presentazione di · pdf filecascata dell’acido arachidonico biosintesi e metabolismo...
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FARMACI ANTIINFIAMMATORI FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEINON STEROIDEI
-- FANS FANS --
Interno della
cellula
TRAUMA
Membrana della cellula
Istamina Risposta infiammatoriaPrecursori della Bradichinina
Acido Arachidonico
PGE2
PG sintetasi
Bradichinina
Recettori del dolore
Fosfolipasi A2
Cascata
Stimolo(ormonale, immunologico, neuronale)
MEDIATORILIPIDICI
CASCATA DEL COMPLEMENTO
SISTEMA DI COAGULAZIONE
CELLULE MASTOCITARIE
AGGREGAZIONEPIASTRINICA
Effetti dei mediatori infiammogeni suivasi e sulla migrazione cellulare
Membranafosfolipidica
C3a, C5a(Attivazione
cellulare)
Fattore di Hageman
Chinine Istamina 5-HTAcido Arachidonico
PAF
LTB4
LTC4
PGG2
PGE2
PGI2
Permeabiltà vascolare
Vasodilatazione
EdemaMigrazione dei leucociti
Cascata dellCascata dell’’Acido Acido ArachidonicoArachidonicoBiosintesi e Metabolismo delle Prostaglandine e dei Biosintesi e Metabolismo delle Prostaglandine e dei TrombossaniTrombossani
Membrana fosfolipidica
COX-1/COX-2
Attività biologiche dei metaboliti dell'acido arachidonico
PRODOTTI DELLA CICLOOSSIGENASI
PRODOTTI DELLA LIPOOSSIGENASI
PGE2, PGF2 , PGI2Vasodilatazione, Antiaggregazione, Riassorbimento osseo,Regolazione delle risposte immunitarie
Aggregazione piastrinica, Vasocostrizione,Broncocostrizione
TXA2
Chemotassi dei leucociti, adesione e degranulazioneLTB4
Permeabilità vascolare, Vasocostrizione,Broncocostrizione
Leucotrieni solfuropeptidici LTC4, LTD4
CLASSIFICAZIONE DEI FANSNON SELETTIVI COX-1/COX-2
Derivati di acidi carbossilici Derivati acidici(enoli)
Vari
Proquazone
Ciproquazone
Benzidamina
Diftalone
di acidi aromatici
salicilati fenamati
pirazolici
Fenilbutazone
Ossifenilbutazone
Azapropazone
Paracetamolo
Oxicams
Piroxicam
Isoxicam
Sudoxicam
Ac. salicilico
Diflunisal
Benorilato
Ac. mefenamico
Ac. flufenamico
Ac. niflumico
Ac. meclofenamico
di acidi aril ed eteroaril
acetici propioniciDiclofenac
Alclofenac
Fenclofenac
Indometacina
Sulindac
Tolmetin
Fentiazac
Ibuprofen
Naprossene
Flurbiprofen
CLASSIFICAZIONE DEI FANSIN BASE ALL'EFFICACIA CLINICA
FANS maggiori SalicilatiPirazoliciIndometacina
FANS minori FenamatiAcidi aril ed eteroarilpropioniciAcidi aril ed eteroarilaceticiComposti vari
CLASSIFICAZIONE DEI FANSIN BASE ALL'EFFICACIA ED
ALLA TOLLERABILITA'
EFFICACIA TOLLERABILITA'
Pirazolici(Fenilbutazone)Indolici(Indometacina)Salicilici(Aspirina)ArilpropioniciArilaceticiFenamati
Arilpropionici
Arilacetici
Fenamati
IndoliciSaliciliciPirazolici
decrescente
a. Sia la COX-1 che la COX-2 esistono come dimeri. Il sustratoacido arachidonico arriva al sito catalitico della cicloossigenasiattraverso un canale idrofobico. L’Aspirina acetila irreversi-bilmente un residuo di serina, vicino, ma distinto dal sito catalitico. Questo previene l’accesso del substrato al sito catalitico dell’enzima.
Modello del sito attivo della cicloossigenasicon legata la PGG2
"Sito recettoriale" ipotetico della cicloossigenasi
A
B
C
A = Cavità cationicaB = Superficie idrofobaC = Tasca idrofoba
7A°
5A°
CH3 H
H COOH
H
H
O O891112
1315
N
H3COCH3
Cl
H HCOOH
O5A°
7A°
Acido Arachidonico Indometacina
COOH
NHH3CH3C
Acido Mefenamico
NN
O
OH
C4H9-n
Fenilbutazone
COOH
O CO CH3
Acido Acetilsalicilico
FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON-STEROIDEI(FANS)
I principali gruppi di sostanze che appartengono ai FANS sono:- Derivati dell'Acido Salicilico- Derivati Pirazolidin-3,5-dionici- Derivati dell'Acido Antranilico- Derivati degli Acidi Arilacetici e Arilpropionici
Queste sostanze hanno in comune le seguenti proprietà:1. Agiscono per via sintomatica2. Presentano oltre all'attività antiinfiammatoria, attività
analgesica, antipiretica, antiaggregante piastrinica eazione sulla dismenorrea primaria (mestruazionedolorosa).
Gli effetti collaterali più comuni sono: nausea, vomito,dispepsia e ulcerazioni della mucosa gastrica.Quest'ultimo effetto è connesso al meccanismo d'azione.Inoltre presentano tossicità a livello renale ed epatico edisordini nel quadro ematico.Fra le varie proposte di meccanismo d'azione quella che trova maggior credito prende in considerazionel'inibizione della CICLOOSSIGENASI.
DERIVATI DI ACIDI AROMATICI
Derivati dell'Acido Salicilico (Ac. 2-Idrossi Benzoico) Derivati dell'Acido Fenamico (Ac. N-FenilAntranilico)
Derivati dell'Acido Salicilico
Lo sviluppo di farmaci derivanti dall'Acido salicilico ha avutoinizio dalla scoperta del glicoside SALICILINA presente nellacorteccia di Salix Alba che presentava attività antipiretica.
CH2OH
O(C6H11O5)
CH2OH
OH
COOH
OH
Salicilina Alcool Salicilico Acido Salicilico
Idrolisi Ox
L'Acido Salicilico viene sintetizzato secondo la sequenza di KOLBE.
O- Na+ COO- Na+
OH
COOH
OH
CO2
4.4 bar, 135°CH+
E' molto irritante (come tale viene somministrato solo peruso esterno) per cui si usano i sali di sodio, magnesio, colina e trietanolamina.In terapia si usano anche gli esteri di metile e propile.
ACIDO ACETILSALICILICO (Aspirina)
OCOCH3
COOH
OH
COOH
(CH3CO)2O / H+
, toluene
OCOCH3
COOH
L'Aspirina è il composto più diffuso e largamenteutilizzato. Viene impiegato anche come antiaggregante piastrinico.Si usa alla dose di 1gr per 24h comeanalgesico-antipiretico e alla dose di 4 gr per 24hcome antireumatico.Irrita la mucosa gastrica. Per limitare i dannigastrointestinali sono state preparate varieformulazioni contenenti i sali di calcio o magnesio opreparando compresse a rivestimentogastroresistente.L'Aspirina inibisce la cicloossigenasi mediante unareazione di transesterificazione, pertanto è uninibitore irreversibile della cicloossigenasi.
COOH
OCOCH3
Sintesi
Nu CICLOOSSIGENASI+
Nu = OH di una Serina529
COOH
OH
+ Nu CICLOOSSIGENASICOCH3
METABOLISMO DELL'ACIDO SALICILICO
OH
COOH
Salicilato libero
COOH
OH
HO
Glucoronato etereo
CONHCH2COOH
OHAcido Salicilurico
Ossidazione
Coniugazione con Ac. glucoronico
Coniugazione con glicina
Glucoronato estereo
DIFLUNISAL
FF
COOH
OH
Sintesi
FF
OH
2. CO2
3. H+
1. NaOH
Diflunisal
E' quattro volte più attivo dell'Aspirina, presenta una minore attività gastroirritante e possiede una duratad'azione più lunga. Ha scarsa attività antipiretica eantiaggregante piastrinica. Viene somministrato incompresse da 250-500 mgr, 2-3 volte al dì.
BENORILATO
COO
OCOCH3
NHCOCH3
Unisce con un legame labile l'Aspirina e ilParacetamolo. E' meno irritante dell'Aspirina.
Derivati dell'Acido FenamicoSono derivati dell'Acido N-fenilantranilico ed agiscono in modo analogo ai salicilati, inibendo la cicloossigenasi.
COOH
NH
R3 R1
R2
N
COOH
NH
CF3
Ac. Niflumico
R1 = R2 = CH3; R3 = H Ac. Mefenamico
R1 = R3 = Cl; R2 = CH3 Ac. Meclofenamico (Lenidolor)
R1 = R3 = H; R2 = CF3 Ac. Flufenamico
Le relazioni struttura-attività possono essere così riassunte:
1.
2.
3.
4.
La funzione amminica è essenziale in quanto la sua sostituzione con O, CH2, SO2, ..... N-COCH3 determina una significativa diminuzione di attività.
I sostituenti R1, R2, R3 aumentano l'attività. La ragionepotrebbe essere la mancanza di coplanarità dei due anelli.
I due anelli aromatici non devono essere coplanari.
Il gruppo carbossilico deve essere in posizione orto.
N
HOOC H CH3
CH3
Inattivo
ACIDO MEFENAMICO
COO- K+
Br
H2N
H3C CH3
COOH
NH
H3C CH3
+ (AcO)2Cu
E' il capostipite di questa classe e viene utilizzato principalmentecome analgesico. Viene metabolizzato rapidamente perossidazione a COOH del gruppo CH 3 in meta. Il tempoemivita è circa 2h.
ACIDO FLUFENAMICO
COOH
ClH2N
CF3 COOH
NH
CF32' 3'
4'
5'6'
CuK2CO3
+
Possiede buona attività antiinfimmatoria. Viene metabolizzato per ossidrilazione in 4' ed ha un'emivita di circa 3h.
ACIDO NIFLUMICO
N
COOH
ClH2N
CF3
N
COOH
NH
CF3
+
E' un bioisostero dell'acido flufenamico. Ha mostrato buona attività antiinfiammatoria.
DERIVATI DI ACIDI ARIL- ED ETEROARIL-ACETICI E PROPIONICI
Inibitori competitivi e reversibili della cicloossigenasi.
- I derivati Arilacetici sono identificati dal suffisso FENAC (R = H)- I derivati -Arilpropionici sono identificati dal suffisso PROFEN (R = CH3)
CH COOH
RX
Y
Sostituenti in più voluminosi del CH3 causano una netta diminuzione di attività.
X è un gruppo con carattere prevalentemente idrofobico.
Y può essere un alogeno.
IBUFENAC
H3CCH
H3CCH2 CH2 COOH
E' il capostipite degli acidi Fenilacetici. E' stato introdotto in terapia nel 1963 ed è stato ritirato dal commercio nel1968 a causa della sua tossicità (epatotossico).
IBUPROFEN (Brufen)
H3CCH
H3CCH2 CH COOH
E' il capostipite degli acidi Arilpropionici. E' utilizzato(300 mg 3-4 volte al dì) nell'artrite reumatoide,nell'osteoartrite, etc......E' un farmaco ben tollerato e viene eliminato per viarenale prevalentemente inalterato.La somministrazione del racemo porta alla escrezione di una miscela dei due enantiomeri in cui prevale la forma(S)-(+). Uno studio approfondito del problema ha permesso discoprire che in vivo si verifica una inversione dconfigurazione (R)-(-) (S)-(+).
CH3
*
EnantiomeroSomministrazioneRapporto (S)/(R)
EscrezioneRapporto (S)/(R)
(S)-(+) 95:5 95:5
(R)-(-) 6:94 80:20
Racemo 50:50 70:30
In vitro l'enantiomero (S)-(+) è circa 60 volte più attivo dell'enantiomero (R)-(-).In vivo questa differenza di attività fra i dueenantiomeri è decisamente meno pronunciata.
Meccanismo di inversione
Ar C
COOH
H CH3
Ar C
COSCoA
H CH3
Ar C
COSCoA
H CH3
Ar C
COOH
H CH3
(R)
(S)
Acil-CoA transferasi
Idrolasi
CoA-SH
Acil-CoA transferasi
Idrolasi
CoA-SH
Racemasi
Metodi generali di sintesi dei racemati
1- Ar CCH3
O
Ar CHCH3
OH
Ar CHCH3
Br
Ar CHCN
CH3
Ar CHCOOH
CH3
NaBH4 PBr3
NaCN NaOH
2- Ar CH2 COOR Ar CHCOOH
CH31. NaH
Ar CHCOOH
CH3NaOH
2. CH3I
3-
Per la trasposizione si usano acidi di Lewis e solventi polari protici. Con tale metodologia sono statisintetizzati Ibuprofen e Naproxen.
Ar C CH
RO OR X
CH3
shift 1,2del gruppo Ar
Ar CH
CH3
COOR
CH3O CH3O
Br
CH3
Br
EtO
EtO
Br2 EtOH
H+
shift 1,2ZnBr2
Ibuprofen
EtO O
Br
CH3
Et
Zn
Br
Br
ArX
YO OY
H R
YOOC
Ar
H
R
Metodi generali di sintesi dei singoli enantiomeri
1. Classica risoluzione con Cinconidina.
2. Risoluzione cinetica degli esteri con enzimi (lipasi).
3. Idrogenazione asimmetrica di precursori insaturi.
4. Trasposizione asimmetrica di chetali derivanti da -alogeno chetoni.
1. Classica risoluzione con Cinconidina.
H3CO
CH3
HCOOH
N
HO
H
N
HH2CH2C
(S)-(+)-Naproxene
Cinconidina
Il Naproxene è il primo FANS commercializzato comesingolo enantiomero. Ha un tempo di emivita lungo(12-15h) rispetto agli altri componenti della classe (2-4h).L'enantiomero (S)-(+) è molto più attivo dell'enantiomero (R)-(-).
2. Risoluzione cinetica degli esteri con enzimi (lipasi).
H3CO
CHCH3
COOCH3
+-
CH3
H3C
CHCH3
COOCH3
+-
Naproxene
Ibuprofen
Carboxylesterasi NPResa: <50%
H3CO
HCH3
COOH
100% e.e.
CH3
H3C
HCH3
COOH
95% e.e.
Carboxylesterasi NPResa: <50%
.
3. Idrogenazione asimmetrica di precursori insaturi.
Processo MONSANTO(elettrocarbossilazione + idrogenazione asimmetrica)
H3CO
O
H3CO
O
H3CO
OOC OCOO
H3CO
HO COOH
H3CO
COOH
H3CO
COOH
H CH3
92% resa97% e.e.
.e- e-, 2CO2
H+ -H2O
H2, cat.*
MeOH, 135 atmsub/cat. = 215
12h
cat.*PPh2
PPh2
Ru
O
O O
O
Ru (-S-BINAP) (OAc)2
Atropisomerismo
O
COOH
COOHHH3C
96% e.e.
cat.*
H2
4. Trasposizione asimmetrica di chetali derivanti da-alogeno chetoni.
Ar HH3C
ClOC
Cl
H
+AlCl3 Ar CO C CH3
H Cl
MeOHH+ Ar C C CH3
H ClMeO OMeZnCl2
Ar C CH3
H COOCH3
Ar C CH3
H COOHH2O
H+
Ibuprofen: 82% e.e.Naproxen: 96% e.e.
Processo ZAMBON
H3CO
O
H3CO
O O
H3COOC COOCH3
1a fase
2a faseBr2
H3CO
O O
H3COOC COOCH3
Br
+
Br
H3CO
O O
H3COOC COOCH3
Br
Br
1 2>>94% 6%
1 23a fase
H3CO
O O
HOOC COOH
Br
Br
H3CO
O O
HOOC COOH
Br
Br
H2O/H+ H2O/H+
4a faseTrasposizione SostituzioneH2O/H+100 °C
H3CO
O O
HOOC COOH
OH
Br
H3CO
Br
COO
CH3COOH
HOOCOH
1. MeOH2. H2 - Pd/C3. CH3SO2Cl / NEt3
H3CO
Br
COOH
CH3
H3CO
O O
H3COOC COOCH3
OSO2CH3
5a fase
H3CO
COOH
CH3H
H2 - Pd/C TrasposizioneH2O/H+
99% e.e.
DERIVATI DI ACIDI ARILACETICI
DICLOFENAC (Voltaren)
CH2COOH
NH
Cl Cl
E' un ibrido tra la serie degli acidi Arilacetici e quella deiFenamati. Ne è risultato un composto molto attivo che siutilizza alla dose di 25mg 3-4 volte al dì.
Sintesi
NH
Cl Cl
COCl
COClN
Cl Cl
C
COCl
O
N
Cl Cl
O
O
+
AlCl3 N
Cl Cl
O
NH2
NH2 , KOH
W.K.
1. KOH2. HCl
Diclofenac
ALCLOFENAC
H2C CH CH2 O
Cl
CH2 COOH
Sintesi
OH
Cl
H2C CH CH2Br
Cl
OCH2 CH CH2
Cl
OCH2 CH CH2
+
ClH2C
base
CH2O, HCl
1. NaCN2. KOH3. HCl
Cl
OCH2 CH CH2
H2CHOOC
FENCLOFENAC
CH2
O
COOH
Cl
Cl
INDOMETACINA
N
H3CO CH2
CH3
C
Cl
O
COOH
Viene usata nel trattamento della gotta,dell'artrite reumatoide, osteoartrite e spondilite.Si somministra in capsule (200 mgr) o in supposte(100 mgr).Possiede un'emivita di circa 2h ed il 20% vieneescreto inalterato. I metaboliti derivano da:demetilazione, N-deacilazione e glucoronazione.I principali effetti collaterali sono disturbi acarico del tratto gastrointestinale e del sistemaemopoietico e reazioni di sensibilizzazione.
Sintesi dell'Indometacina1. Processo MERCK
NH
OCH3
NH2
+ H3C CO CH2 CH2 COOCH3HCl
CH3OHFisher
N
H3CO
H
CH3
CH2 COOCH3
N
H3CO
H
CH3
CH2 COOH
N
H3CO
H
CH3
CH2 COOC4H9COCl
Cl
N
H3CO
CH3
CH2 COOC4H9
CO
Cl
210 °CIndometacina
+NaHt-C4H9OH
ZnCl2
1. NaOH2. HCl
Sintesi Indolica di Fisher
NH NH2 CH3
C
CH3
O+
NH N CCH3
CH3
H+
NH NH2C
CH2
CH3
NH
CH
C
NH2
CH3
H H
NH2
CHC
CH3
NH2
N
H
CH3
NH2
- NH3
N
H
CH3
- H+
2. Processo SUMITOMO
NH
OCH3
NH2 NH
OCH3
N CH CH3 COCl
Cl
+CH3CHO
H3CO
NCO
N
Cl
CH CH3
Piridina HCl
C2H5OH
H3CO
NCO
NH2
Cl +
CH3
CO
CH2
CH2 COOH
H3CO
NN
CO
Cl
CCH2
CH3
CH2 COOH
HClFisher
Indometacina
. HCl
. HCl
Sono stati preparati e saggiati più di 350 composti construttura simile all'Indometacina.L'introduzione di un gruppo CH3 sulla catena laterale non aumenta la potenza, ma l'enantiomero (S)-(+) è ilpiù attivo.
N
H3CO CH
CH3
C
Cl
O
COOH
CH3
N
H3CO CH2
CH3
C
Cl
O
COOH
Infatti l'analogo rigido è inattivo.
Da misure chimico-fisiche si è osservato che laconformazione più stabile dell'Indometacina è cisoide non planare.
N
H3CO CH2
CH3
Cl
O
COOH
Relazioni struttura-attivitànell'Indometacina
N
R1
CH2
R2
COOH
R3
R1
VANTAGGIOSO SFAVOREVOLE
X CO
(X = Alog., CF3, SCH3)
CH2 S CO;
R2
Acile alifatico
Alchile
CH3 H,
R3 5-CH3O-; 5-CH3CO-;
5-F; 5-(CH3)2N-;
5-CH3-
5-Cl, 5-H
Sostituzione nelle altre posizioni
Nel corrispondente derivato indenico dell'Indometacinala forma cisoide A è circa 5 volte più attiva dellacorrispondente forma transoide B, anche se l'attività diA è circa la metà di quella dell'Indometacina.
H3CO CH2COOH
CH3
H
Cl
A
H3CO CH2COOH
CH3
H
Cl
B
Da questi composti si è arrivati al Sulindac.
SULINDAC
F CH2
CH3
CH
SH3C
O
COOH
Il Sulindac è meno attivo dell'Indometacina, però è megliotollerato. E' un profarmaco in quanto il prodotto attivo èil corrispondente tioetere che deriva dalla riduzioneenzimatica del Sulindac.Il corrispondente solfone ed il suo glucoronatocostituiscono i principali metaboliti.
F CH2
CH3
CH
SH3C
O
COOH
F CH2
CH3
CH
SH3C
COOH
F CH2
CH3
CH
O2S
COOH
H3C
Rid.enzimatica
Ox.enzimatica
Metabolita attivo
Prodotto di escrezione
Sintesi
F
CH3
O F
CH3
CN
COOHH2C
CN
COOH
H3C COO-NH4+
F
CH3
CH2 CN- CO2 1. KOH
2. HCl
F
CH3
CH2 COOH
H3CS
CHO
- H2O
F CH2
CH3
H
H3CS
COOH
NaIO4 Sulindac
TOLMETIN
N
CH2
CH3
COOH
H3C
O
Ottimo analgesico, antipiretico e antiinfiammatorio. E' ben tollerato.
Sintesi
N
CH3
(CH2O)X
MannichN
CH3
CH2 NCH3
CH3
CH3I
N
CH3
CH2 NCH3
CH3
CH3
+
I-
NaCN
N
CH3
CH2 CN
H3C COCl
AlCl3
1. NaOH2. HCl
TolmetinN
CH2
CH3
CN
H3C
O
NH(CH3)2.HCl
DERIVATI DI ACIDI ARILPROPIONICI
IBUPROFEN (Brufen)
CHCOOH
CH3
S = R per inversione in vivo.Dose di mantenimento: 1.2 gr/dì.
NAPROXEN (Xenar, Naprosin)
H3CO
CHCOOH
CH3
S > RDose di mantenimento: 500 mgr/dì.
FLURBIPROFEN (Froben)
CHCOOH
CH3
F
S > RDose di mantenimento: 150 mgr/dì.
FENOPROFEN (Fepron)
S = RDose di mantenimento: 1.8 gr/dì.
O
CHCOOH
CH3
S > RDose di mantenimento: 150 mgr/dì.
CHETOPROFEN (Orudis, Ketangel)
CHCOOH
CH3
BENOXAPROFEN (Coxigon)
CHCOOH
CH3
ON
Cl
Dose di mantenimento: 600 mgr/dì.
O
DERIVATI ENOLICI
Il Fenilbutazone è il primo rappresentante della classedi antiinfiammatori a struttura Pirazolidin-3,5-dionica.
NN
O
OC6H5
C6H5
nC4H9
H
NN
H3C
H3C
C6H5
N
O
H3C
CH3
Aminofenazone
FENILBUTAZONE (Butazolidina)
Nel 1949 il Fenilbutazone fu immesso sul mercato comesolubilizzante (componente acido) dell'Aminofenazone cheè un composto con attività analgesica e antipiretica.Successivamente si è osservato che anche ilFenilbutazone possiede ottime caratteristicheantiflogistiche e può essere impiegato nel trattamento diforme reumatiche e nella gotta.Viene somministrato alle dosi di 300-400 mgr/dì, però acausa dell'emivita particolarmente lunga (72h) si hapericolo di accumulo.I principali effetti collaterali sono danni epatici, ulcera,variazioni del quadro ematologico con anemia aplastica eagranulocitosi.
Fenilbutazone
NN
O
O
nC4H9
H
Relazioni struttura-attivitànel Fenilbutazone
La funzione -dicarbonilica enolizzabile èessenziale. Tale funzione ha carattere acido.Per eliminazione (sostituzione) dell'atomo di H in 4 si ha perdita di attività.
Il radicale butile può essere sostituito con unradicale a tre atomi di carbonio anche insaturo.
E' possibile, ma comunque non miglioral'attività, introdurre in para all'anello aromaticoin posizione 1 un sostituente (CH3, Cl, NO2).
Permane l'attività (minore) se si elimina il fenile in posizione 1 all'eterociclo; quello in posizione2 è essenziale.
I due anelli aromatici non sono coplanari, ma formanoun angolo di circa 45°.Il radicale butilico si dirige verso la stessa direzionedel fenile in 2.
12
345
OSSIFENBUTAZONE (Tanderil)
NN
C4H9
H O
O
OH
E' fra i metaboliti del Fenilbutazone quello che si èdimostrato attivo quanto il Fenilbutazone stesso e viene impiegato alla dose di 300 mgr/dì.
SUXIBUTAZONEFECLOBUZONEBUMADIZONE CALCICO
NN
H2C
C4H9 O
O
RCO2
R = HOOC CH2 CH2 Suxibuzone
R = Cl Feclobuzone
C4H9 COO
NNH
C6H5
O
. 1/2 Ca
C6H5
Bumadizone calcico
Questi composti sono dei profarmaci in quanto la funzione -dicarbonilica enolizzabile essenziale non è presente, ma
si forma in vivo.
NN
C4H9
OO
O
CR
ON
N
C4H9
HOO
O
NN
C4H9 O
O
-CH2O
C4H9
N
HN
C6H5
C6H5
O
O
O
. 1/2 Ca
Retroaldolica
PRODOTTI COMMERCIALI
FENILBUTAZONE (Butazolidina)
NN
C4H9
C6H5
C6H5
O
O300/400 mgr/dì
Sintesi
COOC2H5
CH C4H9
COOC2H5
+HN
HN
C6H5
C6H5
RO-Na+Fenilbutazone
OXIFENBUTAZONE (Tanderil)
NN
C4H9 O
O300 mgr/dì
OH
C4H9 COO
NNH
C6H5
O
. 1/2 Ca
C6H5
SUXIBUTAZONE (Solurol)
NN
C4H9
C6H5
C6H5
O
O800 mgr/dì
OCHOOC
O
FECLOBUZONE
NN
C4H9
C6H5
C6H5
O
O1 gr/dì
OC
O
Cl
BUMADIZONE CALCICO (Eumotol)
300 mgr/dì
FEPRAZONE (Zepelin)
NN
C6H5
C6H5
O
O300-400 mgr/dì
H3C
H3C
SULFINPIRAZONE (Enturen)
NN
C6H5
C6H5
O
O300-400 mgr/dì
SC6H5
O
Sintesi
COOC2H5
CH CH2
COOC2H5
+HN
HN
C6H5
C6H5
1. RO-Na+Sulfinpirazone
2. H2O2CH2 S C6H5
AZAPROPAZONE (Prolixan)
600-900 mgr/dì
Sintesi
COOC2H5
CH C3H7
COOC2H5
+
Azapropazone
rid.Sn
NN
N
C3H7 O
O
NH3C
CH3
CH3
O2N CH3
H2N
CN
NH3C CH3
+
NN
N
O
NH3C
CH3
CH3
NN
NNH3C
CH3
CH3
H
H
PARACETAMOLO(Femidol, Saridon, Tachipirina)
NHCOCH3
OH
Il Paracetamolo ha buone attività analgesiche eantipiretiche. L'attività antiinfiammatoria è nulla.E' un inibitore rapido, reversibile e non-competitivodella cicloossigenasi. Infatti esplica la sua azionesull'enzima attraverso la riduzione dellaconcentrazione degli idroperossidi che sono essenziali nell'attività della cicloossigenasi..E' un metabolita sia dell'Acetanilide che dellaFenacetina.
Acetanilide (Antifebbrina)
NHCOCH3
NHCOCH3
OC2H5
Fenacetina
Questi composti sono stati ritirati dal commercio inquanto sono nefrotossici. Inoltre la 4-etossianilina, unmetabolita della fenacetina, trasforma l'emoglobina in meta-emoglobina che non possiede la capacità ditrasportare ossigeno.
NH2
OC2H5
NHCOCH3
OC2H5
Fenacetina
NHCOCH3
OHParacetamolo
NHCOCH3
Glucuronide
NHCOCH3
Solfato
N
OH
HO COCH3
NCOCH3
O
p-Fenetidina
Intermedi tossici
NHCOCH3
OHGlutatione
NHCOCH3
OHMacromolecolecellulari
Morte cellulareAcido Mercapturico
P-450 Ossidasi
0.1%
Glutatione Macromolecole nucleofilecellulari
OXICAMSEvoluzione delle strutture che hanno portato agli Oxicams.
C C C
H
RO O
C C C
RO O- H+
O
O
XH
Arile
S
O
XH
Arile
O O
SN
CONHR
CH3
O O
O
SN
CONHR
CH3
O O
OH
OXICAMS
SN
OH
CONHR
CH3O O
R =N
Piroxicam20-40 mg/dì in dose unicat1/2 45h
R = IsoxicamN
O CH3
R = SudoxicamN
St1/2 24h
Sono inibitori rapidi e reversibili della cicloossigenasi.Vengono impiegati nel trattamento della osteoartritee dell'artrite reumatoide e possono essere utilizzatiper lunghi periodi. Mostrano effetti collaterali acarico del tratto gastrointestinale.La ricerca attuale è orientata alla preparazione diappropriati profarmaci che migliorano sensibilmenteil profilo farmacocinetico degli Oxicams soprariportati.
Ampiroxicam
SN
O
CONH
CH3
CH OCOOEt
CH3
O O
N
Cinoxicam
SN
OCO
CONH
CH3
O O
N
CH CH C6H5
Droxicam
SN
CH3
O O
NO
O
O
N
Sintesi
SN
O
H
O OSaccarina
ClCH2COOCH3
OH-
SN
O
O O
CH2 COOCH3
RO-Na+
DMSOS
N
O
O O
CH COOCH3
SNH
OH
COOCH3
O OCH3I
R-NH2
OXICAMS
COMPOSTI VARI
PROQUAZONE (Biarison)
N
N
C6H5
CH
H3C O
H3C CH3
900 mgr/dì
BENZIDAMINA (Tantum)
150 mgr/dìN
N
O (CH2)3
CH2 C6H5
NCH3
CH3
DIFTALONE (Aladione)
500-750 mgr/dìN
N
O
O
Nuovi approcci per lo sviluppo di FANScon ridotta tossicità gastrointestinale:
FANS che rilasciano NO
FANS inibitori selettivi della COX-2
FANS che rilasciano NO
L'ossido d'azoto (NO) è capace di esercitare effetticitoprotettivi simili a quelli osservati con leprostaglandine. Infatti l'NO modula il flusso disangue, il rilascio di muco e ripara i danni dellamucosa.
CHCOO(CH2)4
F
ONO2
CH3
Flurbiprofen nitrossibutilestere (HTC-1026)
E' in fase II di sperimentazione clinica comeantiinfiammatorio ma possiede ulteriori indicazioniterapeutiche per incontinenza urinaria edosteoporosi (NO inibisce gli osteoclasti).
Chetoprofen nitrossibutilestere
C
OCHCOO(CH2)4
CH3
ONO2
NITROASPIRINE
COOR
OCOCH3
CH2 ONO2
R =
R = H (CH2)4 ONO2R =
NCX 4016
NCX 4215Acido
Acetilsalicilico
1. NO che si libera può controbilanciare l'effettonegativo dell'aspirina dovuto all'inibizionedelle prostaglandine a livello gastrointestinale.
2. Le NO-aspirine mostrano un potenziatoeffetto antiinfiammatorio dovuto al ruolo che l'NO gioca nei processi patologiciinfiammatori.
3. Le NO-aspirine sono potenziali nuovi agenti antitrombotici.
NCX-4016
H3C O
O
OO
NO2
O
Il suo profilo farmacologico indica che l'introduzionedel gruppo che rilascia NO non solo elimina latossicità gastrointestinale, ma anche aumental'attività analgesica e antitrombotica.A differenza dell'aspirina l'NCX-4016 non potenzia larisposta ulcerogenica gastrica allo stress ipotermico(28-30 °C), ma anzi mostra una protezione dosedipendente contro le lesioni gastriche indotte daHCl/Etanolo.E' in fase clinica I in Inghilterra.
FANS inibitori selettivi della COX-2
Acido Arachidonico
COX-1 COX-2Enzima COSTITUTIVO nello stomaco, piastrine e rene.
Enzima INDOTTO dallecitochine, endotossine, mitogeni
Prostaglandine
IndometacinaAspirinaaltri FANS
CelecoxibRofecoxibIndometacinaAspirinaaltri FANS
COX-1 e COX-2 differiscono nella selettività per gli inibitori a causa del diverso amminoacido inposizione 523 che è una ISOLEUCINA nellaCOX-1 e una VALINA nella COX-2.
NN CF3
Br
H2NO2S
SC 558
ISOLEUCINA (COX-1)VALINA (COX-2)
SELETTIVITASELETTIVITA’’ COXCOX--22
COX-2COX-1
Inibitore specifico della COXInibitore specifico della COX--2:2:interazione solo con COXinterazione solo con COX--22
FANS legati ai siti attivi della COX-1 rispetto alla COX-2
A. Flurbiprofen legato nel canale del sito attivo della COX-1 ovina.
B. SC-588, inibitore selettivo COX-2, legato nel canale del sito attivo della COX-2 di topo.
L'analisi della struttura amminoacidica delledue isoforme COX-1 e COX-2 ha evidenziato:- una sostanziale analogia per il sito catalitico.- un numero limitato di amminoacidi differenti nel canale idrofobico attraverso il quale ilsubstrato transita per raggiungere il sito attivodell'enzima. La presenza però di una valinanella COX-2 , al posto di una isoleucina nellastruttura della COX-1, rende disponibile unatasca laterale non accessibile invece nellaCOX-1.
GLI INIBITORI SELETTIVI COX-2 HANNOCARATTERISTICHE STRUTTURALI TALI DAPOTERSI POSIZIONARE STABILMENTE NELLATASCA LATERALE CARATTERISTICA DELLACOX-2, INIBENDONE SELETTIVAMENTEL'ATTIVITA' ENZIMATICA.NON SONO INVECE IN GRADO DI INTERAGIREIN MODO PERSISTENTE ED EFFICACE CON ILSITO ATTIVO (PIU' RISTRETTO) DELLA COX-1.
COX-1COSTITUTIVO
COX-2INDOTTO
CITOCHINEMITOGENI
PROSTAGLANDINE
INFIAMMAZIONEDOLORE, GONFIORE
Dexametasone
FANS
TXA2 PGI2 PGE2
Piastrine Mucosagastrica
Rene
Endoteliovascolare
FANS: EFFETTI COLLATERALI
EFFETTITERAPEUTICI
INIBITORI SELETTIVI COX-2
Si possono considerare inibitori COX-2"tempo-dipendenti". Inizialmente infatti hanno ugualepotenza su COX-1 e COX-2, ma la potenza contro COX-2aumenta selettivamente dopo 10 minuti di incubazione. Larimozione del farmaco per dialisi ripristina l'attivitàCOX-1, ma non COX-2, suggerendo l'instaurarsi di uncambiamento irreversibile nell'enzima indotto COX-2.
Vengono suddivisi in due classi:
- ARILSOLFONAMMIDI
- DIARILETEROCICLI
NH
SH3C
O OR X
Y
YO2S
X
ANELLOETEROCICLICO
ARILSOLFONAMMIDIDerivano dal razionale approccio di sostituzione del gruppocarbossilico degli acidi arilacetici con il gruppo isosterosolfonammidico.
NO2O
R
NH
SH3C
O O
NIMESULIDE (Aulin) R =
NS-398 R =
O
X
F
F
NH
SH3C
O O
CGP 28238 X = O
NS-398 X = S
DIARILETEROCICLIDerivano dall'Indoxolo uno dei primi FANS non acidi.
NH
H3CO
H3CO
YO2S
X
ANELLOETEROCICLICO
Studi di relazione struttura-attività hanno evidenziatoche l'anello eterociclico può essere di tipo diverso e che i due gruppi arilici devono essere in posizione 1-2dell'eterociclo che li mantiene in una corretta posizioneper poter interagire con l'enzima.
XY
DUP-697 CH3
CH3
CH3
NH2
CH3
CH3
F
F
F
H
SC-57666
SC-58125
CELECOXIB
ROFECOXIB
S Br
ETEROCICLO
NNCF3
NNCF3
Indoxolo
O
O
SELETTIVITA' COX-1/COX-2
INIBITORICOX-1 (IC50, M) COX-2 (IC50, M)
NON SELETTIVI
- Naproxene- Diclofenac- Indometacina- Piroxicam- Acido Mefenamico
PREFERENZIALI
- NS-398
- MELOXICAM (Mobic)
- DUP-697- NIMESULIDE (Aulin)
SELETTIVI - JTE-522
- VALDECOXIB (Bextra)
- CELECOXIB (Celebrex)- ROFECOXIB (Vioxx)
0,110,40,2
<0,12<0,17
4285553
>156375800
28000
INIBITORI PREFERENZIALI COX-2
NIMESULIDE (Aulin) 1985
O NO2
NH
SH3C
O O
MELOXICAM (Mobic) 1996
NS CH3
OH
O O
HN
N
SCH3
O
Viene utilizzato da pazienti con artrite reumatoide edosteoartrite. Ha un'emivita di circa 20h ed un effettoterapeutico simile al Piroxicam, al Diclofenac e alNaproxene, ma possiede maggiore tollerabilitàgastrointestinale probabilmente per la maggioreselettività verso la COX-2.
INIBITORI SELETTIVI COX-2
INIBITORI SELETTIVI COX-2
NN
CF3
SH2N
H3C
O O
CELECOXIB (Celebrex)
Appartiene alla classe degli 1,5-diarilpirazoli.In vitro ha mostrato eccellente selettività per la COX-2 (IC50 COX-2/COX-1 : 0.04/15).In vivo possiede potente attività antiinfiammatoria dopo somministrazione per os:ED50 7,1 mg/Kg per infiammazione acuta nel saggio dell'edema indotto da carragenina;ED50 0.37 mg/Kg/die per infiammazione cronica nel modello di artrite.Non produce nei topi tossicità gastrointestinale nè acuta, nè cronica.Nel saggio dell'edema indotto da carragenina nella zampa di ratto inibisce la produzione di PGE2 alla dose di 0,1-2 mg/Kg,mentre non tocca la PGE2 gastrica e renale fino alla dose di 600 mg/Kg.Presenta un buon profilo farmacocinetico con emivita di 12h.
Il Celecoxib è il primo inibitore selettivo COX-2approvato dalla FDA alla fine del 1998 ed è entratoin commercio in America nel 1999 esuccessivamente in altri paesi, tra cui l'Italia.Gli studi clinici hanno mostrato che non produceerosioni gastriche o ulcere, mentre hanno provato lasua efficacia come analgesico ed antiinfiammatorioin pazienti con osteoartriti ed artrite reumatoide.Rappresenta una valida opzione nel trattamento deldolore provocato dalle patologie infiammatorie delle ossa.
Sintesi del Celecoxib
H3C
CH3
O
H3C O CF3
O+
NaOCH3
MeOH
H3C
CF3
O O
+S
H2N
NH
NH2
O O
EtOH
NN CF3
SH2N
H3C
O O
ROFECOXIB (Vioxx)
O
SH3C
O O
O
Ha la stessa efficacia dell'Ibuprofen sia comeanalgesico che come antipiretico, indicando che leprostaglandine derivate dalla COX-2 sonoimportanti mediatori del dolore e contribuiscono allafebbre.Studi clinici effettuati su pazienti affetti da artritereumatoide hanno evidenziato che il Rofecoxib haprovocato infiammazioni gastriche nel 4% dei casirispetto al 26% del Naproxene.Il Rofecoxib inoltre non ha effetto sul citocromoP450.Nel 1999 la Merck ha ottenuto dall'FDAl'approvazione del Vioxx per il trattamentodell'osteoartrite e del dolore con un'unicasomministrazione al giorno.Nel 2004 il Vioxx è stato ritirato dal commercioperchè cardiotossico. Sono stati registrati numerosicasi di morte per infarto del miocardio.
Sintesi del Rofecoxib
SH3C Cl CH3
O+
SH3C
CH3
O
AlCl3
H2O2S
H3C
CH3
O
O O
Br2S
H3C
O
O O
Br
O-Na+
O
DMF
SH3C
O
O O
O
O
(i-Pr)2NHDMF
O
SH3C
O O
O
JTE-522
SH2N
F
N
OCH3
O O
Il JTE-522 è attualmente in fase II di sperimentazione clinica per il trattamento di artrite reumatoide ed osteoartrite.Inoltre questo composto ha mostrato attività antiipertensiva in uno studio condotto su ratti, indicando che le prostaglandine prodotte per azione della COX-2 possono essere coinvolte nell'ipertensione renovascolare.Il JTE-522 è stato testato in vitro e in vivo per chiarire un'eventuale relazione tra l'espressione della COX-2 e le metastasi al fegato del cancro al colon e valutare il potenziale effetto terapeutico. Gli effetti inibitori mostrati dal JTE-522 in vivo sulle metastasi al fegato ha permesso di concludere che gli inibitori COX-2 sonopotenzialmente utili nel prevenire tumorogenesi colorettali ed anche metastasi ematogene del cancro al colon.
VALDECOXIB (Bextra)
NO
CH3
SH2N
O O
ATTIVITA' In Vitro (IC50, M)
Valdecoxib
Celecoxib
Enzimi ricombinanti umaniCOX-1 COX-2 COX-1/COX-2
140 + 19
15 + 3.4
0.005 + 0.001
0.04 + 0.01
28000
375
ATTIVITA' In Vivo (EC50, mg/Kg)
Valdecoxib
Celecoxib
Edema indotto da carragenina
nel ratto
10.2 + 1.4
7.13 + 0.79
0.032 + 0.002
0.373 + 0.163
0.05 + 0.02
0.33 + 0.08
Artrite nel ratto
Bolla d'aria nel ratto
Il Valdecoxib è un inibitore COX-2 altamente selettivo ed hamostrato, dopo somministrazione orale, un'elevata potenza in modelli animali sia di infiammazione acuta che cronica. E'entrato in commercio nel 2004 per il trattamento di artrite edolore. Sono stati osservati effetti collaterali: eruzionicutanee, disturbi epatici e renali.
PARECOXIB SODIUM
NO
CH3
SN
O O
E' un potente e selettivo inibitore COX-2 somministrabileper via parenterale. Si tratta infatti di un 'prodrug' che in vivo rigenera il Valdecoxib. Si è dimostrato molto efficacenelle forme di dolore acuto (ED 50 5mg/Kg) ed è in fase disperimentazione clinica per il trattamento di questepatologie.
H3C CH2
O
Na
Sintesi
NO
CH3
SH2N
O O
2. NaOH
NO
CH3
SN
O O
R
O
Na
1. (RCO)2O, Et3N
R = CH3
R = CH2-CH3
R = CH2-CH2-CH3
Parecoxib Sodium
Profilo farmacocinetico della conversione del Profilo farmacocinetico della conversione del PARECOXIB SODIUM a VALDECOXIBPARECOXIB SODIUM a VALDECOXIB
Inversione dellInversione dell’’iperalgesia indotta da Carragenina dopo iperalgesia indotta da Carragenina dopo somministrazione endovena di PARECOXIB SODIUMsomministrazione endovena di PARECOXIB SODIUM
Carragenina