ratlarda mikrobiyolojik deneysel Çalışmalar · lırken özofagusu yaralamamaya dikkat...

283DERMAN MEDICAL PUBLISHING1

Bora Ekinci, Belma Durupınar

Ratlarda Mikrobiyolojik Deneysel Çalışmalar

Henüz ülkemizde programlı bir şekilde yapılmayan akciğer transplantasyonu özellik-le son dönem pulmoner hastalıklarda tek tedavi seçeneğidir. Son dönem pulmoner amfizem, kistik fibroziz, diffüz intertisyel akciğer hastalığı ve pulmoner hipertansi-yon başlıca cerrahi endikasyonlardır [1]. Deneysel akciğer transplantasyon modelle-ri ise transplantasyon cerahisinin gelişmesinde ve özellikle protokollerin şekillenme-sinde en önemli basamağı oluşturmaktadır. Örneğin akciğerin korunması, hava yolu komplikasyonları, hiperakut ve akut rejeksiyon, iskemi zamanının değerlendirilmesi ve iskemi-reperfüzyon hasarı gibi bir çok sorunda bu basit tekrarlanabilir deneysel modeller bize yardımcı olur [2-6]. Rat kullanmanın en önemli avantajı transplantasyon sonrası ortaya çıkan immunolo-jik ve nonimmunolojik olayların ayrımına imkan vermesidir. Domuz ve köpek modelle-ri ile kıyaslandığında daha az maliyetli olması ve hayvan etik kurullarından daha ko-lay geçebilmesi transplant modellerinde rat kullanımını ön plana çıkarmıştır.

Cerrahi TeknikRatlar da ortotopik akciğer transplantasyonu ilk defa 1971 yılında Asimacopoulos ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir [7]. Yapılan işlem donör ratın sol akciğerinin sol hemitorakstan çıkartılıp, alıcı ratın sol hemitoraksına yerleştirilmesidir (Ortotropik sol akciğer transplantasyonu). Bu işlem genel olarak 1989’a kadar Asimacopoulos’un tariflediği şekilde yapılmıştır. Bu işlemde pulmoner arter, pulmoner ven ve bronş anastomozu uç uca 8-0 veya 9-0 sütürler ile yapıldı. Ancak bu tekniğin 3-4 saati aş-kın bir operasyon zamanı gerektirmesi, modelin yaygın şekilde kullanımını kısıtladı. 1989 yılında Mizuta ve arkadaşları ratlarda akciğer transplantasyonu için, daha önce ratlarda karaciğer transplantasyonunda başarıyla uygulanan cuff tekniğini denediler [8]. Cuff tekniğinde Mizuta operasyon zamanını 100.7 ± 4.8 dakika ve iskemi zama-nını 13.5± 2.0 dakika olarak bildirdi. Anestezi ajanı doz aşımı ve teknik hatadan kay-naklanan 2 adet operatif ölümü hariç tutulduğunda geri kalan 9 rat’ın hepsi trans-plantasyondan sonra 8 gün yaşadı. Bir hayvan postoperatif 9. günde piyotoraks ne-

284 DERMAN MEDICAL PUBLISHING

Ratlarda Mikrobiyolojik Deneysel Çalışmalar Ratlarda Mikrobiyolojik Deneysel Çalışmalar

2

deni ile öldü ancak diğer sekizi fonksiyonel çalışmalar nedeniyle öldürülene kadar ya-şadılar. Göğüs röntgeni graft akciğerin tüm sağ kalan hayvanlarda iyi havalandığını gösterdi. Üç rat kontrolateral pnömonektomiyi tolere etti ve pnömonektomiden önce ve 30 dakika sonraki arteriyel kan gazlarında belirgin fark yoktu. Pulmoner arteri-ografide Pulmoner arter anastomoz hattında stenoz olmadığı teyit edildi. Histolojik olarak anastomozun endotelyal tarafında tromboz yoktu ancak PV cuff’ı ile PV gref-tini dış kenarı arasında az miktarda trombüse rastlandı [8]. Sonuç olarak daha kısa operasyon zamanı ile birlikte, yeterli postoperatif sağ kalım elde edildiğinden, önemli bir dezavantajı olmayan bu teknik ratlarda ortotopik akci-ğer transplantasyonu için kabul gördü.

Anastomozlar için Cuff hazırlığıMizutanın tarif ettiği teknikte sadece pulmoner arter ve ven cuff ile anastomoz edil-mesine karşın bir çok laboratuvar bronşuda cuff tekniği yardımı ile anastomoz et-mektedir. Biz de pulmoner arter ve venin yanı sıra bronşu da cuff tekniği ile anas-tomoz etmekteyiz. Bu nedenle işleme başlamadan önce 3 adet cuff hazırlığı gerek-mektedir. Çap olarak küçük olan pulmoner arteri 18 G intraket (yeşil intraket) yardı-mı ile bronş ve pulmoner veni ise 14 G intraketten (gri intraket) oluşturduğumuz cuff ile hazırlıyoruz. Cuff hazırlığı için kullanılacak intraketlerin kayganlıklarının giderile-bilmesi için zımpara edilmesi gerekmektedir. Aksi taktirde arter, ven ve bronş yapıla-rı cuff’ın üzerinden kayarak çıkabilirler. Her bir cuff ortalama 1.5-2 mm uzunluğunda hazırlanır. İşlem mikroskop altında, 11 numara bisturi yardımı ile yapılır. İntraketlerin iğneleri çıkarılmadan kesme işlemi yapılır (Resim 1). Cuff’lar kesilmeden önce mutla-

ka bisturi yardımı ile çepeçevre çizilerek sonradan kullanılacak bağlamalar için oluk oluşturulmalıdır. Aksi taktirde özellikle arter ve ven yapıları cuff’ın içinden kayarak çı-kabilirler. Cuff sapları uzun bırakıldığında transplantasyon sonrası toraks kavitesinde akciğer hasarına sebep olabilir, kısa bırakıldığında ise cuff’lama ve anastomoz sıra-sında klemp ucundan kayabilir. Anastomozlar tamamlandıktan sonra cuff saplarının kesilmesi intratorasik vasküler yapıların ve akciğerin hasarlanma ihtimalini azaltır.

Resim 1. Mikroskop altında cuff’ın hazırlanışı (A), hazırlanmış bir cuff’ın şematik çizimi (B).

285DERMAN MEDICAL PUBLISHING

Ratlarda Mikrobiyolojik Deneysel ÇalışmalarRatlarda Mikrobiyolojik Deneysel Çalışmalar

3

Anestezi HazırlığıBu modelde ağırlıkları 250-300 gram arasında değişen Wistar-Albino türü ratlar ter-cih edilir. Daha küçük ratlar pulmoner arter ve ven çapı küçük olduğundan anastomoz sırasında teknik zorluklara neden olmaktadır, daha büyük ratlarda ise mediasten yağ dokusu çok fazladır. Abdomen ve göğüs tıraşı yapıldıktan sonra donör rat operasyon masasına supin pozisyonda yatırılır. Cerrahi hazırlık yapılır ve sonrasında aneste-zi premedikasyonu amacıyla 0.25mg/kg atropin intramusküler injeksiyon yapılır. Ar-dından intraperitoneal penobarbütal (20-50mg/kg) ve ketamin (25mg/kg) uygulanır.Anestezi premedikasyon sağlandıktan sonra otoskop ile orotrakeal entübasyon 12 guage kanül ile yapılabilir, biz 12G kanül (Turuncu intraket) ile trakeostomi aça-rak entübasyon yapmayı tercih ediyoruz. Trakeostomide vertikal bir insizyon yapıla-rak trakea üzerine düşülür, trakea ipek sütür ile askıya alınarak uygun alandan ma-kas ile halkalara paralel kesi yapılır ve kanül yerleştirilir (Resim 2). Trakeostomi açı-

lırken özofagusu yaralamamaya dikkat edilmelidir. Orotrakeal entübasyon daha az invaziv olsa da ratın dilini dışarı çekmekte yaşanılan problemler ve trakeaya ulaşa-mama nedeniyle zorluklar olabilir. Trakeostomi açmak ise daha invaziv ancak trakea, özofagus ve boyun anatomisine daha iyi hakim olabilmek için tekrar tekrar pratik ya-pabilme imkanı sunmaktadır. Trakeostomi veya orotrakeal entübasyondan sonra en-tübasyon kanülü çok iyi sabitlenmelidir. Özellikle alıcı rat, lateral dekübit pozisyonu-na getirilirken kanül çıkabilmektedir. Ventilatöre (Harvard Apparatus Mouse Venti-lator Model 687) bağlanan rat için PEEP: 2, tidal volüm ortalama 2.5-3 ml, frekans 70-100/dk ve oda havası veya FiO2: 1 olacak şekilde oksijen ile ventilasyon ida-me ettirilir. Premedikasyonunu takiben entübasyon sonrası anestezi aralıklı isofluran inhalasyonu ile devam ettirilir. İnhaler anesteziklerin dozu çok dikkatli ayarlanmalı-dır. Ortalama 0.5-1.5 MAC idame dozunu aşmamak gerekir. Prosedür için operas-yon mikroskobu (Leica Wild M651 ) 5.5 büyütmede kullanılır. Operasyon tek cerrah ile temiz nonsteril şekilde devam ettirilir.

Donör akciğerin çıkarılmasıDonör rat uygun anestezi premedikasyonu sonrası supin pozisyonda sabitlenir. Har-vesting supin pozsiyonda yapılır. Kalp-akciğer enblok olarak çıkarılıp sonrasında sol akciğer ve hilus diseksiyonu yapılabileceği gibi sadece sol akciğer de çıkarılabilir. Do-nör rat öncelikle heparinize edilmelidir. Heparinizasyon işlemi kuyruk veninden 500-750 Ü heparin verilerek yapılabileceği gibi, midline abdominal insizyon ile heparin di-rekt olarak vena kava inferiora (VKI) da verilebilir. Bu şekilde heparinizasyonun yapıl-

Resim 2. Trakeanın serbestlenerek askıya alınması (A), trakeostomi sonrası entübasyon tüpünün trakeaya yerleştirilmiş hali (B).



4

dığından emin olunur. Abdomen insizyonu sonrası karaciğer kubbesi ve ligamanlar açılarak inferior vena kavaya ulaşılır. Karaciğer inferiora çekilir. 500-750 Ü heparin VKI’ya 28 G iğne yardımı enjekte edilir (Resim 3). Sonrasında diyafram kotsal birle-şim yerlerinden açılır. Sternotomi bipolar ve kalın makas yardımı ile yapılır. Tam eks-plorasyon için sternotomi ekartörü koymak yerine biz kostaları kalın makas ile diyaf-ram üzerinden başlayarak 1. kota kadar posteriorlarından kesip, dışarıya doğru kıvı-rıyoruz (Resim 4). Bu şekilde mediasten ve her iki akciğer net bir şekilde ortaya ko-nur. Bu, sonraki işlemler için kolaylık sağlayacaktır. Toraks kavitesi tamamen açıldık-

tan sonra akciğerin, alıcı rata takılıncaya kadar geçen sürede korunması için, trans-plantasyon solüsyonu ile yıkanması gerekmektedir. Bir çok klinik bu işlem için, insan-larda da sıklıkla kullanılan Perfadex, Celsior, HTK veya Wisconsin solüsyonlarını ter-cih etmektedir. Hastanemizde olduğu için transplant solüsyonu olarak HTK kullandık.Harvesting işlemi öncesi inferior vena cava (IVC) ve süperior vena cavalar (SVC) or-taya konmalıdır. Bunun için önce mediastende büyük yer işgal eden timus diseke edi-lir ve çıkarılır (Resim 5). Sonrasında diseke edilen IVC ve SVC bağlanır veya klips-ler yardımı ile klemplenir (Resim 6). Böylece venöz dönüş engellenir. Diyafram üze-

rinden ligate edilen IVC kalbe yakın yerden kesilir böylece kalp içindeki kan boşaltılır. Sol aurikulanın kesilmesi ile pulmoner artere verilecek olan yıkama solüsyonunun ak-ciğerlerden toraks kavitesine tahliyesi sağlanır. Yıkama işlemi için 26G intraket (sarı

Resim 3. Mini laparotomi sonrası karaciğer (Kc) pamuklu kulak çu-buğu ile inferiora çekilir ve inferior vena kavadan (VCI) insülin enjek-törüne takılmış 28 G iğne ile heparin verilir.

Resim 5. Timus bezinin çıkarılması

Resim 4. Sternotomi sonrası diyafram seviyesinden heriki yana doğru torakotomi yapılır, daha sonra kotlar posteriorda vertebraya yakın yerlerden kırılarak dışarı doğru bükülür, bu şekilde kalp ve ak-ciğerler için geniş bir görüş alanı sağlanmış olur.

Resim 6. Venöz dönüş superior ve inferior vena kavalar klipslene-rek engellenir



5

intraket) kalbin sağ ventrikülünden veya trunkus pulmonalis’in kökünden yerleştirilir (Resim 7). Ortalama 10 cc yıkama solüsyonu enjektöre çekilir ve 20 cm yükseklikten kanül aracılığı ile akciğerler 5-10 dakikada yıkanır.

Donör Akciğerin çıkarılması ve Cuff’lama işlemi:Sol akciğer laterale retrakte edilerek sol hiler yapılar açığa çıkarılır. Bu sırada infe-rior ligaman serbestlenir ise yapılar daha net ortaya konur. Sol pulmoner arter , ven ve bronkus divize edilir. Akciğerler semiventile durumdayken bronkus mikrovasküler klemplerle akciğere yakın yerden ligate edilir. Makas ve forceps yardımı ile hilus di-seksiyonuna pulmoner arter üzerinden başlanır. Pulmoner arter etrafındaki medias-tinal yağ dokuları diseke edilir. Ana pulmoner arter seviyesine kadar diseksiyon de-vam eder. Sonra ana pulmoner arterin sol dalı verdiği yerlen pulmoner arter kesilir. Pulmoner arterin hemen inferiorunda sol ana bronş görülür. Bronşta benzer şekilde diseke edilir. Diseksiyon karinaya kadar yapılır. Özellikle membranöz kısım çok kolay yırtılabileceğinden burada diseksiyona dikkat edilmelidir. Bize göre hilus diseksiyo-nunda en çok dikkat edilmesi gerekilen yapı pulmoner vendir. Pulmoner ven diseksi-yonuna inferior ligamandan başlamak doğru bir tercihtir. İnferiordan atriuma yakın alana doğru katlar dikkatli bir şekilde açılır. İnferior ven çok ince ve narindir. Mümkün olduğu kadar kalbe yakın olan noktadan kesilmelidir. Ven diseksiyonu sırasında mey-dana gelen küçük bir yırtık akciğerin alıcıya anastomozundan sonra klempleri açtığı-mızda major bir kanamaya sebep olarak ratın ölümüne neden olabilir. Diseksiyon iş-lemi başarı ile tamamlandıktan sonra sol akciğer çıkarılır. Cuff’lama işleminde sıra-sı ile bronkus, pulmoner arter ve ven önceden hazırlanmış olan cuff’lardan geçirile-rek 7-0 veya 8-0 sütürler (Dogsan, İpek®) ile sabitlenir (Resim 8). Biz cuff’ları arter ve vene bağlamak için 8-0 ipek kullanıyoruz. Ancak bronş anastomuzunda 7-0 ipek tercih edilebilir. Diğer sütür çeşitleri ile kıyaslandığında ipek, cuff’lara en iyi yapışan ve kaymayan sütür çeşididir. Böylece cuff’lanmış olan sol akciğer implantasyon için hazır duruma getirilir. Akciğerler +4 C de solüsyonda saklanır.

Alıcının ratın hazırlanması: Anestezi premedikasyonu ve idamesi donör ratta olduğu gibi yapılır. Alıcı rat trakeal entübasyon ve gaz anestezisi yardımı ile uyutulur. Trakeostomi kanülü ratın kafası-na bant yapıştırıcısı ile sabitlenir. Böylece rat sol dekübit pozisyona çevrilirken kanü-lün trakeadan çıkması önlenmiş olur. Rat sol torakotomi için uygun dekübit pozisyo-na alınır. Göğüs duvarı alkol veya betadin ile yıkanarak temizlik sağlanır. Torakoto-

Resim 7. Yıkama solüsyonu 26G kanül(ok) ile pulmoner arterden (PA) verilir

Resim 8. Pulmoner arter, ven ve bronş cuff’lı, bronş semiventile durumda klipslenmiş



6

mi insizyonu yapılır, kas tabakaları bipolar yardımı ile kesilir. Böylece göğüs duvarın-dan kaynaklı kanama minimalize edilmiş olur. Göğüs duvarı kasları geçildikten son-ra skapulanın hemen altından geçen kotun üzerinden yani 4. interkostal aralıktan to-raksa girilir. İnterkotsal mesafe diseke edildikten sonra toraks ekartörünü koymadan önce portegü yardımı ile interkostal aralığı biraz açarak ekartörü yerleştirmek için yer açmaya çalışılır. Sonrasında anteriordan toraks ekartörü yerleştirilerek toraks açılır. Küçük torakotomiler her zaman zor hilus eksplorasyonu demektir. Bu neden-le küçük torakotomi yapılmaya çalışılmamalıdır. Akciğer klemplerin yardımı ile infe-rior ligaman serbestlendikten sonra posteriordan toraks dışına çıkartılır. Diseksiyon sırasında rahat çalışabilmek için alıcı ratın kendi akciğeri, posteriorda spanç yardımı ile örtülür. Hilus diseke edilerek pulmoner arter, ven ve bronş yapılarının etrafı dise-ke edilir (Resim 9). Pulmoner artere, vene ve bronşa Yaşargil mikrovasküler klemple-ri ( Peter Lazic, 65.720T) konularak her üç yapı da ligate edilir (Resim 10). Sonrasın-da bronş, arter ve vene konulacak sabitleme sütürleri hazırlanır.

İmplantasyon prosedürü:Alıcı ratın kendi akciğerini örttüğümüz spancın üzerine önceden hazırlanmış cuff’lı donör akciğeri yerleştirilir. Önce pulmoner arter için hazırlanmış olan sabitleme sü-türü arterin etrafından dolaştırılır ve bağlanmadan düğümü hazır hale getirilir. Son-ra arterin anterior yüzüne makas yardımı ile kesi yapılır, kan aspire edilerek arter içi yıkama solüsyonu ile yıkanır ve donörün cuff’lı arteri bu kesiden alıcı ratın kendi ar-terinin içine sokulur ve dışarıdan daha önce hazırlanmış olan 7-0 ipek sütür (Dog-san, İpek®) ile düğümlenir. Pulmoner arterin implantasyon sırasında burkulmaması-na özen gösterilmelidir. Bir diğer önemli nokta pulmoner arter içinde hava görülmüş-se, anastomozu yapmadan hava çıkarılmalı ve sonra anastomoz yapılmalıdır. Aynı işlem bronş ve ven için ayrı ayrı yapılır. Ancak ven ve bronş dışardan 6-0 ipek sütür (Dogsan, İpek®) ile sabitlenir. Sonrasında önce arter sonra ven klempi açılır. Bronş klempi açıldığında akciğerin havalandığı görülür. Artık alıcı rata donörün sol akciğe-ri implante edilmiştir (Resim 11). Daha önce posteriordan dışarı çıkartılarak spanç altına konulan alıcı ratın kendi akciğeri ise donör akciğeri anteriora alınarak poste-riordan anastomoz hatlarına çok yaklaşmadan kesilerek uzaklaştırılır. Yeni akciğer toraksa tam yerleştirilir. Transplantasyon sonrası implante edilen akciğerde lase-

Resim 9. Toraks ekartörü konularak göğüs kafesi açılır, transplantasyon yapılacak ratın kendi akciğeri posteriordan toraks dışına çıkarılarak hiler diseksiyon yapılır

Resim 10. Hilus diseksiyonu sonrası pulmoner arter (PA), pulmoner ven (PV), ve bronş yaşargil klempleri ile ligate edilmiş, posteriordan toraks dışına alınmış olan alıcı ratın kendi akciğerinin üzeri spanç ile örtülmüş, spanç üzerinde hiler yapıları cuff’lı alıcı rata takılacak olan akciğer görülmekte



7

rasyon olup olmadığına dikkat edilmelidir. Aksi taktirde postoperatif pnömotoraks en önemli mortalite sebebidir. İşlem sonrası kontroller yapılır ve pulmoner venden 30G iğne ile alınacak örnek kandan kan gazı bakılabilir. Böylece graftın erken dö-nem fonksiyonları değerlendirilmiş olur. Ardından toraksa göğüs tüpü konularak tüm kas katları 5-0 vicril sütür (Dogsan, Pegelak®) anatomik planda kapatılır (Resim 12).

Ratın ekstübasyonu:Gaz anestezisi kesildikten kısa bir süre sonra rat uyanır ve spontan solumaya başlar. Rat ekstübe edilmeden önce supin pozisyona alınır göğüs tüpü çekilir, ardından entü-basyon tüpü çıkarılır. Trakeostomi kesisi 8-0 ipek sütür kullanılarak bir veya iki sütür ile kapatılır. Ratın maske yardımı ile ok-sijen verilerek kendine gelmesi sağlanır. Ardından daha önceden ısıtılmış olan ok-sijen destekli yoğun bakım ünitesine alı-nır (Resim 13). Bundan sonra rat için uy-gun analjezik kullanımı ile ağrı kontrolü en önemli basamağı oluşturmaktadır. Rat transplant sonrası dönemde ketoprofen 5mg/kg veya 5 mg/kg subkutan morfin 6 saatte tekrar edilerek yapılır. Proflak-tik antibiyotik kullanımı ise çok önerilme-mekle birlikte postoperatif IM gentamisin 5 mg/ kg’dan 3 gün boyunca 2x1 olarak doz ayarlanabilir.

DeğerlendirmeTransplantasyon yapılan rat 12-24 saatte iyileşir. Rat transplantasyonu sonrası ta-kılan akciğerin fonksiyonlarını değerlendirmek için ortalama 7-10 gün sonra yapılan sağ pnömonektomi ve sonrasında alınacak kan gazı bize bilgi verir. Transplantasyon sonrası akciğer erken değerlendirilmesinde 30 G iğne ile pulmoner venden alınan

Resim 11. Transplante edilen yeni akciğerde bronş klempi açılmış, akciğer havalanıyor durumda, henüz pulmoner arter ve ven klempleri duruyor, ratın kendi (eski) akciğeri posteriorda spanç altında görülebiliyor.

Resim 13. Transplantasyon sonrası yoğun bakım ünitesine alınmış olan rat

Resim 12. Toraks kapatıldıktan sonra göğüs tüpü çekilmeden ve ekstübasyon yapılmadan önce çekilen rontgenoğram



8

kan gazı alınabilir. Ayrıca sakrifikasyon sonrası implante edilen akciğerin patolojik incelemesinde inflamasyon bulguları, trombüs vs, graftın durumunu gösterir. Trom-bus genellikle harvesting sırasında düzgün yapılmamış yıkama (flushing) sonrası gö-rülür. Bir çok yazara göre cuff yöntemi ile rat transplant tekniği mikrocerrahi dene-yimi olan kişiler için dahi en az 50 hayvanda, tecrübeli bir cerrah eşliğinde denendik-ten sonra rahat bir şekilde uygulanılabilmektedir. Sonrasında % 0 perioperatif mor-talite ile transplant yapılabilmektedir.

TeşekkürlerÇalışmalarımız sırasında bizlere her türlü desteği gösteren hocamız Sayın Prof. Dr. Ali Yener’e, tecrübe ve deneyimlerini daima bizim ile paylaşan Sayın Dr. İlhan İnci’ye, teşekkür ederiz.

Kaynaklar1. Maurer JR, Frost AE, Estenne M, Higenbottam T, Glanville AR. International guidelines for the selection of lung trans-plant candidates. The International Society for Heart and Lung Transplantation, th American Thoracic Society, the Ame-rican Society of Transplant Physicians, the European Respiratory Society. Transplantation 1998; 66: 951–956.2. Anvari F, Sharma AK, Fernandez LG, Hranjec T, Ravid K, Kron IL, et al. Tissue-derived proinflammatory effect of adeno-sine A2B receptor in lung ischemia-reperfusion injury. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010;140(4):871-7. 3. Inci I, Erne B, Arni S, Jungraithmayr W, Inci D, Hillinger S, et al. Prevention of primary graft dysfunction in lung trans-plantation by N-acetylcysteine after prolonged cold ischemia. J Heart Lung Transplant. 2010;29(11):1293-301.4. Pieróg J, Kubisa B, Droździk M, Wójcik J, Bielewicz M, Pankowski J, et al. Vancomycin lung concentration in acute and hyperacute rejection models of lung transplantation in rats. Eur J Cardiothorac Surg. 2010;38(4):456-60. 5. Remund K, Rechsteiner T, Guo Z, Rentsch K, Boehler A. The macrolide clarithromycin inhibits experimental post-transplant bronchiolitis obliterans.Exp Lung Res. 2009;35(10):830-40. 6. Jungraithmayr W, Vogt P, Inci I, Hillinger S, Arni S, Korom S, et al. Amodel of chronic lung allograft rejection in the rat. Eur Respir J. 2010;35(6):1354-63. 7. Asimacopoulos PJ, Molokhia FA, Pegg CA, Norman JC. Lung transplantation in the rat. Transplant Proc. 1971;3(1):583-5.8. Mizuta T., Kawaguchi A., Nakahara K., Kawashima Y. Simplified rat lung transplantation using a cuff technique. J. Tho-rac. Cardiovasc. Surg. 1989: 97; 578–581.

ratlarda mikrobiyolojik deneysel Çalışmalar · lırken özofagusu yaralamamaya dikkat...

Documents