimal fraksi
gas atau uap obat anestesi didalam alveoli yang sudah menimbulkan efek
analgesia pada pasien dipake sebgai satuan potensi dari obat anestesi inhalasi
tersebut yang disebut MAC (Minimal Alveolar Concentration).5
Obat anestesi umum inhalasi dibagi menjadi dua macam yaitu :5
1. Anestesi umum inhalasi yang berupa cairan yang mudah menguap yaitu
a. Derivat halogen hidrokarbon
i. Halotan
ii. Trikloretilin
iii. khlorofom
b. Derivat eter
i. Dietil eterb
ii. Metoksifluran
iii. Enfluran
iv. Isofluran
v. Sevofluran
2. Obat anestesia umum inhalasi yang berupa gas
a. Nitrous oksida
b. Siklopropan
Farmakokinetik
Dalamnya anstesi bergantung pada kadar naestetik di SSP, dan kadar
ditentukan oleh faktor berbagai faktor yang mempengaruhi transfer anestetik dari
alveoli paru ke darah dan dari darah ke jaringan otak.4
Faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan transfer anestetik di jaringan
otak ditentukan oleh:
Kelarutan zat anestetik dalam darah, yang dinyatakan sebagai koefisien
partisi darah/gas (λ), yaitu perbandingan antara kadar anestetik dalam darah
dengan kadarnya dalam udara inspirasi pada saat dicapai keseimbangan. Isofluran
termasuk dalam jenis anestesi yang sukar larut dengan koefisien partisi 1,40,
sehingga hanya memrlukan sedikit molekul untuk menaikan tekanan parsialnya
sehingga tekanan parsial gas didalam darah segera naik dan induksi anestesi lebih
cepat. 4
Kadar anestetik dalam udara inspirasi. Kadar anestetik yang tinggi akan
mempercepat transfer anestetik ke darah, sehingga meningkatkan kercepatan
induksi anestesia. Isofluran memiliki kelarutan yang tingkat sedang. 4
Ventilasi Paru. Hiperventilasi mempercepat masuknya anestetik gas ke
sirkulasi dan jaringan. 4
Kecepatan aliran paru. Bertambah cepat aliran darah paru bertambah
cepat pula pemindahan anestetik dari udara inspirasi ke darah. 4
Farmakodinamik
Dasar dari terjadinya stadium anestesi adalah adanya kepekaan berbagai
bagian SSP terhadap anestesi. Sel-sel substansi gelatinosa dikornu dorsalis medula
spinalis peka sekali terhadap anestesi. Penurunan aktivitas neuron didaerah ini
menghambat transmisi sensorik dari rangsangan nosiseptik sehingga terjadi
stadium analgesia. Stadium II terjadi akibat neuron yang lebih tinggi diotak yaitu
penghambatan berbagai neuron inhibisi bersamaan dengan dipermudahnya
pelepasan nurotransmiter eksitasi. Selanjutnya depresi hebat pada jalur naik
disistem aktivasi retikuler dan penekanan aktivitas refleks spinal menyebabkan
pasien masuk stadium III. 4
Isofluran
Merupakan halogenasi eter yang dikemas dalam bentuk cairan, tidak
berwarna, tidak mengandung zat pengawet dan relatif tidak larut dalam darah tapi
cukup iritatif terhadap jalan nafas sehingga sering menimbulkan batuk. Proses
induksi dan pemulihan relatif cepat dibandingkan dengan obat-obat anestesi
inhalasi yang ada saat ini tetapi masih lebih lambat dibandingkan sevofluran.5
MAC ( Minimal Alveolar Concentration ) adalah konsentrasi agent
inhalasi minimal yang dapat mencegah gerakan pada 50% pasien terhadap respon
stimulus standar ( irisan operasi pertama ). MAC isofluran berkisar 1,2. Induksi
dengan isofluran relatif cepat tetapi isofluran dapat mengiritasi jalan nafas bila
digunakan pada awal induksi dengan masker pada konsentrasi tinggi. Induksi
lambat direkomendasikan untuk mengurangi efek iritatif saluran nafas dan untuk
menghindari tahan nafas dan batuk. Dalam praktek barbiturat aksi pendek
biasanya diberikan untuk memfasilitasi proses tersebut.1
Struktur kimia
Gambar 1. Struktur kimia isofluran (2-chloro-2-(difluoromethoxy)-1,1,1-trifluoro-
ethane)
Efek terhadap berbagai sistem dalam tubuh
Sistem saraf pusat
Efek depresi pada SSP sesuai dengan dosis yang diberikan isofluran tidak
menimbulkan kelainan EKG seperti rung yang timbulkan oleh efluran. Pada dosis
anestesi tidak menimbulkan vasodilatasi dan perubahan sirkulasi serebral serta
mekanisme autoregulasi aliran darah otak tetap stabil dan dapat menurunkan
konsumsi oksigen otak. Isofluran tidak memiliki pengaruh pada peningkatan
tekanan intrakranial, mempunyai efek proteksi serebral dan efek metaboliknya
yang menguntungkan pada efek hipotensi terkendali.5
Sistem kardiovaskular
Efek depresi isofluran pada otot jantung dan pembuluh darah lebih ringan
dibandingkan dengan obat anestesi inhalasi lain. Tekanan darah dan denyut nadi
relatif stabil selama anestesi, dengan demikian merupakan obat pilihan untuk
anestesia pasien kelinan kardiovaskular. 5
Sistem respirasi
Isofluran menimbulkan depresi pernafasan yang sebanding dengan dosis
yang diberikan. 5
Efek terhadap otot rangka
Menurunkan tonus otot skelet melalui mekanisme depresi pusat motoris
pada serebrum sehingga dengan demikian berpotensiasi degan obat pelumpuh otot
non depolarisasi. 5
Efek terhadap ginjal
Pada dosis anestesi, isofluran menurunkan aliran darah ke ginjal dan laju
filtrasi gromerulus menurun sehingga produksi urin berkurang, akan tetapi masih
dalam batas normal. 5
Efek pemberian isofluran pada iskemia ginjal
Anastetik inhalasi salah satunya isofluran memberikan perlidungan yang
signifikan terhadap ginjal yang injuri dengan meningkatkan fungsi ginjal,
mengurangi nekrosis tubulus ginjal, meningkatkan pemeliharaan struktur tubulus
proksimal dan menghambat masuknya neutrofil. Anestesi inhalasi memiliki efek
langsung pada tubulus ginjal untuk mengurangi injuri melalui efek antiinflmasi
dan proteksi sel dari nekrosis.3
Pada penelitian sebelumnya yang dilakukan pada kultur ginjal manusia
bagian tubulus proksimal dilaporkan bahwa, anestesi ihalasi memiliki efek
antiinflamasi dan antinekrotik langsung. Banyak anestesi inhalasi yang memiliki
molekul lipofilik dan membran dengan fluiditas tinggi, serta aktivasi hidrolisis
spingomielin pada korteks ginjal. Produk dari hidrolisis spingomielin adalah
lysophospholipid sphigosine-1 phospate (SIP) atau spigosisn kinase-1 (SK1) yang
berfungsi sebagai pasangan resptor protein G spesifik sebagai second massenger
pada sel pertumbuhan dan bertahan dari apoptosis.2,3
Aktivasi dari enzim spigosin kinase yang merupakan enzim yang
mengkatalisis SIP dari prekursor spingosin dengan hasil peningkatan jumlah SIP
dan aktivasi dari reseptor agonis yang spesifik menunjukan adanya perlindungan
dari ischemia reperfution injury (IRI) pada jantung, hati dan ginjal.3
Hasil penelitian minjae kim dkk menyatakan bahwa konsentrasi (1 MAC)
isofluran yang diberikan selama dan setelah iskemi ginjal, menurunkan tingkat
kerusakan ginjal seperti nekrosis. Isofluran meningkatakan aktivitas spingosin
kinase pada penelitian in vivo dan in vitro pada kultur tubulus proksimal ginjal
manusia.3
Spingosine dan reseptornya termasuk dalam golongan spingolipid dan
memiliki karakteristik dapat dengan bebas berdifusi melewati membran.
Spingosin tidak tersimpan dalam vesikel tapi dapat diproduksi segera saat
dibutuhkan.6
Lima reseptor SIP ditemukan sejak 1990an yaitu SIP1R, SIP2R, SIP3R,
SIP4R, SIP5R. reseptor SIP dan mediatornya memiliki peranan penting bioaktif
masseger pada sel yang berdiferensiasi, proliferasi, apoptosis, migrasi dan
angiogenesis.6
Penemuan utama pada penelian H. Thomas Lee adalah isofluran pada
konsetrasi minimal (1 MAC) dan pada durasi 3 jam dapat melindungi ginjal yang
telah mengalami iskemi melalui peningkatan fungsi ginjal dan menurunkan
nekrosis dan inflamasi, selain itu juga dapat menurunkan jumlah neutrofil,
makrofag dan limfosit pada ginjal. Jenis limfosis pada ginjal setelah mengalami
iskemia pada hewan coba yang dianestesi dengan isofluran terjadi penurunan yang
signifikan pada infiltrasi CD3+, CD8+ dan limfosit setelah 3 jam.7
Nutrofil, makrofag dan limfosit memiliki peranan penting dalam proses
inflamasi setelah terjadinya iskemi pada ginjal. Dengan pemberian anestesi
isofluran secara signifikan akan menurunkan infiltrasi leukosit (neutrofil, limfosit
dan makrofag) pada ginjal setelah cidera.7
DAFTAR PUSTAKA
1. Firman, B. Perbandingan P=engaruh Sevofluran dan Isofluran Terhadap
Jumlah Neutrofil Polimorfonuklear Darah Tepi. Semarang : 2007. Available
from http://eprints.undip.ac.id/16831/1/Bob_Firman.pdf , akses 21 Mei 2013
2. Zunilda, D.S., Elysabeth (editor). Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Balai
Penerbit FKUI: Jakarta: 2008.
3. Kim, M., Park, S.W., Kim, M., D’Agati, V.D., Lee, T.H. Isoflurane Activates
Intestinal Spingosine Kinase to Protect Against Renal Ischemia-Reperfusion
Induced Liver and Intestine Injury. New York: Anesthesiology Research
Laboratories, Colombia University: 2011. Available from
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3650623/pdf/nihms-
465910.pdf , Akses 21 Mei 2013
4. Mangku, G., Senapathi, T.G.A. Ilmu Anestesia dan Reanimasi. Jakarta:
Indeks; 2010
5. Kim, M. et al. Isoflurane Mediates Protection from Renal Ischemia-
Reperfusion Injury via Spingosine Kinase and Spingosine-1-Phospate-
Dependent Pathways. Dalam American Journal of Physiology-Renal
Physiology. New York:2007. Available from
http://ajprenal.physiology.org/content/293/6/F1827.full.pdf+html . Akses 21
mei 2013.
6. Grenz, A. Spingosine Lipids in the Resolution of Renal Ischemia and
Reperfusion Injury. Dalam The American Journal Society of Nephrology.
2012. Available from http://jasn.asjournals.org/23/2/187.full.pdf+html. Akses
21 Mei 2013.
7. Lee. H.T. et al. Isofluran Protects Against Renal Ischemia and Reperfusion
Injury and Modulates Leukocyte Infiltration in Mice. Dalam The American
Journal Society of Nephrology. 2007. Available from
http://ajprenal.physiology.org/content/293/3/F713.full.pdf+html . Akses 21
Mei 2013.