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Prostaglandine
• Corta emi-vita, ormoni ad
azione locale che mediano o
rafforzano il dolore.
• Promuovono l’ infiammazione
e la febbre.
• Lipidi cellulari di membrana,
specialmente piastrine,sono
digerite dalle lipasi, rilasciano
Acido Arachidonico.
• L’enzima ciclossigenasi converte l’Acido Arachidonico in
Prostaglandine
– 2500 anni fa, Ippocrate, trattò con successo il dolore e la febbre
con estratti da cortecce d’albero. Questi estratti contengono una
ricca concentrazione di acido salicilico, un prototipo dell’attuale
Aspirina.
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Leucotrieni, Prostaglandine, Trombossani
5-HPTE=Acido 5-idroperossieicosatetraenoico
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NO. Ossido di azoto
NO. Viene sintetizzato dall’azione di un gruppo di enzimi chiamato Ossido
Nitrico Sintetasi (NOS, Nitric Oxide Synthase).
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Ossido nitrico (NO), eNOS, iNOS
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Hageman e la cascata coagulativa
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SISTEMA DEL
COMPLEMENTO
Esso si compone di varie proteine (fattori o componenti deL
complemento),distinte per struttura e funzione, che si
trovano nel siero fresco normale, generalmente in forma di
precursori inattivi. Con l’attivazione essi interagiscono in
successione in un sistema a cascata.
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VIA CLASSICA
VIA ALTERNATIVA
C1 (C3convertasi)
C4 + C2
Ag-Ab
ATTIVAZIONE C3
Ig aggregate,endotossine,etc
C4b2a
C3bBbP
(C3 convertasi)
Attivazione Componenti terminali
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MAC
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Superfici microbiche
polisaccaridi
C3 C3b
C3
C3a
C3b
C1
C5
C5a
C5b C5-9
MAC
Complesso Antigene-Anticorpo
VIA CLASSICA
VIA ALTERNATIVA
C3a e C5a inducono i mastociti a rilasciare istamina C5a attiva la via delle lipossigenasi del metabolismo dell’AA C5a aumenta l’avidità delle integrine e funziona anche da chemiotattico C3b funziona da opsonina
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I Direttori dell’Infiammazione
• Molte classi molecolari
• Ciascuna con una unica fonte,
bersaglio ed effetto.
1
2
Glucocorticoidi Ormoni steroidei
IL-8, MIP1a, MCP1 Chemiochine
TGF-b1, IL-10 TNF, IL-1b, IL6 Citochine
Integrina avb3, recettori
TSP e PS
Selettine E e P, I-CAM Molecole
d’adesione
cAMP cGMP Nucleotidi ciclici
Recettore C1q C3a, C5a Complemento
PGJ2, PGA1/2 Prostaglandine,
Leucotrieni
Lipidi
Adrenalina e
Noradrenalina
Istamina, Bradichinina Amine
Anti-Infiammatori Pro-infiammatori Mediatori
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Cocktails di mediatori --> segni e sintomi dell’infiammazione
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• I tempi di rilascio dei
mediatori chimici è
basato sulla
infiammazione acuta in
modelli animali
• Amine vasoattive e
mediatori lipidici
promuovono
l’essudato e l’edema
I tempi … dell’infiammazione
• Seguito dalla secrezione di citochine e chemiochine che
attivano l’endotelio e stimolano la migrazione dei leucociti
• Infine, mediatori anti-infiammatori attenuanola migrazione
cellulare e promuovono l’apoptosi e la scomparsa dei
leucociti dal sito infiammatorio.
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ACUTE CHRONIC
Vascular changes
Cellular infiltrates
Stromal changes
Vasodilazione e
Aumentata permeabilità
Polimorfonucleati
Assemza di
Replicazione
Minima
Mononucleari
Replicazione
Infiammazione acuta verso
cronica
ACUTA CRONICA
Cambiamenti
vascolari
Infiltrati cellulari
Tess.connettivo Proliferazione e
fibrosi
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monocita
neutrofilo
macrofago
neutrofilo
apoptotico
Detriti di tessuto necrotico macrogafo
apoptotico
vaso linfatico
venula
sangue
linfa
Risoluzione dell’infiammazione acuta
fagocitosi
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Ascesso
Esiti dell’infiammazione acuta
Lesione
Guarigione
per sostit.
con tessuto
connettivo
Infiammazione
acuta
Risoluzione completa
Mediatori
Chronic
Inflammation
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INFIAMMAZIONE CRONICA
Cause:
1) Irritazione prolungata chimica o fisica prodotta da particelle di materiale inerte
reazione da corpo estraneo.
2) Infezione da microrganismi (parassiti endocellulari; bassa tossicità): TBC, lebbra, sifilide,
brucellosi.
3) Reazioni autoimmunitarie (artrite reumatoide; tiroidite cronica; epatite cronica).
4) Casi ad eziologia sconosciuta (es. sarcoidosi).
Caratteristica comune PERSISTENZA DELLO STIMOLO LESIVO
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CARATTERISTICHE GENERALI DELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
1) PERSISTENZA DELLO STIMOLO IRRITANTE
2) PRESENZA CONTEMPORANEA DI PROCESSI DI INFIAMMAZIONE, DEMOLIZIONE
E GUARIGIONE
3) IMPORTANZA PREDOMINANTE DELLA COMPONENTE CELLULARE RISPETTO A
QUELLA VASCOLARE ISTOFLOGOSI
4) NON SPECIFICITA’ AGENTI MOLTO DIVERSI POSSONO PROVOCARE TIPI DI
INFIAMMAZIONE MOLTO SIMILI
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INFIAMMAZIONE ACUTA E CRONICA
a) Infiammazione acuta b) Infiammazione cronica
LESIONE
ACUTA
INFIAMMAZIONE
DEMOLIZIONE
RISOLUZIONE RIGENERAZIONE RIPARAZIONE
STIMOLO LESIVO
PERSISTENTE
INFIAMMAZIONE
DEMOLIZIONE
RIGENERAZIONE
E
RIPARAZIONE
+
+
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CELLULE DELL’INFIAMMAZIONE CRONICA
MACROFAGI derivano dai monociti ematici. Nel focolaio infiammatorio vengono attivati
dalle linfochine, proliferano, diventano più grandi e la loro attività fagocitaria
diventa più efficace.
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CELLULE IMMUNOCOMPETENTI LINFOCITI
- Linfociti T secrezione linfochine: amplificano
la risposta infiammatoria
- Linfociti B trasformazione in plasmacellule:
produzione di anticorpi
fibroblasti
CELLULE DEL CONNETTIVO
cellule endoteliali
Abbondante produzione di collageno
Formazione di tessuto connettivo fibroso
Sviluppo di cicatrici permanenti
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Vecchia classificazione: (su base morfologica)
- INFIAMMAZIONE CRONICA INTERSTIZIALE (o aspecifica)
- INFIAMMAZIONE CRONICA GRANULOMATOSA (o specifica)
GRANULOMA risposta infiammatoria focale ad andamento cronico
caratterizzata dall’accumulo e dalla proliferazione di leucociti di tipo
prevalentemente mononucleato (MACROFAGI).
Classificazione funzionale (patogenetica) delle infiammazioni granulomatose :
- Reazioni granulomatose NON IMMUNOLOGICHE o DA CORPO ESTRANEO
- Reazioni granulomatose IMMUNOLOGICHE o DA IPERSENSIBILITA’
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Infiammazione cronica con infiltrato di linfociti (hanno nuclei rotondeggianti,
scuri e circondati da poco citoplasma) e macrofagi ( nuclei più grandi a forma
di fagiolo e più citoplasma)
*
* linfocita
*
*
*
*
* macrofago
*
*
*
Infiltrati
parvicellulari
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(Sclerosi multipla). I linfociti sono fuoriusciti dalle venule e vi si aggregano intorno. E’
un tipico quadro istologico dell’infiammazione cronica.
Lymphocytes around a blood vessel
Manicotti
perivascolari
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Accumulo di macrofagi e linfociti 1. Reclutamento continuo dal circolo (mol. adesione e chemiotattici) 2. Proliferazione locale (citochine) 3. Sopravvivenza prolungata e immobilizzazione nella sede
infiammatoria (citochine e lipidi ossidati)
Le interazioni macrofago-linfocita sono alla base del meccanismo che procura
l’infiammazione cronica: • Macrofagi e linfociti si attivano a vicenda tramite la produzione di citochine :
macrofago/IL-1 e TNF attiva il linfocita
linfocita attivato/INF attiva il macrofago • Entrambi , quando attivati producono mediatori chimici come:
- NO, ROS, proteasi che provocano il danno tissutale
- Citochine e fattori chemiotattici che provocano l’afflusso cellulare
- Fattori di crescita che determinano la proliferazione dei fibroblasti ( produzione di collagene) e
delle cellule endoteliali (angiogenesi)
MECCANISMI CELLULARI CHE REGOLANO L’INFIAMMAZIONE CRONICA
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Infiammazione Granulomatosa
Il granuloma è un aggregazione di macrofagi che assumono un aspetto di cellula
epiteliale (cellule epitelioidi) e formano noduli che possono essere fino a millimetri in
dimension. Nella maggioranza dei casi le cellule epitelioidi sono circondate da linfociti.
Frequentemente le cellule epitelioidi si fondono in cellule giganti multinucleate fino a 20 nuclei
(cell. Langhans,) che si localizzano alla periferia o al centro del granuloma.
I granulomi più vecchi presentano fibroblasti e tessuto connettivo che circonda il granuloma. Le aree di infiammazione granulomatosa vanno incontro a necrosi, che può essere ti tipo caseosa.
Caseous Necrosis
Macrophages, Epithelioid
Cells, and Giant Cells
Lymphocytes
Fibroblasts
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ORIGINE DEI MACROFAGI TESSUTALI
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FORMAZIONE DEL
GRANULOMA
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Granuloma da corpo estraneo Sostanze esogene come talco o materiale di sutura, relativamente inerti, scarsamente solubili
e non capaci di scaturire una risposta infiammatoria, o di dimensioni tali da non consentire
fagocitosi.
Il corpo estraneo viene circondato dalle cellule epitelioidi e cellule giganti
Granuloma di tipo immunologico (tubercolosi)
Particelle insolubili che stimolano una risposta immunitaria:
1) fagocitosi da parte del macrografo e presentazione dell’antigene ai linfociti T
2) attivazione dei linf. T, producenti TNF, IL-2 e INF-g
diapadesi
dei monociti Espansione
dei linf.T
Trasformazione dei macrof.
in cellule epitelioidi e
giganti
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Tubercolosi Myc. Tubercolosis
Sifilide Trep. pallidum
Lebbra Myc. leprae
Silicosi
Mal. Del graffio del gatto
Malattie autoimmuni
Artrite reumatoide
Lupus eritematoso
sclerodermia
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![Page 47: Prostaglandine - omero.farm.unipi.it](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012504/617e8b4167d7fb26d21d6687/html5/thumbnails/47.jpg)
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![Page 49: Prostaglandine - omero.farm.unipi.it](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012504/617e8b4167d7fb26d21d6687/html5/thumbnails/49.jpg)
• IL – 12 prodotta dai macrofagi. Importante per l’induzione della risposta TH1. E’ un potente induttore della secrezione di IFN – g da parte dei linfociti.
• IFN – g potente attivatore dei macrofagi.
IFN – g
MACROFAGO LINFOCITA TH1
IL - 12
• IL – 2 stimolazione proliferativa autocrina e paracrina di linfociti T.
• TNF – a su cellule endoteliali:
– Aumenta la produzione di prostacicline vasodilatazione
– Induce le molecole di adesione per linfociti e monociti
– Induce la produzione di fattori chemiotattici
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EVOLUZIONE DEL GRANULOMA
• Guarigione tramite fibrosi. Eventuale calcificazione della
zona necrotica.
• Confluenza di più granulomi con formazione di estese
lesioni.
• Fluidificazione del materiale necrotico ascesso freddo
fuoriuscita del materiale caverne propagazione
della malattia (TISI)
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![Page 55: Prostaglandine - omero.farm.unipi.it](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022012504/617e8b4167d7fb26d21d6687/html5/thumbnails/55.jpg)
UN CLASSICO ESEMPIO DI GRANULOMA: IL
GRANULOMA TUBERCOLARE O TUBERCOLO
Mycobacterium tuberculosis
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• Febbre
• Leucocitosi
• Proteine di fase acuta
• VES
Manifestazioni sistemiche
della flogosi
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Manifestazioni sistemiche della flogosi
Febbre
Rilascio in circolo di Citochine dal focolaio infiammatorio.
IL-1 = Pirogeno Endogeno
Prodotti batterici
(LPS)
Materiale necrotico
Ipotalamo
centro della termoregolazione
Altri mediatori
PGE2 nel SNC
FEBBRE
FANS
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COLORAZIONE CON MAY-GRUNWALD-
GIEMSA DIFFERENZIAZIONE DEI TIPI CELLULARI
NEUTROFILI LINFOCITI
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COLORAZIONE CON MAY-GRUNWALD-
GIEMSA
DIFFERENZIAZIONE DEI TIPI
CELLULARI
PIASTRINE MONOCITI
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LEUCOCITOSI NEUTROFILA (GRANULOCITOSI) (n° > 7500/l)
Meccanismi: •maggior produzione (m. osseo) •maggior mobilizzazione (pool marginato) •diminuita fuoriuscita dai vasi •maggior sopravvivenza
LINFOCITOSI (linfociti nel circolo periferico) in: •RISPOSTA IMMUNE ACUTA •RISPOSTA IMMUNE CRONICA •PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA
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Effetti sistemici della infiammazione acuta
risposta di fase acuta
• Febbre (temperatura > 37.8oC or >100 F)
• Leucocitosi • Neutrofilia e shift a sinistra dei neutrofili suggeriscono
infezione batterica
• Linfocitosi suggerisce infezione virale
• Eosinofilia suggerisce allergia o parassitosi
• Produzione di proteine di fase acuta nel
fegato • fibrinogeno, proteina C-reattiva, SAA causano aumento
della VES
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Granulocitosi con “left shift” della popolazione dei neutrofili sono
buoni indicatori di severa
infezione batterica
Il rilascio di leucociti è provocato da un effetto diretto di IL-1 e IL-6 sul
compartimento di riserva midollare
L’esagerazione di questo fenomeno può risultare in una “Reazione
leucemoide” con rilascio di precursori molto immaturi e conta cellulare
>25-30 x 106/l
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FASE ACUTA: vasta e complessa serie di risposte fisiologiche aspecifiche, che iniziano immediatamente dopo che l’organismo è stato colpito da un trauma, un’infezione o qualunque causa che produca danno.
Anche se la risposta inizia ed è più evidente a livello locale, la risposta acuta deve essere considerata un processo dinamico che altera l’omeostasi e coinvolge quasi tutti gli organi, mediante meccanismi di automantenimento e di amplificazione la risposta
infiammatoria si può accentuare, producendo uno stato patologico generalizzato.
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I mediatori, prodotti da cellule, agiscono su specifici recettori posti su cellule distanti dal luogo di secrezione reazione sistemica caratterizzata da:
• febbre
• anoressia e cachessia
• leucocitosi
• aumento della velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES)
• attivazione della cascata del complemento e della coagulazione
• proliferazione dei linfociti
• aumento dell’increzione di ormoni (ACTH e glicocorticoidi)
• cospicua variazione della concentrazione di alcune proteine plasmatiche
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RISPOSTA ACUTA SISTEMICA
ORGANI E TESSUTI COINVOLTI EFFETTI
IPOTALAMO febbre, fattori liberanti ormoni ipofisari
IPOFISI liberazione di tropine (ACTH, GH, ADH)
ALTRE GHIANDOLE ENDOCRINE insulina, glucagone, T3, T4, aldosterone,catecolamine
MIDOLLO OSSEO leucocitosi
SISTEMA IMMUNITARIO proliferazione linfocitaria
SANGUE aumento delle immunoglobuline e della VES
FEGATO proteine della fase acuta
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Alle proteine plasmatiche che aumentano la loro concentrazione all’instaurarsi del processo infiammatorio viene dato il nome di
PROTEINE DELLA FASE ACUTA
Il fegato umano in condizioni fisiologiche sintetizza oltre 20 gr di proteine al giorno, riversate nel plasma e utilizzate come fattori di crescita, proteine di trasporto, proteine che intervengono nei processi di difesa dell’organismo.
Durante l’infiammazione acuta si verifica un cambiamento del profilo biosintetico del fegato, che risponde con un’aumentata sintesi delle proteine
della fase acuta e contemporaneamente riduce la sintesi e la concentrazione nel plasma di altre proteine, dette perciò PROTEINE “NEGATIVE” DELLA
FASE ACUTA
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Molte proteine della fase acuta provvedono
a funzioni essenziali dell’organismo.
Durante infiammazione
• proteggere, neutralizzando direttamente gli agenti infiammatori
• ridurre l’estensione del danno
• promuovere la riparazione e la rigenerazione dei tessuti
• ristabilire l’omeostasi
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concentrazioni plasmatiche dei fattori del complemento e loro attivazione
Opsonine e fattori chemiotattici per neutrofili e macrofagi distruzione microrganismi patogeni:
riparazione del danno e guarigione
fattori della coagulazione Previene o blocca l’emorragia , intrappola i microrganismi
nel focolaio infiammatorio, inizia a promuovere la guarigione delle ferite
inibitori delle proteasi (a1-antitripsina, a1-antichimotripsina)
Neutralizzano l’attività delle proteasi liberate dai neutrofili e macrofagi, limitando la fase
demolitiva dell’infiammazione
proteine leganti i metalli Prevengono perdita di ferro, che viene trasportato al fegato e non è più disponibile
per la crescita dei batteri
In genere la risposta della fase acuta dura solo pochi giorni, ma se la causa e l’infiammazione persistono, si ha il mantenimento e la progressione del danno tissutale
Malattie cardiovascolari e deposito di proteine (amiloide)
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PRINCIPALI PROTEINE DELLA FASE ACUTA (+) nell’uomo
• proteina C reattiva (PCR)
• proteina siero amiloide A (SAA)
• fibrinogeno (Fib)
• aptoglobina (Ap)
•a1-Glicoproteina Acida (a1-GPA)
• a1-antitripsina (a1-AT)
• a1-antichimotripsina (a1 Achy)
• ceruloplasmina (Cp)
Vengono considerate proteine della fase acuta quelle il cui innalzamento della concentrazione plasmatica 25%.
PRINCIPALI PROTEINE DELLA FASE ACUTA (—) nell’uomo
• albumina (Alb)
• prealbumina (Prealb)
• transferrina (Tf)
• proteina legante il retinolo (RBP)
• proteina legante i corticosteroidi (CBP)
• apolipoproteina A1 (Apo A1)
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LE PROTEINE “MAGGIORI” DELLA FASE ACUTA
La Proteina C Reattiva
(PCR)
Il componente sierico P dell’amiloide
(SAP)
La proteina Sierica dell’amiloide A
(SAA)
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La presenza di proteine di fase acuta causa
l’aumento della Velocità di Eritro-Sedimentazione
VES = velocità con cui gli eritrociti
sedimentano in sangue non coagulato in
un’ora
Normalmente gli eritrociti galleggiano e
sedimentano lentamente
Gli eritrociti sono caricati negativamente e
si respingono l’un l’altro (non c’è
aggregazione)
In presenza di proteine di fase acuta
(fibrinogeno) gli eritrociti si aggregano a
causa della perdita della loro carica
negativa e sedimentano più velocemente
La VES è un test molto comune per evidenziare processi occulti e
monitorare condizioni infiammatorie
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Da un punto di vista fisico i globuli rossi vengono spinti a sedimentare dalla forza di gravità, proporzionale alla massa e al volume cellulare, contrastata dalla forza di
galleggiamento; la massa perciò aumenta quando le cellule si aggregano.
L'aggregazione è di norma ostacolata dalla carica negativa della superficie, che fa sì che gli eritrociti si
respingano tra loro: è possibile però che tale negatività si neutralizzi quando sono presenti nel plasma proteine a
carica positiva che favoriscono perciò l'impilamento delle emazie.
Si spiega in tal modo l'aumento della VES nelle situazioni fisiologiche o patologiche che implicano un aumento di
fibrinogeno e globuline plasmatiche
1-3mm in 1 ora per l’uomo
4-7mm per la donna
I bambini tendono ad avere valori più alti del normale, anche superiori a 20.