Traitement du diabète de type 2Diabète gestationnelen Septembre 2012

Aline BourdelotClinique de l’Anjou – Bâtiment B5

ANGERS

Insulinorésistance + Dégradation de la fonctionß-cellulaire pancréatique(1,2,3)

(1) Turner NC, Clapham JC. Insulin resistance, impaired glucose tolerance and non insulin-dependent diabetes, pathologic mechanisms and treatment : Current status and therapeutic possibilities. Prog Drug Res 1998 ; 51 : 33-94.(2) Beck-Nielsen H, Groop LC. Metabolic and genetic characterization of prediabetic states. J Clin Invest 1994 ; 94 : 1714-21.(3) De Fronzo R et al. Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care 1992 ; 15 (3) : 318-68.

II III IV

Normal Hyperinsulinémie

Insulinorésistance

insulino-sécrétion pancréatique

Déficit relatif de l'insulino-sécrétion

Diabète de type 2

Epuisement de la fonction ß-cellulaire pancréatique

Perte du contrôle

glycémique

Augmentation de l'insulinorésistance

Insulinémie glycémie

1 2 3 4

Hyperglycémie

Intolérance au glucose

Histoire naturelle du diabète de type 2

1. Lutter contre l’insulinorésistance

A. Activité physique +++

B. Diététique

C. Le traitement médical

1A. Activité physique

• Effet modeste sur la perte de poids mais elle favorise le maintien d’une perte de poids après un amaigrissement

• Limite la perte de masse maigre +++• Diminue la graisse viscérale abdominale• Améliore la PA au repos et à l’effort (5-6 mmHg)• Diminue les triglycérides et augmente le HDLc• Effet antithrombotique

Quelle activité physique ?Niveau d’activité Nombre pas/jour Minutes

Inactivité < 3 000 0

Activité faible 3 000 – 6 000 15/j

Recommandation pour la population générale

> 10 000 30/jMed Clin North Am 2000, Leermakers et al

150/semaineADA – EASD – SFD 2012

Perte de poids ou maintien du poids après amaigrissement

12 000 – 15 000 60/j

1B. Quelle diététique…

• Limiter les sucres d’absorption rapide mais pas les féculents

• Limiter les GRAISSES (cachées) +++• Augmenter les légumes et les fruits• Objectif: diminuer le tour de taille est plus

important que la perte de poids– TTh < 102 cm– TTf < 88 cm

1C. Le traitement médical

• Un seul médicament actuellement disponible permet de lutter contre l’insulinorésistance: la Metformine– GLUCOPHAGE®– STAGID®

Historique de la METFORMINE

• Antidiabétique oral le plus prescrit au monde• Biguanide dérivée de la galégine extraite du lilas français,

plante déjà utilisée au Moyen Age• Effets hypoglycémiants démontrés en 1920 puis intérêt

ravivé par le Dr Jean Sterne à la fin des années 50.• Phenformine (USA) et buformine (Allemagne) retirées du

marché en raison de plusieurs cas mortels d’acidose lactique puis réintroduction de la Metformine en 1995 aux USA

Mécanismes d’action de la METFORMINE

• Hépatique:– Diminue la production hépatique de glucose en réduisant la néoglucogenèse

hépatique– Augmente la sensibilité hépatique à l’insuline– Diminue la stéatose hépatique

• Cardiaque:– Induit un pré-conditionnement myocardique (réduction des séquelles fonctionnelles

d’un infarctus) et une adaptation métabolique au cours de l’ischémie

• Antitumoral:– Risque moins élevé de cancer et de mortalité liée au cancer– La réduction de l’insulino-résistance réduit les taux circulants d’insuline– Effet direct contre la prolifération tumorale par l’inhibition de nombreuses voies de

signalistion impliquées dans la survie cellulaire

Contre-indications de la METFORMINE: Toutes les insuffisances

• I. Hépatique: oui – non indication• I. Respiratoire: oui• I. Cardiaque instable mais peut être

maintenu dans l’IC stable (ADA – EASD – SFD 2012)

• I. Rénale instable mais pourrait être maintenu à demi-dose dans l’IR stable jusqu’à 30 ml/min (ADA – EASD – SFD 2012)

2. Les médicaments insulino-sécréteurs

• Les sulfamides hypoglycémiants– Glimépiride AMAREL® 1 – 2 – 3 – 4 mg– Glibenclamide DAONIL® 5 – 2,5 – 1,25 mg– Glicazide DIAMICRON 60 LM ®

• NOVONORM® Répaglinide 0.5 – 1 – 2 mg• Les incrétines

– Inhibiteurs DPP4 ou gliptines– Agonistes GLP1

Nouveauté 2008 : le concept « incrétine »

A même stimulus glucose,

meilleure efficacité de la voie digestive

pour stimuler l’insulino-sécrétion

2A. Les incrétines

• Ce sont des hormones endogènes libérées dans l’intestin lors de l’ingestion des aliments (années 1960)

• GLP-1: glucagon-like peptide 1 (C. L jéjunum et grêle)• GIP: polypeptide insulinotrope gluco-dépendant (C.K)• Quand la glycémie est élevée, les incrétines adressent des

signaux aux cellules bêta pancréatiques afin qu’elles accroissent la libération d’insuline et le GLP-1 aux cellules alpha pancréatiques pour diminuer la sécrétion de glucagon

• Leur activité physiologique est limitée par une enzyme DPP-4: la dipeptidyl peptidase 4

Byetta ®

Victoza ®

Januvia® - Xélévia®

Galvus®

Onglyza®

2B. Les gliptines ou inhibiteurs de la DPP4

• Januvia® Xelevia®- Sitagliptine– AMM en mono – bi – trithérapie et avec insuline– 1 seule prise par jour 100 mg– Association avec la Metformine Janumet® Velmetia ® 50/1000

en 2 prises• Onglyza® - Saxagliptine

– AMM en bithérapie– 1 seule prise par jour 5 mg

• Galvus® - Vildagliptine– AMM en bithérapie– 2 prises par jour– Association avec metformine Eucréas 50/1000

2C. Les agonistes du GLP1

• Victoza® - Liraglutide– 1 injection/j SC à heure fixe mais indépendante des

repas– Étude LEAD 6: efficacité supérieure au Byetta®– 90% d’homologie avec le GLP1 endogène– Association à l’insuline Levemir autorisée

• Byetta® - Exenatide– 2 injections SC/j espacées d’au moins 6h à faire 15 à 45

minutes avant les repas– Association à l’insuline autorisée

Agoniste GLP1 Gliptines

Mode d’action Taux pharmacologique GLP1+ Synthèse et sécrétion insuline

- Sécrétion glucagon- Vidange gastrique+ Sensation satiété

Taux physiologique GLP1+ Synthèse et sécrétion insuline

- Sécrétion glucagon

HBA1c > 1% 0.5-0.8%

Poids Perte progressive et continue (-5.3kg à 82 semaines)

Neutre

Effets 2nd Nausées, vomissements Nausées, diarrhée plus rares

Contre indication Insuffisance rénale sévère Insuffisance rénale modérée

Interactions Malabsorption des médicaments avec Byetta®

CYP P450

2D. Mise en garde spéciales avec les incrétines

• Augmentation des cas de– Pancréatites– Cancer du pancréas

CI en cas d’ATCD de pancréatite aigüe ou chroniqueA prescrire en association avec la Metformine

Pr Cariou Nantes 2012

3. Les insulines

• Insulines basales:– Insulines intermédiaires:

• Umuline NPH• Insulatard

– Analogues lents:• Glargine Lantus®• Détémir Lévémir

• Insulines rapides: – Actrapid® - Umuline rapide®– Analogues rapides: Humalog® - Novorapid® - Apidra ®

• Prémix: HumalogMix(25-50)® - NovoMix (30-50-70)®

5. Les recommandations

A. AFFSAPS 2006B. 2007C. Rebondissements de 2008D. ADA-EASD 2009E. ADA-EASD-SFD Septembre 2012 enfin…

RETIREES LE 27/04/11

Seuil de prescription

Stratégie de traitement Objectif HBA1c

HbA1c > 6% Mesures hygiéno-diététiques ±Metformine

< 6%

HbA1c > 6.5% Monothérapie et si échec bithérapie < 6.5%

HbA1c > 7% Trithérapie ou insuline < 7%

HbA1c > 8% Insuline < 7%

5A. Les recommandations de 2006:

Éviter une HBA1c > 8% par « perpétuel retard »

Monothérapie

RHD

Bithérapie Trithérapie

Insulinothérapie

7

5B. La stratégie recommandée en 2007:

Une prise en charge réactive dès HBA1c > 7%

HbA1C

précoces

5C. Rebondissements en 2008

Peut-on faire mieux en terme d’évènements cardio-vasculaires en abaissant encore plus le taux d’HBA1c?

Les études contre… ACCORD et VADT

• ACCORD– < 6% vs 7-7.9%, haut risque cardio-vasculaire, 62 ans, 10 ans

d’évolution, HBA1c de départ 8.3% ramené à l’objectif en quelques semaines et quel que soit le traitement

– Essai interrompu après 3.5 ans en raison d’une sur-mortalité dans le bras intensif mais les évènements cardio-vasculaires non mortels sont réduits

– Hypoglycémies graves ( mort subite) et prise de poids très importante mises en cause initialement réfutées actuellement au profit de l’ancienneté du diabète

• VADT– Hypoglycémies sévères = principal facteur prédictif d’évènements CV

majeurs mais surtout l’ancienneté du diabète ici aussi– Les DT2 diagnostiqués le plus récemment donc le moins évolué tirent le

plus grand bénéfice du traitement intensif en termes d’évènements CV

Les études pour… ADVANCE et UKPDS

• ADVANCE– 11.000 diabétiques type 2 traités pendant 5 ans– Adjonction IEC/diurétiques chez hypertendus ou non a un effet

bénéfique: -14% mortalité totale et -18% mortalité CV– Intensification du traitement glycémique (HBA1c < 6,5%) avec

glicazide et tout autre hypoglycémiant réduit de 21% l’apparition ou l’aggravation de lésions rénales

– Combinaison des 2:• Réduction de 24% de la mortalité CV• Réduction de 33% des lésions rénales• Effets additifs et indépendants

• UKPDS a débuté il y a 20 ans– 1998:

• traitement intensif /HTA diminue morbi-mortalité CV• Traitement intensif/glycémie diminue la microangiopathie

mais pas la macroangiopathie (résultat à la limite de la significativité pour le metformine)

– 2008• Contrôle précoce des glycémies réduit le risque d’infarctus à

long terme -15% et de décès -13% • Effet « mémoire » = avoir bénéficié d’un bon contrôle des

glycémies durant un certain nombre d’années (10 ans) en début de maladie (diabétique nouvellement diagnostiqués) exerce un effet rémanent quel que soit le niveau de contrôle glycémique ultérieur

• Résultat identique pour étude DCCT (type 1)

En pratique…• Traiter le plus tôt possible la glycémie a donc un intérêt

(VADT, UKPDS)• La prise en charge multifactorielle est bénéfique

(ADVANCE)• La prise en charge globale du DT2 et de ses FDRCV ne

cesse de s’améliorer comme en témoigne le nombre d’évènements CV majeurs observé inférieur à celui attendu (ACCORD, VADT,ADVANCE)

• Les hypoglycémies sévères ont toujours été plus fréquentes dans le groupe intensif (ACCORD, VADT)

Cela ne doit pas nous faire reculer sur la prise en charge précoce des jeunes diabétiques en prévention primaire !!!mais nous faire relativiser vis-à-vis des patients âgés en prévention secondaire …

Il faut donc revoir à la hausse le taux d’HBA1c

Chez les patients présentant un diabète de plus de 10 ans avec des complications cardiovasculaires surtout si les patients sont à risque d’hypoglycémie (sulfamide, Novonorm, insuline) entre 7,5 et 8% voire plus: < 8% à 80 ans - < 8,5% à partir de 85 ansAttention aux exigences des ophtalmologues!!!

5D. Le consensus ADA-EASD 2009 : une qualité principale… la simplicité

• Une seule valeur d’intervention: dès que le taux d’HBA1c atteint 7%

• Une seule classe thérapeutique en 1ère ligne: Metformine d’emblée

• Une intensification sans délai• Une insulinothérapie simple

5E. Consensus 2012

• Établi par ADA et EASD, repris par la SFD• Une approche centrée sur le patient avec son implication

dans la prise de décision thérapeutique• Objectifs de glycémie:

– Général: HBA1c< 7% - GAJ< 1,30 g/l – GPP< 1,80 g/l– Plus strict: HBA1c entre 6-6,5% si l’apparition de la maladie est

récente chez un patient jeune sans ATCD CV– Moins strict: HBA1c entre 7,5-8% si l’espérance de vie est faible,

s’il existe des complications avancées ou des comorbidités ou des ATCD d’hypoglycémies sévères.

5E. Consensus 2012 suite

• 1ère intention : Metformine• Si échec après 3 mois ou si HBA1c > 9%:

bithérapie par Metformine + sulfamide ou incrétine ou insuline

• Si échec après 3 mois: trithérapie• Si échec après 3 à 6 mois: insulinothérapie

intensifiée

COMPARATIF

Baisse HBA1c

Avantages Inconvénients

RHD (0 €) 1-2% perte poids Echec

Metformine (2g/j - 5€/mois) 1-1.5% Neutre sur poids, Prévention CV

Troubles digestifs

SulfonyluréesGlibenclamide 15 mg/j – 7 €/moisGlimépiride 4 mg/j – 10 €/moisGlicazide 120 mg/j – 30 €/mois

1-1.5% Prévention microvasculaire

Hypoglycémie Prise de poids

Novonorm (6 mg/j - 14 €/mois) 1-1.5% Action courte Prise de poids

Agoniste GLP1 (110 €/mois) 1- 1.5% Perte poids faible recul, troubles digestifs

Gliptines (45 €/mois) 0.5-0.8% Neutre poids faible recul

Glucor (300 mg/j - 17 €/mois) 0.5-0.8% Neutre sur poids Troubles digestifs

6. Quelle est la meilleure bithérapie?

• Metformine + Gliptine: moins d’effet secondaire mais chère et peu de recul

• Metformine + agoniste GLP1: meilleure perte de poids mais très chère et peu de recul – A réserver pour les IMC > 35 kg/m²

• Metformine + Sulfamide: moins chère et meilleur recul mais prise de poids et hypoglycémie

Insulinothérapie chez le diabétique de type 2

• D’emblée si le taux d’HBA1c est > 10-12%• Après échec de mono - bi ou trithérapie• En débutant par une seule injection d’analogue lent de

l’insuline à dose faible– 0,1 à 0,2 u/kg/j à adapter sur la glycémie à jeun– En association avec la metformine et/ou un insulino-sécréteur

• Passer à un schéma basal-bolus ou Prémix– Si la dose d’analogue lent dépasse 0,5 u/kg/j– Si le taux d’HBA1c reste > à l’objectif malgré une glycémie à jeun

à l’objectif

7A. Nouveau concept de la chirurgie « métabolique »

• Rémission du diabète de type 2 dans 65% des cas après By-Pass et dérivation bilio-pancréatique

• Via la diminution de l’insulinorésistance secondaire à la perte de poids– 45-60% PEP après ByPass– 60-75%PEP après switch duodénal

• Via une augmentation de l’activité physique• Mais aussi via une meilleure capacité insulinosécrétoire

– secondaire au court-circuit intestinal – qui restaure l’effet incrétine diminué chez ces patients– Qui augmente la sécrétion du peptide YY - anoréxigène– Qui diminue la sécrétion de la ghréline – oréxigène

7B. Nouveau concept de la chirurgie «métabolique »

• A condition d’intervenir tôt avant l’épuisement de l’insulino-sécrétion

• Quel est alors le bon candidat?– IMC > 35 kg/m²– Diabète type 2 récent– HBA1c peu élevée– Traitement hypoglycémiant simple

• Bien que 62% de rémission chez les patients sous insuline

8. Prise en charge de la PA du diabétique de type 2 en 2012 ?

• Des objectifs moins stricts:– < 140/85 mmHg chez les patients diabétiques– < 130/80 mmHg si atteinte rénale ou ATCD d’AVC

• Comment y parvenir:– 1ère intention: SRAA ou ICA (HTA systolique)– Bithérapie par SRAA + ICA– Trithérapie par SRAA + ICA + diurétique– Quadrithérapie: SRAA + ICA + diurétique + bêta-

bloquant

9. Prise en charge de la dyslipidémie du diabétique de type 2 en 2012 ?

• Consensus européen de 07/11– LDLc < 1 g/l pour les patients à haut risque

CV: tous les diabétiques de type 2– LDLc < 0,7 g/l pour les patients à très haut

risque CV• En prévention secondaire• Diabétique de type 2 > 40 ans + 1 autre FDRCV

– Les TG: mise en place d’un traitement si TG > 2 g/l avec un objectif < 1,5 g/l.

10. Aspirine en prévention primaire chez le diabétique de type 2 ?

• HAS 2006 basé sur étude HOT recommande 75 mg chez le diabétique à haut risque CV

• 2 études publiées en 2008 (JAMA – BMJ) préconisent– 160 mg– pour les diabétiques > 65 ans à haut risque CV– Pour tout diabétique avec une microalbuminurie

• En 2011: 75 à 162 mg/j chez les patients à haut risque CV– H > 50 ans + diabète + 1 autre FDRCV– F > 60 ans + diabète + 1 autre FDRCV

11. Arrêt total et définitif du tabac

• 1ère cause évitable de mortalité CV• Même passif, le tabagisme induit un risque de

thrombose et de spasme (circulation 2005)• Augmentation de l’incidence du diabète type 2 –

RR= 1,44 – par aggravation de l’insulinorésistance – corrélée au degré de l’intoxication (JACC 2003 – JAMA 2007)

• Facteur de risque indépendant des complications macro et microvasculaires (Diabet Metab 2004)

12A.Syndrome d’Apnées du Sommeil

• Facteur indépendant de prise de poids– 60% des SAOS sont obèses– Une perte de poids de 10% réduit l’IAH de 25%

• Augmentation du risque de diabète– 53% des diabétiques de type 2 ont un SAOS– 33% justifient un appareillage– Recommandation FID 2008:

• Dépistage du diabète chez tous les SAOS• Dépistage du SAOS chez tous les diabétiques de type 2,

hypertendus et somnolents.

12B.Syndrome d’Apnées du Sommeil

• Comorbidité cardiovasculaire - le SAOS est un facteur de risque indépendant de: – Mort subite (RR2), ACFA (RR4), coronaropathie

(RR5), AVC (RR 2,86)– Le risque est réduit après traitement

• Corrélation inverse avec le HDLc qui s’améliore après traitement du SAOS avec une baisse du LDLc

13A. Diabète gestationnelDéfinition - Epidémiologie - Conséquences

• Trouble de la tolérance glucidique diagnostiqué pendant la grossesse (OMS):– Le diabète réellement induit par la grossesse

(IR majorée par HCG, cortisol, progestérone, prolactine)– Le diabète préexistant méconnu jusqu’alors

• La prévalence est estimée entre 3% et 6% en France, en augmentation depuis 20 ans

• Favorise– La macrosomie: dystocie des épaules, fractures claviculaires,

lésions du plexus brachial, césarienne– Les troubles métaboliques périnataux: hypoglycémie,

hyperbilirubinémie, hypocalcémie

13B. Consensus 2011 SFD-CNGOF

• Établi à la suite de l’étude internationale HAPO Study qui a montré une relation continue entre les glycémies maternelles et la morbidité materno-fœtale.

• Abandon du dépistage systématique mis en place en 1996 pour un dépistage ciblé.

13C. Dépistage du DG en 2012

• Quelles sont les femmes à risque:– Age > 35 ans– IMC > 25 kg/m²– Diabète chez les apparentés du 1er dégré– ATCD de diabète gestationnel ou de macrosomie

• Quand et comment: GAJ dès la 1ère visité pré-natale – > 1,26 g/l: diabète de type 2 méconnu

– 0,92 – 1,26 g/l: diabète gestationnel– < 0,92 g/l: HGPO 75g entre 24 et 28 SA

• GAJ < 0,92 g/l• G1H < 1,80 g/l• G2h < 1,53 g/l

13D. Prise en charge thérapeutique

• Surveillance glycémique le matin à jeun et 2h après le début de chaque repas– < 95 mg/dl à jeun, < 130 à 1h mg/dl - < 120 mg/dl à 2h

• Alimentation équilibrée et FRACTIONNEE– 3 repas limités en sucre d’absorption rapide et en graisses – 1 à 3 collations à base de laitage et de fruit

• Activité physique quotidienne avec accord du gynécologue• ADO non indiqués• Insulinothérapie si nécessaire• Suivi: GAJ ou HGPO 2-3 mois après l’accouchement puis

tous les 1 à 3 ans

13E. Risques à long terme

• Pour la mère:– Diabète gestationnel– Diabète de type 2: jusqu’à 50% dans les 5 à 10 ans– Evènement cardio-vasculaire prématuré

(Diabetes Care 2006)

• Pour l’enfant:– Obésité (Pediatrics 2003)

– Diabète type 2 dès l’adolescence (Diabetes Care 2005)